ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN  DƯƠNG NGỌC TOÀN TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA MỘT SỐ XETON  ,  -KHÔNG NO ĐI TỪ CÁC DẪN XUẤT AXETYL CỦA VÒNG CUMARIN VÀ CROMON Chuyên ngành: Hóa hữu cơ Mã số: 62.44.01.14 DỰ THẢO TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC HÀ NỘI, 2014 Công trình được hoàn thành tại khoa Hóa học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội o0o Người hướng dẫn khoa học: GS. TSKH. Nguyễn Minh Thảo Phản biện 1: Phản biện 2: Phản biện 3: Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng cấp nhà nước chấm luận án Tiến sĩ họp tại………………………………………………………………………………… Vào lúc ……………ngày ……….tháng……….năm ……… Có thể tìm Luận án tại: MỞ ĐẦU 1. Lí do chọn đề tài Các xeton  ,  - không no là một lớp chất hữu cơ phong phú mà trong phân tử của chúng có chứa nhóm vinyl xeton (-CO-CH=CH-). Hoạt tính sinh học đa dạng của các xeton  ,  - không no, đặc biệt các hợp chất có chứa nhân dị vòng, như kháng khuẩn, chống nấm, diệt cỏ dại và trừ sâu đã được đề cập trong nhiều công trình nghiên cứu. Tác dụng kháng khuẩn rất rộng đặc biệt là các trực khuẩn gram (-): Escherichia coli, Klebsiella, Proteus mirabilis, Proteus indol, Citrobacter, Salmonella, và cả cầu khuẩn gram (+) như Staphylococus aureus. Tác dụng kháng khuẩn của các xeton  ,  -không no được cho là sự ức chế sao chép ADN của vi khuẩn nhưng không ảnh hưởng đến sự sao chép ADN của người sử dụng. Những nghiên cứu gần đây còn đề cập đến tác dụng chống lao, chống chống HIV và đặc biệt là tác dụng chống ung thư của các xeton  ,  -không no và các dẫn xuất của nó. Theo nghiên cứu của Nakamura Y và các cộng sự thấy rằng một số xeton  ,  -không no có sự hoạt hoá pha II đối với enzym trao đổi chất và nhóm chức có hoạt tính trong phân tử chất chính là nhóm cacbonyl trong phân tử xeton  ,  - không no. Mặt khác các xeton  ,  -không no còn là chất trung gian để tổng hợp các hợp chất hữu cơ khác nhau như pyrazolin, isoxazolin, flavonoit, pyrimiđin, benzođiazepin, benzothiazepin mà các hợp chất này cũng là các hợp chất có hoạt tính sinh học đáng chú ý. Cumarin chiếm một vị trí quan trọng trong các sản phẩm tự nhiên và tổng hợp hữu cơ. Cumarin bao gồm một nhóm các hợp chất tự nhiên được tìm thấy trong thực vật dưới dạng các dẫn xuất benzopyron. Dược tính của các dẫn xuất cumarin rất đa dạng và nhiều chất đã được ứng dụng làm thuốc. Thí dụ: thuốc dãn mạch cromona và visnađin, thuốc lợi tiểu axit mercumalynic. Nhiều dẫn xuất cromon là các chất màu thực vật, tạo ra màu sắc của các loại hoa quả. Khá nhiều dẫn xuất của cromon và flavon được dùng làm dược phẩm. Chẳng hạn, 3-metylcromon (tricromyl hay crođiimyl) có khả năng làm giãn cơ và thông máu qua động mạch vành, còn flavoxat (hay urispas) là thuốc chống co thắt ở đường tiết liệu. Formononetin (thuốc lợi tiểu) và dimeflin (thuốc kích thích hô hấp) đều là dẫn xuất của isoflavon và flavon. Việc tổng hợp các hợp chất đa dị vòng mới dựa trên sự kết hợp các dị vòng riêng biệt như cumarin, cromon, pyrazolin, pyrimiđin, benzođiazepin, benzothiazepin, inđol, furan