Đang tải... (xem toàn văn)
ĐẶT VẤN ĐỀ Ngày nay, do nhiều nguyên nhân khác nhau, các bệnh do nấm ngày một gia tăng trên toàn thế giới, trong đó có Việt Nam. Bên cạnh sự phát triển của các bệnh nấm toàn thân, ngoài da ở người bình thường [48], [99], các bệnh nấm cơ hội cũng ngày càng xuất hiện nhiều cả về tỷ lệ nhiễm lẫn tỷ lệ tử vong [32]. Trong số đó, các bệnh nhân cấy ghép cơ quan, tuỷ xương, bệnh nhân mắc hội chứng suy giảm miễn dịch (AIDS), bệnh nhân có khối u ác tính, bệnh nhân đái tháo đường, trải qua phẫu thuật, các trường hợp bỏng, chấn thương, bệnh nhân phải sử dụng ống thông động, tĩnh mạch, sử dụng kháng sinh phổ rộng dài ngày là nhóm có nguy cơ nhiễm nấm cơ hội cao nhất [39], [131]. Itraconazol là một hoạt chất kháng nấm tổng hợp, thuộc nhóm azol, có phổ hoạt tính rộng và là dược chất duy nhất đạt hiệu quả điều trị bằng đường uống với cả Candida và Aspergillus (là hai dạng bệnh phổ biến nhất hiện nay) [71], [91], [97], [127]. Ngoài ra, dược chất này có độc tính thấp hơn so với nhiều dược chất kháng nấm khác [29], [95]; Hiện thời, itraconazol được sử dụng phổ biến trên lâm sàng với cả hai mục đích dự phòng và điều trị nhiều loại bệnh nấm khác nhau [84]. Tuy nhiên, itraconazol thuộc nhóm II trong hệ thống phân loại sinh dược học (có độ tan trong nước kém và tính thấm tốt qua màng sinh học), sinh khả dụng phụ thuộc chủ yếu vào độ tan. Do vậy, các dạng bào chế dùng theo đường uống của dược chất này thường có sinh khả dụng thấp. Với mong muốn góp phần cải thiện sinh khả dụng của các chế phẩm kháng nấm itraconazol ở Việt Nam, đề tài “Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nang itraconazol ” được thực hiện với các mục tiêu sau: 1. Nghiên cứu tăng độ tan của itraconazol bằng hệ phân tán rắn và bào chế được viên nang. 2. Đề xuất tiêu chuẩn và đánh giá độ ổn định của viên nang bào chế. 3. Bước đầu đánh giá sinh khả dụng viên nang bào chế trên chó thực nghiệm. Để thực hiện các mục tiêu trên, luận án đã được tiến hành với các nội dung nghiên cứu sau đây: 1. Bào chế hệ phân tán rắn để làm tăng độ tan của itraconazol.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN TRỊNH CÔNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NANG ITRACONAZOL LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI, NĂM 2014 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN TRỊNH CÔNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NANG ITRACONAZOL LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: Công nghệ dược phẩm và Bào chế thuốc MÃ SỐ: 62.72.04.02 Người hướng dẫn khoa học: PGS. TS. Nguyễn Đăng Hòa PGS. TS. Nguyễn Văn Long HÀ NỘI, NĂM 2014 ii LỜI CAM ĐOAN Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Trần Trịnh Công iii Lời cảm ơn Tôi xin bày tỏ lời cảm ơn sâu sắc tới PGS. TS. Nguyễn Đăng Hòa và PGS. TS. Nguyễn Văn Long là những người thầy đã nhiệt tình hướng dẫn và hết lòng giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện luận án này. Tôi xin cảm ơn