BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ VIỆN VỆ SINH DỊCH TỄ TRUNG ƯƠNG -* - ĐỖ THỊ NHÀN NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG HIV KHÁNG THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN ĐANG ĐƯỢC QUẢN LÝ ĐIỀU TRỊ ARV TẠI MỘT SỐ TỈNH, THÀNH PHỐ Chuyên ngành: Y tế công cộng Mã số: 62 72 03 01 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y TẾ CƠNG CỘNG HÀ NỘI – 2014 Cơng trình hồn thành Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương Người hướng dẫn khoa học: GS.TS Nguyễn Thanh Long TS Nguyễn Vân Trang Phản biện 1: GS.TS Đào Văn Dũng, Ban Tuyên giáo trung ương Phản biện 2: PGS.TS Nguyễn Đức Hiền, Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới trung ương Phản biện 3: PGS.TS Nguyễn Vũ Trung, Trường Đại học Y Hà Nội Luận án bảo vệ Hội đồng chấm luận án nhà nước họp Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương, vào hồi , ngày tháng năm 20 Có thể tìm hiểu luận án tại: Thư viện Quốc gia Thư viện Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương i BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ VIỆN VỆ SINH DỊCH TỄ TRUNG ƯƠNG -* - ĐỖ THỊ NHÀN NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG HIV KHÁNG THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN ĐANG ĐƯỢC QUẢN LÝ ĐIỀU TRỊ ARV TẠI MỘT SỐ TỈNH, THÀNH PHỐ Chuyên ngành: Y tế công cộng Mã số: 62 72 03 01 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC HÀ NỘI – 2014 ii DANH MỤC KÝ HIỆU CÁC CHỮ VIẾT TẮT Từ viết tắt Từ gốc tiếng Anh HIV Human immunodeficiency virus AIDS Acquired Immunodeficiency Syndrome HAART High active antiretroviral therapy ARV Antiretroviral NNRTI Nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors NRTI Nucleoside reverse transcriptase inhibitors PI Protease inhibitors 3TC Lamivudine ABC Abacavir AZT Zidovudine EFV Efavirenz NVP Nevirapine TDF Tenofovir BN KTC confidence interval RT Reverse transcriptase TAM Thymidine analogue mutations WHO World Health Organization TTYT PKNT OR Odd Ratio PCR Polymerase Chain Reaction TLVR T1 T2 TTPC HIV/AIDS Nghĩa tiếng Việt Virus gây suy giảm miễn dịch người Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải Điều trị kháng retrovirus hoạt tính cao Kháng retrovirus Nhóm thuốc ức chế men chép ngược khơng phải nucleoside Nhóm thuốc ức chế men chép ngược nucleoside Nhóm thuốc ức chế protease Bệnh nhân Khoảng tin cậy Gen chép ngược Các đột biến tương tự thymidine Tổ chức Y tế Thế giới Trung tâm y tế Phòng khám ngoại trú Tỷ suất chênh Phản ứng chuỗi trùng hợp Tải lượng vi rút Thời điểm bắt đầu điều trị Thời điểm kết thúc nghiên cứu Trung tâm phòng chống HIV/AIDS ĐẶT VẤN ĐỀ Việc mở rộng điều trị ARV dẫn đến xuất lan truyền HIV kháng thuốc tuân thủ điều trị kém, nguồn cung cấp thuốc ARV không liên tục, giám sát HIV kháng thuốc không thực đầy đủ dẫn đến hạn chế hiệu điều trị ARV Xét nghiệm HIV kháng thuốc có giá thành cao khơng