cùng việc đưa các nhóm thế vào các dị vòng này nhằm mục đích tăng sự đa dạng hóa hoạt tính sinh học hoặc tạo ra nhiều hợp chất có tính chất mới là một hướng rất đáng quan tâm. Qua tìm hiểu tài liệu chúng tôi nhận thấy hiện nay các hợp chất chuyển hóa từ xeton  ,  - không no đang nhận được sự quan tâm nghiên cứu. Chính vì vậy, chúng tôi chọn đề tài “Tổng hợp và chuyển hóa một số xeton  ,  - không no đi từ các dẫn xuất axetyl của vòng cumarin và cromon” góp phần làm phong phú thêm các phương pháp tổng hợp, cấu trúc, tính chất phổ và hoạt tính sinh học của các hợp chất xeton  ,  - không no và đặc biệt là các sản phẩm chuyển hóa chúng. 2. Mục đích, nhiệm vụ của luận án  Tổng hợp các xeton  ,  - không no đi từ các dẫn xuất axetyl của vòng cumarin và vòng cromon, từ đó tổng hợp ra các hợp chất dị vòng flavanon, pirazolin, pirimiđin, benzođiazepin, benzothiazepin.  Nghiên cứu cấu trúc các sản phẩm tổng hợp được bằng các phương pháp phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân ( 1 H NMR, 13 C NMR, DEPT, phổ 2 chiều HSQC, HMBC) và phổ khối lượng (LC-MS, EI-MS, HR MS).  Thăm dò hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm và đặc biệt là khả năng chống ung thư của một số hợp chất tổng hợp được nhằm tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính sinh học cao. 3. Phương pháp nghiên cứu Các hợp chất được tổng hợp theo các phương pháp chung đã biết có sự cải tiến và vận dụng thích hợp vào các trường hợp cụ thể. Sau khi tinh chế bằng phương pháp kết tinh đến nhiệt độ nóng chảy ổn định, kiểm tra độ tinh khiết bằng sắc kí lớp mỏng. Tiến hành ghi phổ IR, 1 H NMR, 13 C NMR, HSQC, HMBC) và phổ khối lượng (LC- MS, EI-MS, HR MS) để xác định cấu tạo của các hợp chất tổng hợp được. Hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm của một số hợp chất đã được thử nghiệm. Ngoài ra, một số hợp chất còn được thăm dò hoạt tính độc tế bào. 4. Những đóng góp mới * Xuất phát từ o-hiđroxiaxetophenon, resoxinol,  -naphtol đã tổng hợp được 118 hợp chất bao gồm các xeton  ,  - không no và các sản phẩm chuyển hóa chúng, trong đó có 108 chất chưa thấy mô tả trong các tài liệu tra cứu. * Đã phát hiện sự vỡ vòng cromon trong môi trường kiềm khi tiến hành phản ứng tổng hợp các xeton  ,  - không no xuất phát từ dẫn xuất 3-axetyl-2-metylcromon. * Đã nghiên cứu tổng hợp thành công 5 hợp chất kiểu 3-pirazolin (dãy P 10-14 ) từ các hợp chất xeton  ,  - không no dãy 3-aryl-1-(4-metylcumarin-3-yl)prop-2-enon (dãy I 1-10 ). * Đã nghiên cứu tổng hợp thành công 14 hợp chất benzothiazepin xuất phát từ các xeton  ,  - không no dãy 3-aryl-1-(2-hiđroxiphenyl)prop-2-enon (IV 1-9 ) và dãy 3- aryl-1-(5-hiđroxi-4-metylcumarin-6-yl)prop-2-enon (II 1-10 ). * Đã xác định được cấu trúc của 108 hợp chất mới bằng các phổ IR, 1 H NMR, 13 C NMR, DEPT, HSQC, HMBC và MS. * Cung cấp các dữ liệu tin cậy về độ chuyển dịch hóa học và hằng số tương tác spin-spin của proton và cacbon ở các hợp chất loại xeton  ,  - không no, flavanon, pirazolin, pirimiđin, benzođiazepin và