sự quan tâm đặc biệt của GS. TS. Võ Xuân Minh, PGS. TS. Phạm Thị Minh Huệ, PGS. TS. Nguyễn Ngọc Chiến, TS. Nguyễn Trần Linh, TS. Vũ Thị Thu Giang, TS. Nguyễn Văn Hân, TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên và những gợi ý quý báu giành cho tôi trong quá trình nghiên cứu. Tôi xin cảm ơn PGS. TS. Nguyễn Đình Luyện, TS. Đàm Thanh Xuân, ThS. Lê Thị Thu Hòa, ThS. Nguyễn Hạnh Thủy, PGS. TS. Cao Văn Thu, ThS. Lê Thị Thu Hương cùng toàn thể các thầy cô giáo, kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế, Bộ môn Công nghiệp Dược, Bộ môn Vi sinh-Sinh học, Bộ môn Dược lực đã giúp đỡ tôi trong quá trình công tác, học tập và thực hiện đề tài. Tôi cũng xin cảm ơn Ban Giám hiệu nhà trường, Phòng Tổ chức cán bộ, Phòng Sau đại học đã quan tâm và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận án. Cảm ơn sự phối hợp và giúp đỡ của các cán bộ, kỹ thuật viên Trung tâm đánh giá Tương đương sinh học, Phòng Vi sinh - Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung Ương, Phòng thí nghiệm Hoá Vật liệu - Khoa Hóa học - Trường Đại học Khoa học tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội trong quá trình thực hiện đề tài. Cuối cùng, xin cảm ơn gia đình, bạn bè và đồng nghiệp đã động viên, giúp đỡ tôi trong suốt những năm qua. Trần Trịnh Công iv MỤC LỤC Lời cam đoan ii Lời cảm ơn iii Mục lục ………………………………………………………………………………… iv Danh mục các ký hiệu, chữ viết tắt vii Danh mục các bảng ix Danh mục các hình vẽ, đồ thị xiii ĐẶT VẤN ĐỀ 1 Chương 1. TỔNG QUAN 3 1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH NẤM VÀ THUỐC ĐIỀU TRỊ 3 1.1.1. Bệnh nấm 3 1.1.2. Thuốc điều trị 3 1.2. ITRACONAZOL 4 1.2.1. Công thức hóa học 4 1.2.2. Tính chất lý hóa 5 1.2.3. Phương pháp định lượng itraconazol trong chế phẩm 5 1.2.4. Phổ hoạt tính và cơ chế tác dụng 7 1.2.5. Dược động học và chuyển hóa 7 1.2.6. Tương tác thuốc 9 1.2.7. Tác dụng không mong muốn 11 1.2.8. Chỉ định điều trị 11 1.2.9. Các dạng bào chế 12 1.3. HỆ PHÂN TÁN RẮN 13 1.3.1. Khái niệm 13 1.3.2. Phân loại và cơ chế làm tăng độ tan của hệ phân tán rắn 13 1.3.3. Ưu điểm của hệ phân tán rắn 14 1.3.4. Chất mang dùng trong hệ phân tán rắn 15 1.3.5. Phương pháp chế tạo 15 1.3.6. Phương pháp đánh giá đặc tính của hệ phân tán rắn 26 1.4. PELLET 28 v 1.4.1. Đại cương pellet 28 1.4.2. Phương pháp bào chế pellet-hệ phân tán rắn 31 1.4.3. Đánh giá chất lượng pellet 32 1.5. SINH KHẢ DỤNG VÀ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC 33 1.5.1. Khái niệm 33 1.5.2. Đánh giá sinh khả dụng của thuốc 34 1.5.3. Một số nghiên cứu đánh giá SKD và TĐSH đường uống của dạng bào chế ITZ 35 Chương 2. NGUYÊN LIỆU, PHƯƠNG TIỆN VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 41 2.1. NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG TIỆN NGHIÊN CỨU 41 2.1.1. Nguyên liệu 41 2.1.2. Thiết bị 42 2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 43 2.2.1. Phương pháp bào chế 43 2.2.2. Phương pháp đánh giá chất lượng viên nang itraconazol 47 2.2.3. Phương pháp nghiên cứu độ ổn định viên nang itraconazol 48 2.2.4. Phương pháp đánh giá sinh khả dụng viên nang itraconazol 49 2.2.5. Xử lý và biểu thị các kết quả nghiên cứu 53 Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 54 3.1. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU LÀM TĂNG ĐỘ TAN VÀ TỐC ĐỘ HÒA TAN CỦA ITRACONAZOL BẰNG KỸ THUẬT ĐIỀU CHẾ HPTR 54 3.1.1. Kết quả thử độ hòa tan của ITZ từ viên nang cứng Sporal® và ITZ nguyên liệu 54 3.1.2. Kết quả nghiên cứu ảnh hưởng của chất mang và tỷ lệ phối hợp trong HPTR tới khả năng hòa tan của itraconazol 55 3.1.3. Kết quả nghiên cứu ảnh hưởng của sự phối hợp chất mang tới khả năng hòa tan của itraconazol………………………………………………………………… 62 3.1.4. Kết quả nghiên cứu ảnh hưởng của phương pháp bào chế tới khả năng hòa tan của itraconazol 63 3.2. NGHIÊN CỨU CHẾ TẠO PELLET-HPTR ITRACONAZOL BẰNG THIẾT BỊ BAO TẦNG SÔI…………………………………….…… 66 3.2.1. Nghiên cứu lựa chọn các thông số của thiết bị bao tầng sôi 66 vi 3.2.2. Nghiên cứu lựa chọn công thức bào chế 69 3.2.3. Đánh giá một số đặc tính của hệ phân tán rắn trên pellet………………………… 74 3.2.4. Kết quả sơ bộ nghiên cứu độ ổn định của pellet-HPTR itraconazol…………. 75 3.2.5. Đề xuất công thức, qui trình bào chế và chỉ tiêu chất lượng cho pellet-HPTR ITZ 77 3.3. BÀO CHẾ VIÊN NANG ITZ TỪ PELLET-HỆ PHÂN TÁN RẮN………………… 89 3.3.1. Bào chế pellet-HPTR itraconazol ở qui mô 600 g pellet trơ……… 89 3.3.2. Đề xuất qui trình bào chế viên nang itraconazol 91 3.3.3. Theo dõi độ ổn định viên nang itraconazol 93 3.4. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU SINH KHẢ DỤNG………………………… 98 3.4.1. Xây dựng, thẩm định phương pháp và kết quả định lượng ITZ trong HT chó 98 3.4.2. Kết quả đánh giá SKD viên nang itraconazol bào chế trên chó 121 Chương 4. BÀN LUẬN 125 4.1. VỀ BIỆN PHÁP TĂNG ĐỘ TAN CỦA ITRACONAZOL BẰNG HPTR 125 4.2. VỀ BÀO CHẾ PELLET-HỆ PHÂN TÁN RẮN ITRACONAZOL 126 4.2.1. Phương pháp bồi dần dung dịch dược chất lên pellet trơ (nhân đường) bằng thiết bị bao tầng sôi 127 4.2.2. Công thức bào chế 130 4.3. VỀ PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG ITZ TRONG NGUYÊN LIỆU VÀ PELLET 132 4.4. VỀ BÀO CHẾ VIÊN NANG ITRACONAZOL 132 4.4.1. Giai đoạn bào chế pellet-HPTR itraconazol…………………………….……… …133 4.4.2. Tiêu chuẩn của viên nang itraconazol………………………………….…………. 134 4.5. VỀ THEO DÕI ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN NANG ITRACONAZOL 135 4.6. VỀ NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG 136 4.6.1. Sinh khả dụng in vitro 136 4.6.2. Sinh khả dụng in vivo 136 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 145 DANH MỤC CÁC BÀI BÁO ĐÃ CÔNG BỐ 147 TÀI LIỆU THAM KHẢO…………………………………………………………… … 148 PHỤ LỤC. ……………………………………………………………………………… PL vii DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT AFM : Kính hiển vi lực nguyên tử (Atomic force microscope) AIDS : Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (Acquired immune deficiency syndrome) ATCC : Ngân hàng chủng chuẩn Mỹ (American type culture collection) ATRA : All-trans-retinoic acid ATP : Adenosine 5’-triphosphate AUC : Diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian (Area under the curve of concentration versus time) CFU : Khuẩn lạc (Colony forming unit) CLSM : Kính hiển vi lase đồng tiêu cự (Confocal lazer scanning microscope) CM : Chất mang CS : Cộng sự CV : Hệ số biến thiên (Coefficient of variation) DAD : Detector mảng diod (Diode array detector) DC : Dược chất DC-CM : Dược chất-chất mang DC-TD : Dược chất-tá dược DĐH : Dược động học DĐVN : Dược điển Việt Nam DLS : Tán xạ ánh sáng động (Dynamic light scattering) DMSO : Dimethylsulfoxid DSC : Phân tích nhiệt vi sai (Differential scanning calorimetry) ĐK (Φ) : Đường kính FTIS : Phổ hồng ngoại chuyển dạng Fourier (Fourier transform infrared spectroscopy) HC : Hoạt chất HHVL : Hỗn hợp vật lý HIV : Virus gây suy giảm miễn dịch ở người (Human immunodeficiency virus) 1 H-NMR : Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (Proton nuclear magnetic resonance spectroscopy) HP-β-CD : Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin viii HPLC : Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High performance liquid chromatography) HPMC : Hydroxy propyl methyl cellulose HPMCAS : Hydroxypropylmethylcellulose acetat succinat HPMCP : Hydroxypropylmethylcellulose phtalat HPTR : Hệ phân tán rắn HT : Huyết tương ITZ : Itraconazol IV : Trong tĩnh mạch (intravenous) Kl/Kl : Khối lượng/khối lượng LC-MS : Sắc ký lỏng-khối phổ (Liquid chromatography-mass spectrum) LC-MS/MS : Sắc ký lỏng-khối phổ 2 lần LLOQ : Giới hạn định lượng dưới (Lower limit of quantification) MIC : Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimal inhibitory concentration) MRT : Thời gian lưu trú trung bình (Mean retention time) ND : Nhân đường PEG : Polyethylen glycol PHPMA : Poly[N-(2-hydroxypropyl)methacrylat] PLX : Poloxame PTL : Phân tử lượng PTN : Phòng thí nghiệm PVA : Alcol polyvinic (Polyvinyl alcohol) PVP : Polyvinyl pyrrolidon RH : Độ ẩm tương đối (Relative humidity) SEM : Kính hiển vi điện tử quét (Scanning electron microscope) SKD : Sinh khả dụng SPE : Chiết pha rắn (Solid phase extraction) TD : Tá dược TĐSH : Tương đương sinh học TGA : Phân tích nhiệt trọng lượng (Thermogravimetric analysis) TLTK : Tài liệu tham khảo UV : Tia tử ngoại (Ultra violet) V/V : Thể tích/thể tích (Volume/volume) XRD : Nhiễu xạ tia X (X-ray diffraction) β-CD : β-cyclodextrin ix DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1:1 Các hoạt chất kháng nấm phân loại theo cấu trúc 4 Bảng 1.2:2 Tóm tắt một số HPTR của itraconzaol 24 Bảng 2.1:3 Các nguyên liệu, hóa chất, thuốc thử sử dụng trong nghiên cứu 41 Bảng 2.2:4 Các thiết bị sử dụng trong nghiên cứu 42 Bảng 2.3:5 Các thông số của thiết bị phun sấy Büchi B191 44 Bảng 2.4:6 Các giai đoạn phun dịch bao dược chất và thông số của thiết bị tầng sôi Diosna Minilab 