thực thường quy hầu có nguồn lực hạn chế, có Việt Nam Tuy nhiên việc thu thập số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc có chi phí thấp dễ thực hiện, phản ánh cơng tác dự phịng HIV kháng thuốc cấp độ chương trình lẫn cấp độ sở điều trị, đồng thời đưa cảnh báo nguy xuất HIV kháng thuốc Bên cạnh đó, thực trạng tình trạng HIV kháng thuốc bệnh nhân điều trị ARV cung cấp chứng cho can thiệp cần thực cấp độ sở điều trị cấp độ chương trình điều trị nhằm tối đa hiệu điều trị ARV Tại Việt Nam chưa có nghiên cứu phản ảnh thực trạng yếu tố cảnh báo sớm HIV kháng thuốc chưa có nghiên cứu theo dõi tiến cứu tình trạng HIV kháng thuốc quần thể bệnh nhân từ bắt đầu điều trị ARV Do đó, chúng tơi tiến hành “Nghiên cứu tình trạng HIV kháng thuốc bệnh nhân quản lý điều trị ARV phác đồ bậc số tỉnh thành phố” với mục tiêu sau: Mô tả thực trạng cảnh báo sớm HIV kháng thuốc sở điều trị HIV số tỉnh, thành phố 2010 - 2012 Xác định đặc điểm HIV kháng thuốc số yếu tố liên quan bệnh nhân điều trị ARV phác đồ bậc số sở điều trị Những đóng góp luận án: Cung cấp liệu thực tế ý nghĩa số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc sở điều trị mối liên quan đến xuất HIV kháng thuốc Cung cấp liệu HIV kháng thuốc bệnh nhân điều trị ARV, bao gồm tỷ lệ HIV kháng thuốc bắt đầu điều trị, tỷ lệ HIV kháng thuốc thời điểm 12 tháng sau điều trị ARV phác đồ bậc 1, dự phịng HIV kháng thuốc thành cơng bệnh nhân điều trị ARV phác đồ bậc 1, đột biến HIV kháng thuốc Đây sở khoa học việc đưa định hướng sách liên quan đến việc xây dựng chiến lược mở rộng điều trị ARV hiệu quả, hạn chế tối đa tình trạng HIV kháng thuốc Việt Nam Bố cục Luận án: Luận án gồm 142 trang (không kể phụ lục ), chương gồm Đặt vấn đề: trang; Chương 1- Tổng quan: 29 trang; Chương 2- Đối tượng phương pháp nghiên cứu: 24 trang; Chương 3- Kết quả: 35 trang; Chương 4- Bàn luận: 32 trang; Kết luận: trang; Kiến nghị: trang; 41 bảng, 13 biểu đồ, 3hình, sơ đồ 142 tài liệu tham khảo, 22 tài liệu tiếng Việt 120 tài liệu tiếng Anh Chương TỔNG QUAN 1.1 Các số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc (EWI) Các số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc phản ảnh việc thực hành điều trị ARV sở điều trị HIV/AIDS bao gồm việc kê đơn theo hướng dẫn chuẩn quốc gia, việc cung ứng thuốc ARV, yếu tố liên quan đến tuân thủ điều trị bệnh nhân, tải lượng HIV tình trạng trì điều trị ARV phác đồ bậc Các yếu tố có liên quan đến khả xuất đột biến HIV kháng thuốc trình điều trị ARV 1.2 Tình hình HIV kháng thuốc bệnh nhân điều trị ARV 1.2.1 HIV kháng thuốc trước bắt đầu điều trị ARV Có gia tăng tỷ lệ mắc đột biến HIV kháng thuốc quần thể trước điều trị ARV, dao động từ 4,8% - 6,8% từ năm 2007 - 2010 Chủ yếu gia tăng đột biến với nhóm thuốc NNRTI Điều liên quan đến việc mở rộng sử dụng Nevirapine dự phòng lây truyền HIV từ mẹ sang 1.2.2 HIV kháng thuốc bệnh nhân điều trị ARV Theo báo cáo WHO