benzothiazepin. * Đã thử hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm của 38 hợp chất tổng hợp được, thấy chúng có hoạt tính tương đối tốt đối với chủng Gr(-) và nấm men. * Đã thử hoạt tính chống ung thư của 18 hợp chất và xác định được 9 hợp chất có tác dụng ức chế tế bào ung thư, trong đó có 5 hợp chất thể hiện hoạt tính tương đối tốt với tế bào ung thư biểu mô, khi thử hoạt tính 5 hợp chất này với dòng tế bào ung thư gan thấy chúng cũng có hoạt tính tương đối tương đối tốt. 5. Bố cục luận án Luận án gồm 150 trang đánh máy với 53 bảng, 26 hình vẽ sơ đồ. Phân bố cụ thể như sau: Mở đầu: 02 trang; Tổng quan: 21 trang; Thực nghiệm: 35 trang; Kết quả và thảo luận: 77 trang; Kết luận: 01 trang; Danh mục công trình của tác giả: 02 trang; Tài liệu tham khảo: 12 trang; Ngoài ra còn có phần Phụ lục gồm các phổ đồ với 198 trang. NỘI DUNG CỦA LUẬN ÁN ĐÃ ĐẠT ĐƯỢC Chương 1. TỔNG QUAN Đã phân tích tài liệu trong và ngoài nước về tình hình nghiên cứu xeton  ,  - không no và các sản phẩm chuyển hóa chúng. Kết quả cho thấy trong các sản phẩm chuyển hóa xeton  ,  - không no thì các hợp chất chứa vòng pirazolin, pirimiđin, benzođiazepin và benzothiazepin đang nhận được sự quan tâm nghiên cứu vì có hoạt tính sinh học khá phong phú và nhiều ứng dụng trong y học. Chương 2. THỰC NGHIỆM 2.1. Xác định các tính chất vật lí 2.2. Thăm dò hoạt tính sinh học Chúng tôi đã tiến hành thử hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm một số hợp chất tại Phòng Nghiên cứu Vi sinh - Bệnh viện 19-8 Bộ Công an. Nồng độ chất thử nghiệm 2 mg/5 ml DMF (Đimetylfomamit). Ngoài ra, chúng tôi đã thử nghiệm hoạt tính độc tế bào dòng KB (ung thư biểu mô) và dòng HepG2 (ung thư gan) của một số hợp chất tổng hợp được tại phòng Hóa sinh ứng dụng – Viện Hóa học – Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam. CÁC SƠ ĐỒ TỔNG HỢP O O Ar CHO OH (CH 3 CO) 2 O O O COCH 3 CH 3 O COCH 3 O CH 3 ArCHO ArCHO O COCH=CH-Ar O CH 3 p-NO 2 C 6 H 4 NHNH 2 (I 1-10 ) O N NH Ar O CH 3 (B 9-16 ) O O CH 3 N H N NO 2 Ar (P 10-14 ) o-phenylendiamin COCH=CH-Ar OH (IV 1-9 ) N N OH Ar NO 2 (P 1-9 ) (B 1-8 ) OH N NH Ar OH N N Ar NH 2 (M 1-6 ) p-NO 2 C 6 H 4 NHNH 2 C NH 2 H 2 N NH . HCl NH 2 NH 2 ArCHO (T 1-7 ) OH N S Ar SH NH 2 OO OEt CH 3 COONa (I) (IV) Ar: 4-OH-3-CH 3 OC 6 H 3 (IVa) 3-NO 2 C 6 H 4 (IVb) Hình 2.1: Sơ đồ tổng hợp, chuyển hóa 3-axetyl-4-metylcumarin và 3-axetyl-2-metylcromon đi từ o-hiđroxiaxetophenon OH COCH 3 OH O (III) OCOCH 3 (CH 3 CO) 2 O AlCl 3 O CH 3 COCH 3 (E1) (E2) (E3) O (III 1-6 ) O CH 3 COCH=CH-Ar O CH 3 O (Iii 7 ) O (III 8-12 ) O CH=CHAr COCH=CH-Ar O (V) O COCH 3 CH 3 O (V 1-7 ) O COCH=CH-Ar CH 3 O (V 8-11 ) O COCH=CH-Ar CH=CH-Ar (CH 3 CO) 2 O ArCHO ArCHO ArCHO o-OHC 6 H 4 CHO Ar: 4-(CH 3 ) 2 NC 6 H 4 ; 4-NO 2 C 6 H 4 ; 2-NO 2 C 6 H 4 ; 3-NO 2 C 6 H 4 ; 2-thienyl; 4-piridyl Ar: 4-ClC 6 H 4 ; C 6 H 5 ; 3-ClC 6 H 4 ; 4-CH 3 OC 6 H 4 ; 4-CH 3 C 6 H 4 Ar: C 6 H 5 ; 4-CH 3 C 6 H 4 ; 4-CH 3 OC 6 H 4 ; 3-ClC 6 H 4 Ar: 4-(CH 3 ) 2 NC 6 H 4 ; 4-NO 2 C 6 H 4 ; Indol-3-yl; 4-HOC 6 H 4 ; 4-HO-3-CH 3 OC 6 H 