45 Bảng 3.1:8 Độ hòa tan của ITZ từ viên nang cứng Sporal ® (n=12) 54 Bảng 3.2: Độ hòa tan của ITZ từ nguyên liệu……………………………………… 55 Bảng 3.3: Độ hòa tan của ITZ từ HPTR với PEG 4000 và PEG 6000 chế tạo bằng phương pháp dung môi……………………… ……… …56 Bảng 3.4: Độ hòa tan của ITZ từ HPTR với PVP K30 chế tạo bằng phương pháp dung môi…………………… ………… …57 Bảng 3.5: Độ hòa tan của ITZ từ HPTR với HP-β-CD chế tạo bằng phương pháp dung môi…………………………… …… 58 Bảng 3.6: Độ hòa tan của ITZ từ HPTR với Eudragit E100 chế tạo bằng phương pháp phun sấy………………………………… 59 Bảng 3.7: Độ hòa tan của ITZ từ HPTR với HPMC E6 chế tạo bằng phương pháp phun sấy……………………… ………… 61 Bảng 3.8: Độ hòa tan của ITZ từ HPTR 3 thành phần chế tạo bằng phương pháp dung môi………………………… ……… 62 Bảng 3.9: Độ hòa tan của ITZ từ HPTR với HP-β-CD chế tạo bằng phương pháp phun sấy…………………………… …… 64 Bảng 3.10: Hiệu suất và tính chất pellet với các thông số bồi khác nhau 67 Bảng 3.11: Thông số thích hợp cho các giai đoạn của quá trình bồi dung dịch ITZ và HPMC E6 lên pellet trơ………………………… … 69 Bảng 3.12: Độ hòa tan của ITZ từ pellet chứa nhân đường có Φ khác nhau……… 69 Bảng 3.13: Công thức bào chế pellet ITZ với tỉ lệ ITZ:HPMC khác nhau 70 [...]... cải thiện sinh khả dụng của các chế phẩm kháng nấm itraconazol ở Việt Nam, đề tài Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nang itraconazol ” được thực hiện với các mục tiêu sau: 1 Nghiên cứu tăng độ tan của itraconazol bằng hệ phân tán rắn và bào chế được viên nang 2 Đề xuất tiêu chuẩn và đánh giá độ ổn định của viên nang bào chế 3 Bước đầu đánh giá sinh khả dụng viên nang bào chế trên chó... nội dung nghiên cứu sau đây: 1 Bào chế hệ phân tán rắn để làm tăng độ tan của itraconazol 2 2 Bào chế pellet itraconazol từ hệ phân tán rắn 3 Bào chế viên nang itraconazol từ pellet-hệ phân tán rắn 4 Xây dựng tiêu chuẩn và đánh giá độ ổn định của viên nang 5 Đánh giá sinh khả dụng viên nang bào chế được so với viên đối chiếu trên chó thực nghiệm 3 Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH NẤM VÀ THUỐC... thời, itraconazol được sử dụng phổ biến trên lâm sàng với cả hai mục đích dự phòng và điều trị nhiều loại bệnh nấm khác nhau [84] Tuy nhiên, itraconazol thuộc nhóm II trong hệ thống phân loại sinh dược học (có độ tan trong nước kém và tính thấm tốt qua màng sinh học), sinh khả dụng phụ thuộc chủ yếu vào độ tan Do vậy, các dạng bào chế dùng theo đường uống của dược chất này thường có sinh khả dụng thấp... của ITZ phụ thuộc vào dạng bào chế Sinh khả dụng tuyệt đối đường uống của dạng viên nang và dung dịch uống lần lượt là 30% và 55% [23], [54], [134], [138] Môi trường acid dịch vị làm tăng khả năng hòa tan của dạng viên nang và tối ưu hóa sự hấp thu [22], [97], [134] Trái lại, sự hấp thu ITZ bị giảm khi sử dụng đồng thời các thuốc gây giảm độ acid dịch vị, như các thuốc ức chế bơm proton hoặc các thuốc... khi HPTR chỉ đạt mức tối thiểu Đánh giá in vivo trên chuột cống cho thấy, sinh khả dụng ITZ của hệ vi nhũ tương tăng gấp hai lần so với hệ phân tán rắn ITZ:HPMC [92] Phương pháp chế tạo HPTR của ITZ trên đây là một phương pháp đơn giản và kinh tế Chế phẩm bán rắn cũng đã được nghiên cứu cả SKD in vitro và in vivo cho kết quả tốt Tuy nhiên, các nghiên cứu này cũng chưa đánh giá độ ổn định của hệ bán rắn... sôi, chế tạo dạng hạt cho điều chế viên nén hoặc pellet với HPTR được phủ trên bề mặt để điều chế viên nang một giai đoạn [30], [45], [50], [79], [118], [136], [137] Trong đó, phải kể đến chế phẩm đã được lưu hành trên thị trường thế giới, viên nang Sporanox, được chế tạo bằng cách phun hỗn hợp dung dịch ITZ-HPMC (trong dicloromethan và ethanol) lên nhân đường [45] Một nghiên cứu khác chế tạo viên. .. 3.34: Độ hòa tan của ITZ từ viên nang và pellet bào chế 92 Bảng 3.35: Hàm lượng (n=3) và độ hòa tan của ITZ (n=6) từ viên nang mẻ 4, sau 12 tháng bảo quản ở điều kiện thực 94 xi Bảng 3.36: Hàm lượng (n=3) và độ hòa tan của ITZ (n=6) từ viên nang mẻ 5, sau 12 tháng bảo quản ở điều kiện thực 94 Bảng 3.37: Hàm lượng (n=3) và độ hòa tan của ITZ (n=6) từ viên nang mẻ 6, sau 12 tháng bảo... đương chế phẩm viên nang Sporanox (hệ số tương đồng f > 70) Đánh giá tương đương sinh học, sử dụng liều đơn trên người tình nguyện với chế phẩm đối chiếu (Sporanox) cho thấy: Trên 7 người tình nguyện khỏe mạnh, chế phẩm thử tương đương với chế phẩm đối chiếu, với AUC last và AUC∞ nằm trong khoảng tin cậy 90% Tuy nhiên, với số lượng người thử lớn hơn (17 và 24) các thông số DĐH của cả chế phẩm thử và đối... kháng thụ thể H2 và các chất ức chế bơm proton) gây giảm hấp thu ITZ từ viên nang Do vậy, khi sử dụng đồng thời các DC này với ITZ cần được lưu ý và sử dụng đồ uống có tính acid (như Coca-Cola® hoặc Pepsi®) để uống viên nang ITZ cũng được khuyên dùng [67] Với các thuốc có khả năng trung hòa acid (nhôm hydroxid) được uống tối thiểu 1 giờ trước hoặc 2 giờ sau khi uống viên nang ITZ Khi sử dụng đồng thời... nhau Hơn nữa, để đưa các sản phẩm bán rắn này vào dạng viên nén hay viên nang cũng còn cần khảo sát Gần đây (2014), một nghiên cứu chế tạo HPTR tự tạo nano nhũ tương của ITZ cũng được công bố Theo nghiên cứu này, các thành phần ITZ, acid oleic, glycerol, Brij 98 và Poloxamer với tỷ lệ thích hợp được hòa trộn và đun chảy, sau đó thêm Aerosil 300 để điều chế HPTR tự tạo nano nhũ tương ITZ Cuối cùng HPTR . Nghiên cứu tăng độ tan của itraconazol bằng hệ phân tán rắn và bào chế được viên nang. 2. Đề xuất tiêu chuẩn và đánh giá độ ổn định của viên nang bào chế. 3. Bước đầu đánh giá sinh khả dụng viên. thiện sinh khả dụng của các chế phẩm kháng nấm itraconazol ở Việt Nam, đề tài Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nang itraconazol ” được thực hiện với các mục tiêu sau: 1. Nghiên. 2.2.2. Phương pháp đánh giá chất lượng viên nang itraconazol 47 2.2.3. Phương pháp nghiên cứu độ ổn định viên nang itraconazol 48 2.2.4. Phương pháp đánh giá sinh khả dụng viên nang itraconazol 49