năm 2012, tỷ lệ dự phòng HIV kháng thuốc thành công chung cho quốc gia sau 12 tháng điều trị 76,1%, tỷ lệ HIV kháng thuốc 5,1% có khả có HIV kháng thuốc 18,8% Tại Việt Nam, có số nghiên cứu HIV kháng thuốc, nghiên cứu cắt ngang, nghiên cứu theo dõi quần thể bệnh nhân điều trị ARV Chưa có nghiên cứu thực trạng cảnh báo sớm HIV kháng thuốc theo dõi xuất HIV kháng thuốc từ bắt đầu điều trị ARV Chương PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Phương pháp nghiên cứu thiết kế theo phương pháp Tổ chức y tế giới khuyến cáo cho nghiên cứu HIV kháng thuốc 2.1 Mô tả thực trạng cảnh báo sớm HIV kháng thuốc sở điều trị HIV số tỉnh, thành phố 2010 - 2012 2.1.1 Đối tượng, địa điểm thời gian nghiên cứu 2.1.1.1 Đối tượng nghiên cứu Tiêu chuẩn lựa chọn: - BN điều trị ARV phác đồ bậc 1; - Có thời gian bắt đầu điều trị ARV thỏa mãn yêu cầu thời điểm thu thập số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc Tiêu chuẩn loại trừ: - Người nhiễm HIV chưa điều trị ARV điều trị ARV phác đồ bậc - Có thời gian bắt đầu điều trị ARV không phù hợp với thời gian yêu cầu số việc thu thập mẫu 2.1.1.2 Địa điểm thời gian nghiên cứu Địa điểm nghiên cứu: 42 phòng khám ngoại trú (PKNT) điều trị HIV/AIDS 23 tỉnh, thành phố lựa chọn theo tiêu chí đây: - Là sở điều trị ARV từ năm trở lên - Theo tuyến điều trị: tuyến trung ương, tuyến tỉnh, tuyến huyện - Theo địa dư: miền Bắc, miền Trung miền Nam Thời gian triển khai nghiên cứu: tháng 5/2010 - 12/2012 2.1.2 Phương pháp nghiên cứu 2.1.2.1 Thiết kế nghiên cứu: phương pháp mô tả cắt ngang 2.1.2.2 Các số nghiên cứu: số nghiên cứu lựa chọn bao gồm: 1) EWI 1: Tỷ lệ bệnh nhân (BN) kê đơn phác đồ điều trị ARV theo hướng dẫn Bộ Y tế; 2) EWI 2: Tỷ lệ BN bỏ điều trị vòng 12 tháng sau điều trị ARV phác đồ bậc 1; 3) EWI 3: Tỷ lệ BN trì điều trị ARV phác đồ bậc thời điểm 12 tháng sau điều trị; 4) EWI 4: Tỷ lệ BN tái khám hẹn vòng 12 tháng sau điều trị ARV bậc 1; 5) EWI 5: Số tháng kho cung ứng đủ tất loại thuốc ARV 2.1.2.3 Khung thời gian thu thập mẫu: Đối với số EWI 1, EWI 2, EWI 3: Thời gian mẫu lựa chọn cho năm thu thập số liệu, cụ thể sau: Năm 2010: BN bắt đầu điều trị ARV từ tháng – 12/ 2009 Năm 2011: BN bắt đầu điều trị ARV từ tháng – 12/ 2010 Năm 2012: BN bắt đầu điều trị ARV từ tháng – 12/ 2011 Đối với số EWI 4: Tất bệnh nhân điều trị ARV đến hẹn theo lịch vào quý năm trước năm thu thập số liệu Đối với số EWI 5: tất báo cáo tình trạng xuất nhập thuốc ARV tháng năm trước năm thu thập số liệu 2.1.2.4 Cỡ mẫu Cơng thức tính cỡ mẫu thực theo khuyến cáo WHO: N = n0 / (1 + (n0-1)/n); n0 = Z2*p*(1-p) / e2 Trong đó: Z = 1,96; p = 0,5 (tỷ lệ mắc ước tính số); e = độ xác = 0,07 (dựa khoảng tin cậy 95% với sai lệch ±7%); n = Số bệnh nhân điều trị ARV sở điều trị Tuy nhiên, số liệu thực tế, nhóm nghiên cứu định thu thập toàn trường hợp đủ tiêu chuẩn nghiên cứu Bảng 2.1 Số bệnh án báo cáo tình hình tồn kho thuốc thu thập cho