4 ; N-metylindol-3-yl; N-phenylindol-3-yl. OO OEt CH 3 COONa O Hình 2.2. Sơ đồ tổng hợp, chuyển hóa 3-axetyl-4-metylbenzo[f]cumarin và 3-axetyl-2-metylbenzo[f]cromon đi từ  -naphtol OH OH OH OH COCH 3 OO OEt CH 3 COONa OO CH 3 OH CO-CH=CH-Ar ArCHO C NH 2 H 2 N NH . HCl NH 2 NH 2 SH NH 2 O O CH 3 OH N S Ar (T 8-14 ) (M 7-13 ) O O CH 3 OH N N Ar NH 2 O O CH 3 OH N NH Ar (B 17-23 ) CH 3 COOH ZnCl 2 (II 1-10 ) OO CH 3 OH (II) COCH 3 Ar: C 6 H 5, 4-ClC 6 H 4, 3-ClC 6 H 4, 4-CH 3 C 6 H 4, 4-OHC 6 H 4, 3-NO 2 C 6 H 4, 2-Thienyl. Ar: C 6 H 5, 4-ClC 6 H 4, 3-ClC 6 H 4, 4-CH 3 C 6 H 4, 4-OHC 6 H 4, 4-CH 3 O-3-OHC 6 H 4, 2-Thienyl. Ar: C 6 H 5, 4-ClC 6 H 4, 3-ClC 6 H 4, 4-CH 3 C 6 H 4, 4-OHC 6 H 4, 3-NO 2 C 6 H 4, 2-Thienyl, 4-BrC 6 H 4, 4-CH 3 OC 6 H 4 . Hình 2.3: Sơ đồ tổng hợp và chuyển hóa 6-axetyl-5-hiđroxi-4-metylcumarin đi từ resoxinol 2 3 O COCH 3 O CH 3 1 4 5 6 7 8 9 10 2.3 Tổng hợp các dẫn xuất axetylcumarin 2.4 Tổng hợp các dẫn xuất axetylcromon 2.5 Tổng hợp các xeton  ,  - không no từ các dẫn xuất axetylcumarin 2.6 Tổng hợp các xeton  ,  - không no từ các dẫn xuất axetylcromon 2.7 Tổng hợp một số sản phẩm kiểu flavanon và bis(aryliđen) từ các chất đầu 2-hiđroxiaxetophenon, axetylbenzo[f]cumarin, axetylbenzo[f]cromon 2.8 Tổng hợp một số hợp chất dị vòng chứa nitơ, lưu huỳnh Chương 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 3.1 Tổng hợp và xác định cấu tạo của các chất đầu axetylcumarin và axetylcromon 3.1.1 Tổng hợp các hợp chất axetylcumarin Các hợp chất axetylcumarin: 3-axetyl-4-metylcumarin (I), 6-axetyl-5-hiđroxi-4- metylcumarin (II) và 3-axetyl-4-metylbenzo[f]cumarin (III) được tổng hợp theo phản ứng Pechmann giữa các o-hiđroxiaren tương ứng với etyl axetoaxetat, trong khoảng nhiệt độ 130-140 0 C. Cấu trúc của chúng được xác nhận qua điểm nóng chảy, phổ IR, NMR và MS. Trên phổ IR của các hợp chất axetylcumarin thấy sự xuất hiện 2 vân đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm CO với cường độ mạnh: υ co (lacton): 1692 - 1743 cm -1 , υ co (axetyl): 1612 - 1694 cm -1 . Trên phổ 1 H NMR, thấy xuất hiện các tín hiệu đặc trưng cho các proton trong công thức dự kiến. Ví dụ hợp chất (III), trên phổ không còn thấy xuất hiện tín hiệu proton nhóm –OH của hợp chất 1-axetyl-2-hiđroxinaphtalen ban đầu, đồng thời xuất hiện tín hiệu nhóm –CH 3 ở 2.53 ppm (s, 3H), nhóm –OCH 3 ở 2.78 ppm (s, 3H). Điều này xác nhận cấu tạo các chất tổng hợp được. 3.1.2 Tổng hợp các hợp chất axetyl cromon Các hợp chất axetylcromon: 3-axetyl-2-metylcromon (IV) và 3-axetyl-2- metylbenzo[f]cromon (V) được tổng hợp theo phản ứng Kostanheski-Robinson giữa o- hiđroxiaxylaren với anhiđrit axetic và muối CH 3 COONa ở 140-150 0 C trong khoảng thời gian 8-10 giờ. Cấu trúc của chúng được xác nhận qua điểm nóng chảy, phổ IR, NMR và MS. Trên phổ IR của các axetylcromon không còn thấy xuất hiện dao động hóa trị của nhóm –OH, và xuất hiện dao động hóa trị của 2 nhóm CO với cường độ mạnh: υ co (piron): 1690 - 1756 cm -1 , υ co (axetyl): 1636 - 1686 cm -1 . Trên phổ 1 H NMR, thấy xuất hiện đầy đủ các tín hiệu trên công thức cấu tạo dự kiến. Ví dụ, hợp chất (V): Phổ 1 H MNR (ppm, d 6 -DMSO): 2.44(3H, s, CH 3 ); 9.84 (1H, d, C 5 -H, J=9); 7.79 ( 1H, t, C 6 -H, J=7; 7.5); 7.69 ( 1H, t, C 7 -H, J=7; 7.5); 8.23 (1H, d, C 8 -H, J=7.5); 8.35 (1H, d, C 9 -H, J=9); 7.70 (1H, d, C 10 -H, J=9); 2.54 (3H, s, COCH 3 ). Phổ EI MS (m/z): 252.0704 (100%, M +• ); M tt (Da): 252.0786. 3.2 Tổng hợp, xác định cấu tạo và tính chất phổ của các xeton  ,  - không no Chúng tôi đã tiến hành tổng hợp các xeton  ,  - không no trên cơ sở phản ứng Claisen-Schmidt giữa các metyl xeton với các anđehit thơm hoặc các anđehit dị vòng: Hr 1 - COCH 3 (Hr 2 )Ar - CHO Hr 1 - COCH = CH - Ar(Hr 2 ) H 2 O baz¬ Phản ứng thường được thực hiện trong dung môi clorofom hoặc etanol với xúc tác là piperiđin. Tỷ lệ mol các hợp chất metyl xeton và anđehit được sử dụng là 1:1. Thời gian phản ứng tùy thuộc vào cấu tạo các metyl xeton và anđehit, có thể từ 30-40 giờ đến 80-100 giờ. Kết quả tổng hợp và một số vân hấp thụ chính trên phổ IR của các xeton  ,  - không no được trình bày từ Bảng 3.1 đến Bảng 3.5 của luận án. Trên phổ IR của các xeton  ,  - không no xuất hiện vân hấp thụ đặc trưng cho các hợp phần mới: vân hấp thụ ở 935-998 cm -1 đặc trưng cho dao động biến dạng không phẳng của nhóm -CH=CH- ở cấu hình trans, các vân hấp thụ dao động đặc trưng cho các nhóm chức khác như -NO 2 ở 1599-1509 và 1358-1339 cm -1 , -OH ở 3186-3483cm -1 , -NH inđol ở 3177 cm -1 của các hợp phần anđehit. Bảng 3.1 Dữ liệu vật lí của các xeton  ,  - không no tổng hợp từ 3-axetyl-4-metylcumarin (dãy I 1-10 ) và 6-axetyl-5-hiđroxi-4-metylcumarin (dãy II 1-10 ) Hợp chất Ar t nc , o C R f H (%) IR (cm -1 ) υ CO lacton υ CO liên hợp δ -CH= Nhóm khác I 1 Phenyl 116-117 1 0.71 35 1720 1684 976 - I 2 p- Metylphenyl 117-118 2 0.64 27 1709 - 981 - I 3 p-Clophenyl 128-129 2 0.65 47 1702 - 980 - I 4 p-Bromphenyl 131-132 2 0.80 49 1695 - 977 - I 5 p-Nitrophenyl 225-226 2 0.75 51 1720 1678 962 1513; 1344 (-NO 2 ) I 6 m-Nitrophenyl 161-162 1 0.87 30 1718 1680 981 1537; 1354 (-NO 2 ) I 7 p- Đimetyl- aminophenyl 183-184 2 0.79 40 1706 1683 977 - I 8 p-Hiđroxiphenyl 216-218 2 0.60 30 1716 1671 981 3284 (tù) (-OH) I 9 p-Metoxiphenyl 123-124 2 0.78 47 1711 1689 981 - I 10 4-Hiđroxi-3- metoxiphenyl 180-181 2 0.63 42 1714 1686 977 3443 (tù) (-OH) II 1 Phenyl 287-289 3 0.74 54 - - - - II 2 p-Clophenyl 302-304 3 0,71 48 - - - - II 3 m-Clophenyl 290-292 3 0.82 78 1741 1641 981 - II 4 p-Metylphenyl 281-283 3 0.67 75 1726 1631 989 - II 5 p-Hiđroxiphenyl 264-266 3 0.78 68 1696 1633 - 3384 II 6 m-Nitrophenyl 292-294 3 0.81 64 1735 1639 986 3440 II 7 2-Thienyl 261-263 3 0.65 72 1740 1613 985 3426 II 8 3-Hiđroxi-4- metoxiphenyl 300-302 3 0.85 70 - - - - II 9 p-Bromphenyl 286-288 3 0.78 78 1732 1631 988 - II 10 p-Metoxiphenyl 261-262 3 0.84 80 1755 1633 - 3436 (Bản mỏng silicagel, 1 hệ dung môi clorofom: etyl axetat 2:1; 2 hệ n-hexan:etyl axetat 4:3; 3 hệ n- hexan:axeton 5:3 theo thể tích) Bảng 3.2 Dữ liệu vật lí của các xeton  ,  - không no tổng hợp từ 3-axetyl-2-metylcromon (dãy IV 1-9 ) Hợp chất Ar t nc , 0 C R f Hiệu suất, % IR, cm -1 Cách 1 Cách 2  OH  CO  -CH= Nhóm khác IV 1 p-ClC 6 H 4 - 153-154 2 0.68 50 48 3243 1640 984 760(Cl) IV 2 C 6 H 5 - 134-135 1 0.69 - 41 - 1641 975 - IV 3 p-CH 3 C 6 H 4 - 128-129 2 0.63 - 46 3289 1635 982 - IV 4 p-BrC 6 H 4 - 150-151 2 0.60 - 44 3210 1645 983 815(Br) IV 5 p-O 2 NC 6 H 4 - 206-207 2 0.76 40 45 3129 1644 980 1520,1346 (NO 2 ) IV 6 m-O 2 NC 6 H 4 - 167-168 2 0.72 55 43 3310 1646 973 1523,1358 (NO 2 ) IV 7 S 102-103 2 0.75 - 39 3401 1638 973 - IV 8 N 156-157 1 0.82 - 42 3300 1646 978 - IV 9 p-(CH 3 ) 2 NC 6 H 4 - 179-180 2 0.78 - 50 3429 1682 989 - (Bản mỏng silicagel, 1 hệ dung môi n-hexan: etylaxetat 4:3, 2 hệ dung môi cloroform: etylaxetat 2:1) Bảng 3.3 Dữ liệu vật lí của các xeton  ,  - không no tổng hợp từ 3-axetyl-4-metylbenzo[f]cumarin (dãy III 1-6 ) và 3-axetyl-2-metylbenzo[f]cromon (dãy V 1-7 ) Hợp chất Ar t nc R f * H (%) Phổ IR (cm -1 ) Phổ MS (m/z) ν CO δ CH= Nhóm khác [M±H] + M III 1 p-N,N- Đimetylaminophenyl 218 - 219 0.80 51 1691 1609 987 - 384 (100%) 383 III 2 p-Nitrophenyl 233 - 234 0.74 35 1715 1686 994 1509 1343 (NO 2 ) 408 (15%) [M+Na] + 385 III 3 o-Nitrophenyl 215 - 216 0.70 42 1700 1602 961 1520 1338 (NO 2 ) 408 (6.82%) [M+Na] + 385 III 4 m-Nitrophenyl 273 - 274 0.76 40 1742 1682 998 1527 1353 (NO 2 ) - - III 5 2-Thienyl 211 - 212 0.85 37 1717 1680 988 - - - III 6 4-Piriđyl 249 - 250 0.68 32 1725 1692 993 - 342 (100%) 341 V 1 p-N,N- Đimetylaminophenyl 241 - 242 0.57 42 1690 1630 956 - 383 (M + , 100%) 383 V 2 p-Nitrophenyl 286 - 287 0.47 39 1673 1632 975 1513 1339 (NO 2 ) 386 (92.6%) 385 V 3 Inđol-3-yl 265 - 266 0.65 34 1671 1615 958 3177 (NH) 378 (100%) 379 V 4 N-metylinđol-3-yl 273 - 274 0.45 40 1687 1635 954 - 394 (100%) 393 V 5 N-phenylinđol-3-yl 211 - 212 0.13 37 1691 1625 961 - 470 (100%) 469 V 6 4-Hiđroxi-3-metoxiphenyl 249 - 250 0.68 32 1692 1634 955 3440 (OH) 384.94 (100%) 386 V 7 p-Hiđroxiphenyl 284 - 285 0.53 42 1663 1615 965 3281 (tù) 357 (92.6%) 356 (*Bản mỏng silicagel, Hệ dung môi n-hexan:etylaxetat=5:1 theo thể tích). Trên phổ 1 H NMR của các xeton  ,  - không no nhận thấy sự xuất hiện tín hiệu một cặp doublet dưới dạng hiệu ứng mái nhà với độ chuyển dịch hóa học trong khoảng 6.30-7.94 ppm và 6.98-8.21 ppm với hằng số tương tác spin-spin J=15.5-16.5 Hz đặc trưng cho chuyển dịch hóa học của nhóm vinyl ở cấu hình trans. Bên cạnh đó, so với phổ 1 H NMR của các hợp chất axetyl ban đầu thì phổ của các xeton  ,  - không no không còn xuất hiện tín hiệu singlet với cường độ 3 proton, đặc trưng cho nhóm axetyl và xuất hiện thêm các proton thơm ở hợp phần anđehit ban đầu. Đây là các bằng chứng rõ rệt nhất cho thấy phản ứng ngưng tụ Claisen – Schmidt đã xảy ra. Phổ 13 C NMR của một số hợp chất xeton  ,  - không no cho thấy các tín hiệu trên phổ đồ tương ứng phù hợp với số lượng cũng như độ chuyển dịch hóa học của các nguyên tử cacbon trong phân tử. Việc quy kết các tín hiệu 13 C NMR được thực hiện nhờ kỹ thuật phổ 2D NMR: HSQC, HMBC. Các tín hiệu trên phổ 1 H NMR