số theo năm Các số Số bệnh án/báo cáo thu thập theo năm 2010 EWI Tỷ lệ bệnh nhân kê đơn phác đồ theo quy định Bộ Y tê EWI Tỷ lệ bệnh nhân bỏ điều trị vòng 12 tháng sau bắt đầu điều trị ARV EWI Tỷ lệ bệnh nhân trì phác đồ điều trị ARV bậc sau 12 tháng EWI Tỷ lệ bệnh nhân đến tái khám hẹn quý EWI Số tháng năm sở không hết loại thuốc ARV 2011 2012 5.122 4.542 4.678 5.631 4.778 4.727 5.631 4.778 4.727 4.365 5.134 5.536 12 12 12 2.1.3 Xử lý số liệu Số liệu làm sạch, nhập liệu quản lý phần mềm Excel 2.2 Xác định đặc điểm HIV kháng thuốc số yếu tố liên quan bệnh nhân điều trị ARV phác đồ bậc 2.2.1 Đối tượng, địa điểm thời gian nghiên cứu 2.2.1.1 Đối tượng nghiên cứu Tiêu chuẩn lựa chọn Là người lớn nhiễm HIV đăng ký điều trị PKNT thỏa mãn tiêu chuẩn: 1) Trên 16 tuổi; 2) đủ tiêu chuẩn để bắt đầu điều trị ARV phác đồ bậc sở nghiên cứu 3) Đồng ý xác nhận vào giấy cam kết tham gia vào nghiên cứu Tiêu chuẩn loại trừ BN có tiêu chuẩn bị loại khỏi nghiên cứu: 1) tham gia nghiên cứu tập nghiên cứu lâm sàng khác sở nghiên cứu; 2) BN chưa đủ tiêu chuẩn điều trị ARV điều trị ARV bậc sở nghiên cứu; 3) BN chuyển đến từ sở khác điều trị ARV điều trị lại ARV sau ngưng điều trị 4) BN điều trị PKNT, sau ngừng điều trị, điều trị lại 2.2.1.2 Địa điểm thời gian nghiên cứu Địa điểm nghiên cứu: Nghiên cứu tiến hành phòng khám ngoại trú (PKNT) điều trị cho người nhiễm HIV BV Việt – Tiệp Hải Phòng, TTPC HIV/AIDS Hải Dương, TTYT quận TP Hồ Chí Minh TTYT quận 10 TP Hồ Chí Minh Thời gian nghiên cứu: Từ tháng 12/2009 đến tháng 12/2011 2.2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.2.1 Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu thiết kế theo phương pháp theo dõi tiến cứu 2.2.2.2 Cỡ mẫu Theo hướng dẫn WHO, cỡ mẫu tối thiểu (n) thời điểm kết thúc nghiên cứu tính theo cơng thức sau: N * (p * (1 - p)) n = (N - 1) * (e2 / z2) + (p * (1 - p)) Trong đó: n : cỡ mẫu tối thiểu thời điểm kết thúc nghiên cứu; N: Số bệnh nhân điều trị ARV sở triển khai nghiên cứu; p: tỉ lệ mắc HIV kháng thuốc ước tính; e: độ sai lệch so với giá trị p thực, giả thiết 10%; z điểm α/ phân bố chuẩn khơng tính tới hiệu chỉnh quần thể cơng thức đơn giải hóa thành: z2 * (p * (1 - p)) n = e2 n = 96 Từ công thức trên, WHO khuyến cáo cần có 96 bệnh nhân thời điểm 12 tháng sau điều trị ARV Để có 96 bệnh nhân thời điểm kết thúc nghiên cứu, cỡ mẫu thực tế thu thập thời điểm bắt đầu nghiên cứu 501 bệnh nhân, cụ thể với PK: - PKNT BV Việt – Tiệp Hải Phòng: 127 bệnh nhân - PKNT TTPC HIV/AIDS Hải Dương: 118 bệnh nhân - PKNT TTYT Quận TP Hồ Chí Minh: 134 bệnh nhân - PKNT TTYT Quận 10 TP Hồ Chí Minh: 122 bệnh nhân Tổng số bệnh nhân thu thập PKNT 501 bệnh nhân 2.2.2.3 Các kết HIV kháng thuốc nghiên cứu HIV kháng thuốc trước điều trị ARV: Được xác định có đột biến HIV kháng thuốc vào thời điểm trước bắt đầu điều trị ARV HIV kháng thuốc thời điểm 12 tháng sau điều trị ARV phác đồ bậc 1: gồm kết sau: - Dự phòng HIV kháng thuốc: xác định người nhiễm HIV điều trị ARV phác đồ bậc có tải lượng HIV kháng thuốc < 1000 sao/ml - HIV kháng thuốc: xác định gồm đủ điều kiện đây: +) điều trị ARV phác đồ bậc thời điểm 12 tháng sau bắt đầu điều trị vào thời điểm trước chuyển sang phác đồ ARV bậc vòng 12 tháng sau điều trị; +) có tải lượng HIV thời điểm ≥ 1000 sao/ml; +) có đột biến gen HIV kháng thuốc ARV - Có khả có HIV kháng thuốc: xác định thời điểm 12 tháng sau điều trị ARV, người nhiễm HIV thuộc tiêu chí đây: +) bỏ điều trị ngừng điều trị; +) có tải lượng HIV ≥ 1000 sao/ml không phát đột biến HIV kháng thuốc +) không làm xét nghiệm tải lượng HIV 11 3.2 Xác định đặc điểm HIV kháng thuốc bệnh nhân điều trị ARV 3.2.1 Đặc điểm HIV kháng thuốc (HIVKT) thời điểm T1 3.2.1.1 Đặc tính nhân học Trong số 504 BN đủ tiêu chuẩn điều trị ARV bậc 1, có BN từ chối tham gia nghiên cứu, BN khơng có mẫu, 501 BN đủ tiêu chuẩn điều trị Nam chiếm tỷ lệ cao nữ (63,3% 36,7%) Tuổi trung bình 32,5% Đường lây truyền qua quan hệ tình dục đồng giới 57,7%, qua tiêm chích ma túy 39,2%, BN lây truyền qua quan hệ tình dục đồng giới nam, 13 BN khơng rõ đường lây truyền (2,8%) Đặc tính lâm sàng, miễn dịch lúc bắt đầu điều trị ARV Tại thời điểm T1, có 32 bệnh nhân (6,4%) có tiền sử điều trị ARV, 147 bệnh nhân mắc lao điều trị lao (29,3%) Phân bố CD4 bắt đầu điều trị trình bày bảng 3.10 Bảng 3.10 Phân bố CD4 thời điểm bắt đầu điều trị Q1-Tp, HCM Đặc tính (n = 134) Số lượng CD4 (tế bào/ml) Trung bình 144 Trung vị 142 Biến thiên 1-725 Mức CD4, số lượng (%) Q10-Tp, HCM (n = 122) Hải Dương (n= 127) Hải Phòng (n = 118) Tổng cộng (501) 142,3 167 2–408 97,1 56 14-603 123,1 87,5 4-387 126,8 106 1-725 177 (35,3) 51–100 10 (7,5) 18 (14,8) 23 (18,1) 18 (15,3) 69 (13,8) 211 101–250 72 (53,7) 66 (54,1) 34 (26,8) 39 (33,1) (42,1) 251–350 (6,0) (4,1) (3,2) 15 (12,7) 32 (6,4) >350 (3,7) (1,6) (3,2) (0,9) 12 (2,4) Nhận xét: CD4 trung vị bắt đầu điều trị 106 tế bào/mm3, Hải dương có CD4 trung vị thấp 56 tế bào/mm3, cao quận 10 TP Hồ Chí Minh với CD4 trung vị 167 tế bào/mm3 TLVR bắt đầu điều trị trình bày bảng 3.14 ≤50 39 (29,1) 31 (25,4) 62 (48,8) 45 (38,1) 12 Bảng 3.14 Tải lượng HIV thời điểm bắt đầu điều trị Tải lượng Q1-Tp, Q10-Tp, Hải Hải HIV HCM HCM Dương Phòng Tổng cộng (bản sao/ml) (N = 134) (N = 122) (N= 127) (118) (501) Trung bình 316.228 436.516 537.032 239.883 371.535 350 40 (32,8) 38 (36,2) 18 (18,4) 27 (27,2) 123 (29,0) Nhận xét: Có thay đổi rõ rệt tăng lên tế bào CD4 thời điểm T2 Tỷ lệ bệnh nhân có CD4 100 tế bào/ml giảm (giảm từ 39.1% xuống cịn 6,6%) 3.2.2.4 Tình hình tn thủ điều trị Mức độ tuân thủ điều trị trình bày bảng 3.19 Bảng 3.19 Tuân thủ điều trị bệnh nhân Q1-Tp, Q10-Tp, Hải Hải HCM HCM Dương Phịng Tổng cộng Đặc tính (số lượng,%) (n = 124) (n = 110) (n= 111) (n= 102) (n= 447) Tỷ lệ số lần tái khám ngày hẹn 123 ≥ 80% (99,2) 110 (100) 95 (85,6) 97 (95,1) 425 (95,1)