và 13 C NMR được trình bày ở các bảng 3.6-3.14 trong toàn văn luận án. Hình 3.1. Phổ 1 H NMR của III 2 Phổ MS của các xeton  ,  -không no được ghi theo phương pháp ion hóa ESI. Trên phổ, các pic ion phân tử xuất hiện với số khối phù hợp với trọng lượng phân tử của mỗi hợp chất (bảng 3.15). Chẳng hạn, phổ khối lượng LC MS của hợp chất III 1 thu được pic ion phân tử [M+H] + tại m/z 384, tương ứng với khối lượng phân tử tính toán M tt : 383 (Da). Các xeton  ,  - không no chúng tôi tổng hợp được hầu hết đều cho cấu trúc phù hợp với công thức dự kiến ban đầu. Điều hết sức thú vị là khi ngưng tụ 3-axetyl-2- metylcromon với các anđehit thơm trong dung môi clorofom và xúc tác piperiđin, nghĩa là trong điều kiện thông thường của phản ứng Claisen – Schmidt, chúng tôi đã không nhận được các xeton  ,  -không no như thông thường. Khi thay clorofom bằng etanol, xúc tác piperiđin bằng dung dịch KOH 10% thì chúng tôi đã nhận được các xeton  ,  -không no mà cấu tạo của chúng không chứa vòng cromon. Với sự giúp đỡ của phổ cộng hưởng từ hạt nhân chúng tôi nhận thấy trong điều kiện phản ứng hợp chất 3-axetyl-2-metyl cromon (IV) đã bị phân hủy cho lại chất đầu là o- O O CH 3 4 5 6 7 8 9 10 11 4a 8a 5a 10a 12 13 2 3 O NO 2 (III 2 ) 14 15 16 18 17 19 [...]... 3 -axetyl- 4-metylbenzo[f ]cumarin; 2 dẫn xuất axetylcromon: 3 -axetyl- 2-metylcromon và 3 -axetyl- 2-metylbenzo[f ]cromon Cấu trúc của các hợp chất này được khẳng định bằng phổ IR, 1H NMR và MS Các hợp chất này được dùng làm chất đầu trong các tổng hợp tiếp theo 2 Đã tổng hợp được 42 hợp chất xeton , -không no xuất phát từ các dẫn xuất axetylcumarin và axetylcromon ở trên bằng phản ứng Claisen Schmitd với các anđehit... tổng hợp và chuyển hóa một số xeton ,- không no đi từ 3 -axetyl- 2-metylcromon”, Tạp chí hóa học, Tập 49 (2ABC), 656-664 2 Dương Ngọc Toàn, Lê Văn Thuận, Nguyễn Minh Thảo (2012), Tổng hợp một số xeton ,- không no từ 3 -axetyl- 2-metylbenzo[f ]cromon , Tạp chí Hóa học, Tập 50(2), 239-244 3 Dương Ngọc Toàn, Nguyễn Minh Thảo (2012), Tổng hợp một số 2-aryl-4-(2’hyđroxiphenyl)-2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin”,... đó có 32 hợp chất chưa thấy mô tả trong các tài liệu tham khảo Cấu trúc của các hợp chất này được khẳng định bằng phổ IR, 1H NMR, 13C NMR, HSQC, HMBC và MS 3 Đã tổng hợp được 12 hợp chất bất thường trong quá trình tổng hợp các xeton , -không no xuất phát từ các dẫn xuất axetylcumarin và axetylcromon ở trên, trong đó có 3 hợp chất kiểu flavanon, 9 hợp chất kiểu bis(aryliđen) Cấu trúc của các hợp chất... 3.4.2 Tổng hợp các hợp chất 2-amino-4,6-điarylpirimiđin Các hợp chất 2-aminopirimiđin tổng hợp được từ phản ứng của các xeton , không no tương ứng với guaniđin clohiđrat với sự có mặt của NaHCO3, trong dung môi DMF ở khoảng nhiệt độ 60-700C, trong khoảng thời gian từ 16-20 giờ Bằng phương pháp này đã tổng hợp được 6 dẫn xuất 2-amino-6-aryl-4-(2hiđroxiphenyl)pirimiđin (dãy M1-6), 7 dẫn xuất 2-amino-6-aryl-4-(5-hiđroxi-4metylcumarin-6-yl)pirimiđin... DEPT và MS 4 Đã tổng hợp được 14 hợp chất pirazolin, gồm 9 hợp chất kiểu 2-pirazolin và đặc biệt là tổng hợp được 5 hợp chất kiểu 3-pirazolin; 13 hợp chất 2-aminopirimiđin; 23 hợp chất benzođiazepin và đặc biệt tổng hợp được 14 hợp chất benzothiazepin khi xuất phát từ các xeton , -không no tổng hợp được ở trên Cấu trúc của các hợp chất này được khẳng định bằng phổ IR, 1H NMR, 13C NMR, HSQC, HMBC và. .. đã tổng hợp các xeton ,- không no xuất phát từ o-hiđroxiaxetophenon và các anđehit thơm nhằm sử dụng sản phẩm này để thực hiện các quá trình chuyển hóa tiếp theo (kết quả được thể hiện ở bảng 3.1 trong toàn văn luận án) Từ các dữ kiện phổ IR, cộng hưởng từ hạt nhân 1 chiều, 2 chiều và phổ MS cho thấy cấu tạo của các hợp chất xeton ,- không no là phù hợp với giả thiết ban đầu 3.3 Các sản phẩm không. .. 27 18 24 OCH3 26 Hình 3.3: Một phần phổ HMBC hợp chất V10 3.4 Chuyển hóa các xeton ,- không no thành các dẫn xuất dị vòng chứa nitơ, lưu huỳnh 3.4.1 Tổng hợp các hợp chất pirazolin Các hợp chất 5-aryl-3-(2-hiđroxiphenyl)-1-(4-nitrophenyl)-2-pirazolin được tổng hợp từ phản ứng giữa dẫn xuất 3-aryl-1-(2-hiđroxiphenyl)prop-2-enon với 4nitrophenylhiđrazin trong dung môi etanol, xúc tác axit axetic băng,... Đã tiến hành đo phổ IR của 108 hợp chất, phổ 1H NMR của 104 hợp chất, phổ 13C NMR của 46 hợp chất, phổ HSQC và HMBC của 16 hợp chất, phổ DEPT của 1 hợp chất và phổ MS của 64 hợp chất Đã quy kết tất cả các tín hiệu thu được trên các phổ đã đo 6 Đã tiến hành thử hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm của 38 hợp chất tổng hợp được, thấy chúng có hoạt tính tương đối tốt đối với chủng Gr(-) và nấm men 7 Đã tiến. .. ppm) trong vòng benzođiazepin Sự quy kết các proton khác ở dẫn xuất benzođiazepin được dựa vào đặc đi m phổ riêng của từng tín hiệu về độ chuyển dịch hóa học, hằng số tương tác spin-spin J, và một số trường hợp dựa vào phổ 2D NMR (HSQC, HMBC) Kết quả quy kết được trình bày ở các bảng 3.38, bảng 3.39 và 3.40 trong luận án Từ các bảng này ta nhận thấy tín hiệu cộng hưởng của proton nhóm OH trong hợp phần... phổ 1H NMR của các hợp chất chứa dị vòng 2-pirazolin cho thấy có sự khác biệt rõ rệt so với phổ 1H NMR của xeton ,- không no tương ứng Theo đó, trên phổ đều thấy mất đi tín hiệu một cặp đôi dưới dạng hiệu ứng mái nhà đặc trưng cho chuyển dịch hóa học của nhóm trans vinyl trong các xeton ,- không no ban đầu, trong khi đó xuất hiện các tín hiệu đặc trưng cho chuyển dịch hóa học của 3 proton no trong . Tổng hợp các dẫn xuất axetylcumarin 2.4 Tổng hợp các dẫn xuất axetylcromon 2.5 Tổng hợp các xeton  ,  - không no từ các dẫn xuất axetylcumarin 2.6 Tổng hợp các xeton  ,  - không no từ. là các sản phẩm chuyển hóa chúng. 2. Mục đích, nhiệm vụ của luận án  Tổng hợp các xeton  ,  - không no đi từ các dẫn xuất axetyl của vòng cumarin và vòng cromon, từ đó tổng hợp ra các hợp. TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA MỘT SỐ XETON  ,  -KHÔNG NO ĐI TỪ CÁC DẪN XUẤT AXETYL CỦA VÒNG CUMARIN VÀ CROMON Chuyên ngành: Hóa hữu cơ Mã số: 62.44.01.14 DỰ THẢO TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN