ĐẶT VẤN ĐỀ Trong những năm gần đây số lượng và chất lượng thuốc lưu hành ở Việt Nam không ngừng được cải thiện. Tuy nhiên, một số thuốc lưu hành trên thị trường vẫn còn hạn sử dụng, nhưng có một số chỉ tiêu không còn đảm bảo theo tiêu chuẩn quy định. Đặc biệt thuốc do các xí nghiệp trong nước sản xuất dược chất kém bền, dễ bị phân huỷ. Vitamin C là dược chất được rất nhiều công ty, xí nghiệp trong nước sản xuất. Chế phẩm chứa vitamin C rất đa dạng, phong phú về hàm lượng, dạng dùng và công thức bào chế dưới nhiều tên biệt dược khác nhau. Nhưng do bản chất vitamin C rất dễ bị oxy hoá dưới tác dụng của các yếu tố môi tr- ường như: ánh sáng, nhiệt độ, độ Èm, không khí, vết kim loại (đồng, sắt, ), Nên mặc dù đã có những cải tiến trong công thức và quy trình bào chế, nhưng vitamin C thường bị biến màu và giảm hàm lượng dược chất dần trong quá trình lưu hành trên thị trường. Hơn nữa, với điều kiện khí hậu nước ta, vitamin C càng nhanh chóng bị phân huỷ, ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm. Theo số liệu thống kê hàng năm của Viện Kiểm Nghiệm, Bộ y tế cho thấy khá nhiều chế phẩm vitamin C sản xuất trong nước và nhập khẩu bị thu hồi do không đạt về hàm lượng theo quy định. Để góp phần đánh giá thực trạng chất lượng chế phẩm chứa vitamin C của một số cơ sở sản xuất vitamin C trong nước, chúng tôi tiên hành đề tài: “Đánh giá chất lượng mét số chế phẩm chứa vitamin C sản xuất trong n- ước lưu hành trên thị trường Hà Nội” với các mục tiêu: 1. Lựa chế phẩm vitamin C đại diện công ty, dạng bào chế. 1 2. Đánh giá chất lượng của vitamin C sản xuất trong nước lưu hành trên thị trường Hà Nội. PHẦN 1: TỔNG QUAN. 1.1. Đại cương về vitamin C. 1.1.1. Nguồn gốc và công thức: - Công thức: [4] O O HO OH HC CH 2 OH OH Hay C C C C C C O OH OH H HO H H 2 OH O C 6 H 8 O 6 Ptl: 176,13 Tên khoa học: 5-(1,2-dihydroxyethyl)-3,4-dihydroxy-5H-furan-2-on. - Nguồn gốc tự nhiên: [2,3,4] Chủ yếu có trong thực vật, còn trong thịt cá chỉ có một lượng rất nhỏ, chủ yếu tập trung ở gan, thận. Đặc biệt trong rau cải xoong, bắp cải, xà lách, rau muống, cam, quýt, chanh, bưởi, cà chua, quả dâu, dưa hấu,… - Nguồn gốc tổng hợp: Các sản phẩm chứa vitamin C chủ yếu được tổng hợp bằng phương pháp hoá học đi từ D-glucose. 1.1.2. Tính chất. 1.1.2.1. Lý tính. [4,16]. - Tinh thể bột trắng hoặc hơi ngà vàng, không mùi, vị chua. 2 - 1 gam hoà tan khoảng 3 ml H 2 O, 30 ml alcol,100 ml glycerol. Không tan trong cloroform, ether, benzen, dầu, chất béo. - Nhiệt độ nóng chảy: 190 o C. - Năng suất quay cực: [α] D 20 từ +20,5 o đến +21.5 o (dung dịch vitamin C 10% trong nước ở 20 o C). - Acid ascorbic có khả năng hấp thụ ánh sáng tử ngoại, UV max = 254 nm (E 1% 1cm =695) tại pH= 2; UV max = 265 nm (E 1% 1cm =940) tại pH= 6,4. 1.1.2.2. Hoá tính. [4] Hoá tính của vitamin C được quyết định bởi nhóm chức lacton, của các nhóm hydroxyl, song quan trọng nhất là nhóm endiol. Nhóm này gây ra tính acid và tính khử của acid ascorbic. - Tính acid: Do hiệu ứng liên hợp của nhóm carboxyl, nên nguyên tử hydro của nhóm hydroxyl ở vị trí số 3 trở nên rất linh động, làm cho vitamin C có tính acid mạnh. O OHHO CH CH 2 OH HO O : Có thể định lượng acid ascorbic bằng phương pháp đo kiềm, chỉ thị phenolphtalein, dung môi là nước. Do có tính acid mạnh nên acid ascorbic dễ tan trong các dung dịch kiềm cũng nh carbonat kim loại kiềm. Ứng dụng tính chất này người ta điều chế muối ascorbat natri để pha dung dịch tiêm có nồng độ cao và trung tính. 3 O O HO OH HC CH 2 OH OH NaHCO 3 - O O OH CH CH 2 OH HO O Na + Tác dụng với muối kim loại cho muối mới. Nhiều dược điển dùng thuốc thử là sắt (II) sulfat hoặc sắt (III) clorid để định tính acid ascorbic. Dựa vào sự thay đổi màu sắc của dung dịch để nhận biết. O O HO OH HC CH 2 OH OH 3 NaHCO FeCl 3 ; FeSO 4 O HO OH 2 CH CH OH O O - 2 Fe 2+ - Tính khử: Việc oxy hoá acid ascorbic xảy ra ở hai mức độ khác nhau: + Sù oxy hoá khử thuận nghịch acid ascorbic thành acid dehydroascorbic. O O HO OH HC CH 2 OH OH O H O CH CH 2 OH HO O OO Tính chất này vô cùng quan trọng đối với tác dụng sinh học của acid ascorbic. Nã tham gia vào các hệ enzym xúc tác các quá trình oxy hoá khử xảy ra trong cơ thể. + Sù oxy hoá bất thuận nghịch acid ascorbic: 4 O O HO OH HC CH 2 OH OH O COOH C C C C CH 2 OH OH OH O O H H O OHHO C O H (1) (2) Quá trình oxy hoá này tạo ra các sản phẩm như acid 2,3-diceto gulonic (1), acid dehydroascorbic, furfurol (2), và các sản phẩm không có hoạt tính enzym. Trong dung dịch, acid ascorbic dễ dàng bị oxy hoá bởi oxy không khí; Độ bền vững của dung dịch acid ascorbic giảm tỷ lệ thuận với nồng độ của nó và tỷ lệ nghịch với pH của dung dịch . Các tác nhân xúc tác sự oxy hoá là ánh sáng, nhiệt độ, chất kiềm, các enzym hay các vết kim loại (đồng,sắt,…). 1.1.3. Tác dụng dược lý, dược động học. - Tác dụng dược lý: [2,3,8] + Vitamin C cần cho sự tạo thành colagen, tu sửa mô trong cơ thể, và tham gia trong một số phản ứng oxy hoá khử. + Vitamin C tham gia trong chuyển hoá phenylalanin, tyrosin, acid folic, norepinephrin, histamin, sắt và một số hệ thông enzym chuyển hoá thuốc, trong sử dụng carbonhydrat, trong tổng hợp lipid và protein, trong chức năng miễn dịch, trong đề kháng với nhiễm khuẩn, trong giữ gìn vẹn toàn của mạch máu và trong hô hấp tế bào. + Trên thực nghiệm thấy vitamin C làm tăng tổng hợp interferon là chất có vai trò quan trọng trong việc chống stress, làm tăng sức đề kháng của cơ thể, đồng thời giảm nhạy cảm của cơ thể với histamin, vì vậy được dùng để chống stress, chống nhiễm trùng, chống dị ứng. - Dược động học: [8] 5 + Hấp thu: Vitamin C được hấp thu dễ dàng sau khi uống, tuy vậy hấp thu là một quá trình tích cực và có thể bị hạn chế sau những liều rất lớn. Trong nghiên cứu trên người bình thường, chỉ có 50% của một liều uống 1,5 g vitamin C được hấp thu. Vitamin C được hấp thu ở dạ dày, ruột và quá trình hấp thu có thể bị giảm ở người ỉa chảy, có bệnh về dạ dày, ruột. + Phân bố: Nồng độ vitamin C bình thường trong huyết tương ở khoảng 10- 20 mcg/ml. Dự trữ toàn bộ vitamin C trong cơ thể được tính khoảng 30-40 mg được luân chuyển hàng ngày. Dấu hiệu lâm sàng của bệnh scorbut thường trở nên rõ ràng sau 3-5 tháng thiếu hụt vitamin C. + Chuyển hoá: Vitamin C oxy hoá thuận nghịch thành acid dehydroascorbic. Mét Ýt vitamin C chuyển hoá thành những hợp chất không có hoạt tính gồm ascorbic acid-2-sulfat và oxalic. + Thải trừ: Qua thận dưới dạng chưa chuyển hoá và đã qua chuyển hoá. Lượng vitamin C vượt quá nhu cầu cơ thể cũng được nhanh chóng đào thải ra nước tiểu dưới dạng không biến đổi. Điều nay thường xảy ra khi lượng vitamin C đưa vào cơ thể vượt quá 200 mg/ngày. 1.1.4. Chỉ định, chống chỉ định. - Chỉ định: [3,8,9] + Phòng và điều trị bệnh do thiếu vitamin C: Bệnh scorbut, chảy máu do thiếu vitamin C, người nghiện rượu, nghiện thuốc lá,… + Phối hợp với desferrioxamin để làm tăng thêm đào thải sắt trong điều trị bệnh thalassemia. + Methemoglobin huyết vô căn khi không có sẵn xanh methylen. + Thiếu máu. + Dị ứng. + Tăng sức đề kháng trong nhiễm trùng, nhiễm độc, thai nghén. - Chống chỉ định: [8,9] 6 + Người bị thiếu hụt glucose-6-phosphat dehydrogenase (G6PD) (nguy cơ thiếu máu huyết tán). + Người có tiền sử sỏi thận, tăng oxalat niệu và loạn chuyển hoá oxalat (tăng nguy cơ sỏi thận). + Bị bệnh thalassemia (tăng nguy cơ hấp thu sắt). 1.1.5. Liều lượng, cách dùng. [4,8]. Bệnh thiếu vitamin C (scorbut): + Dự phòng: nước Ðp cam hay chanh (chứa khoảng 0.5 mg/ml). Uống 60-120 ml dịch Ðp này hay 40-60 mg/ngày. Phụ nữ có thai, cho con bú liều cao hơn: 70-100 mg/ngày. Trong trường hợp bị nhiễm trùng, chấn thương cần 150 mg/ngày. Có thể tiêm bắp. + Điều trị: • Người lớn: liều 250-500 mg/ngày, ngày uống 2 lần, uống Ýt nhất trong 2 tuần. • Trẻ em: 100-300 mg/ngày, ngày uống 2 lần, uống Ýt nhất trong 2 tuần. • Phối hợp với desferrioxamin để tăng thêm đào thải sắt (do tăng tác dụng chelat-hoá của desferrioxamin) liều vitamin C: 100-200 mg/ngày. • Methemoglobin huyết khi không có sẵn xanh methylen: 300-600 mg/ngày, ngày uống 2 lần. • Trường hợp bỏng nặng: 200-500 mg/ngày cho đến khi lành. 1.1.6. Dạng bào chế, bảo quản. - Dạng bào chế: [4,5] + Viên nén: từ 30, 50, 75, 100, 250, 500, 1000 mg. + Thuốc tiêm: 100 mg/2ml, 500 mg/5ml, 1 g/5ml. Ngoài ra còn dạng siro, viên sủi, viên ngậm. - Bảo quản: 7 + Các viên nén hàm lượng 30, 50, 75 mg thường được bào chế dưới dạng viên ngậm, đóng trong vỉ màu vàng. + Các viên nén 100 mg được đóng trong lọ nhựa màu đen, hoặc màu trắng. + Các viên nén hàm lượng cao, nh viên nén 500 mg được đóng trong vỉ màu vàng. + Các chế phẩm thuốc tiêm vitamin C trong nước được đóng trong ống thuỷ tinh màu trắng. 1.2.7. Các phương pháp định lượng vitamin C. - Phương pháp hoá học: Dựa vào tính khử của vitamin C, có thể định lượng vitamin C bằng: • Phương pháp đo Iod [11,12,13,14,15,17]. + Cơ chế phản ứng của phương pháp định lượng vitamin C bằng Iod. O O HO OH HC CH 2 OH OH + I 2 O CH HO CH 2 OH O O O + 2HI dùng chỉ thị hồ tinh bột để nhận biết điểm tương đương. • Dùng Amonium ceri (IV) sulfat [11]. + Cơ chế phản ứng của phương pháp định lượng vitamin C bằng Amonium ceri (IV) sulfat. O O HO OH HC CH 2 OH OH + 2Ce +4 O CH HO CH 2 OH O O O + 2Ce +3 + 2H + Dựa vào sự thay đổi màu sắc của dung dịch Ceri để nhận biết. 8 • Dùng 2,6-diclorophenol-indophenol [13,15,17]. + Cơ chế phản ứng của phương pháp định lượng vitamin C bằng 2,6- diclorophenol-indophenol. O O HO OH HC CH 2 OH OH + N Cl Cl OH O O CH HO CH 2 OH O O O + Acid ascorbic Acid dehydroascorbic Cl Cl NH OH HO Sản phẩm không màu Nhận biết điểm tương đương: Xuất hiện màu hồng bền vững. - Phương pháp lý hoá: + Định lượng vitamin C bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC): Pha động là dung dịch hỗn hợp Na 2 HPO 4 và KH 2 PO 4 ở pH = 2.5, detector 245 nm, cột sắc ký L39, 4.6-mm x 150-mm [17]. Từ diện tích peak tính được hàm lượng vitamin C. + Định lượng vitamin C bằng phương pháp quang phổ: [10,16] Do có nhóm endiol trong phân tử nên acid ascorbic hấp thụ ánh sáng tử ngoại. Chuẩn bị dung dịch acid ascorbic trong dung dịch đệm pH = 6,4. Đo ở D ở bước sóng λ = 265 nm. Tính kết quả dựa vào E 1% 1cm = 940 ở λ = 265 nm. [16]. 9 1.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng thuốc trong quá trình bảo quản. [1] 1.2.1. Nhiệt độ. Dựa vào thực nghiệm, van’t Hoff đã nêu ra nguyên tắc gần đúng về ảnh hưởng của nhiệt độ đến tốc độ phản ứng nh sau: Tốc độ của phản ứng đồng thể thường tăng gấp 2 đến 3 lần khi nhiệt độ tăng lên 10 o C. Cơ sở lý thuyết nghiên cứu ảnh hưởng của nhiệt độ đến tốc độ phản ứng dựa trên phương trình phản ứng của Arrhenius. K = A.e - RT E hay lg 2 1 T T k k = R E .303,2 ( 2 1 T - 1 1 T ) - k: hằng số tốc độ phản ứng. - T: nhiệt độ phản ứng. - E: năng lượng hoạt hoá. - R: hằng số khí lý tưởng 1.2.2. pH. pH của dung dịch thuốc ảnh hưởng lớn đến độ ổn định của thuốc, sự thay đổi pH có thể làm tăng hay giảm tốc độ phân huỷ dược chất, đôi khi làm thay đổi cơ chế phân huỷ. Khi dược chất là chất không ion hoá, sự phân huỷ trong dung dịch có tốc độ phản ứng được biểu thị tổng quát theo phương trình sau: V = - dt dc = k 1 [H + ]c + k 2 c + k 3 [OH - ]c Khi dược chất là đơn acid hay đơn base, tốc độ phân huỷ được viết tổng quát là: V = - dt dc = k 1 [H + ]f HA + k 2 f HA + k 3 [OH - ]f HA + k 4 [H + ]f A + k 5 f A + k 6 [OH - ]f A Với: 10 [...]... một số chế phẩm vitamin C của c c công ty nư c ngoài lưu hành, nhưng đó đều là những chế phẩm vitamin C đạt chất lượng cao, với c ng nghệ bào chế hiện đại, và giá c a vitamin C ngoại bao giờ c ng cao hơn vitamin C sản xuất trong nư c rất nhiều Ngoài chế phẩm thu c với dư c chất chính là vitamin C, trên thị trường, c n nhiều thu c nư c ngoài, ngoài dư c chất chính c a nó, c n chứa vitamin C như là dư c. .. hiểu thị trường thu c vitamin C sản xuất trong nư c trên thị trường Hà Nôi, chúng tôi nhận thấy, chế phẩm vitamin C chủ yếu c c c dạng viên nén 100 mg, 500 mg, và thu c tiêm vitamin C 500 mg/5ml hay 1 g/5ml Để c một c ch đánh giá chính x c nhất chất lượng c a c c chế phẩm vitamin C sản xuất trong nư c lưu hành trên thị trường Hà Nội, chúng tôi đã chọn c c cơ sở sản xuất mà chế phẩm vitamin C đư c bán... thu c tiêm vitamin C sản xuất trong nư c, hiện tại lưu hành trên thị trường Hà Nội chỉ c chế phẩm c a 2 c sở sản xuất là XNDPTW1, và CTCPDPTW- Vidipha Nhưng chất lượng c a thu c chưa đư c đảm bảo Hiện nay, c c hiệu thu c thường bày bán chế phẩm vitamin C nh c c thu c kh c, rất dễ bị t c động bởi ánh sáng mà chưa c sự lưu ý tới tính chất dễ bị phân huỷ c a thu c Vì vậy, chúng tôi đề xuất, đối với c c. .. bán chủ yếu, phổ biến trên thị trường Hà Nội Trong c c cơ sở sản xuất này c những c sở đã đạt tiêu chuẩn GMP, và c ng c c sở chưa đạt GMP Sau khi đánh giá chất lượng chúng tôi nhận thấy, rõ ràng c sở sản xuất không đạt tiêu chuẩn chất lượng GMP là CTDP Hà Thành c chất lượng kém hơn c c cơ sở sản xuất kh c đã đạt tiêu chuẩn GMP Với viên nén vitamin C hàm lượng 100 mg, hầu hết c c cơ sở sản xuất. .. nén vitamin C 100 mg c a CTDP Hà Thành c đủ điều kiện lưu hành trên thị trường hay không - Rút ngắn hạn sử dụng c a thu c tiêm vitamin C sản xuất trong nư c - Rút ngắn hạn sử dụng c a thu c viên nén nếu thấy c n thiết - Tiếp t c nghiên c u đánh giá chất lượng c a chế phẩm vitamin C lưu hành trên thị trường Hà Nội, với khoảng thời gian thu thập mẫu dài hơn, c đư c nhiều lô thu c hơn Từ đó c đánh giá. .. khiết + Acid acetic băng + KIO3 tinh khiết + Dung dịch HCl đ c 14 + Dung dịch formaldehyd tinh khiết + Chỉ thị hồ tinh bét 2.1.2 Phương pháp nghiên c u 2.1.2.1 Phương pháp chọn mẫu Chúng tôi chọn c c chế phẩm chứa vitamin C bao gôm c viên nén và thu c tiêm sản xuất trong nư c lưu hành phổ biến trên thị trường Hà Nội - Với viên nén 100 mg: Chúng tôi tiến hành đánh giá chất lượng sản phẩm c a c c đơn vị... Thu c vẫn bị chuyển màu khi hạn sử dụng c n dài pH c a dung dịch thu c tiêm là đạt theo tiêu chuẩn quy định 3.2 Đề xuất 31 - Kiến nghị với c c cơ quan quản lý chất lượng thu c của ngành dư c có biện pháp kiểm tra chất lượng thu c vitamin C đang lưu hành trên thị trường và thu hồi những sản phẩm không c n đạt chất lượng, đ c biệt là thu c tiêm vitamin C - C quan quản lý ngành dư c cần xem xét chế phẩm. .. Èm, chống thấm không khí nhưng c như c điểm dễ bị ăn mòn điện hoá, tương t c với một số thành phần c a thu c, c n kh c ph c bằng c ch phủ lớp mỏng chất dẻo lên bề mặt kim loại Vật liệu cao su dùng làm nắp, nút, c như c điểm c thể hấp phụ dư c chất c ng nh nhả tạp chất vào dung dịch thu c 1.3 Vài nét về c c chế phẩm bào chế chứa vitamin C lưu hành ở Việt Nam 11 Hiện tại trên thị trường Việt Nam c ... phẩm thu c tiêm vitamin C chủ yếu c a 2 c sở sản xuất: XNDPTW1 và CTCPDPTW- Vidipha + Chế phẩm thu c tiêm vitamin C của XNDPTW1, c hàm lượng thấp không đạt khi chưa hết hạn sử dụng Màu s c của dung dịch thu c tiêm nhanh bị biến màu Hạn sử dụng c a thu c chỉ c 18 tháng pH đạt theo tiêu chuẩn quy định + Chế phẩm thu c tiêm vitamin C của CTCPDPTW- Vidipha hàm lượng dư c chất hơi cao theo tiêu chuẩn quy... trị c a đa số bệnh nhân Theo hồ sơ đăng ký thu c của c c quản lý Dư c, hiện tại c 91 chế phẩm vitamin C sản xuất trong nư c đư c cấp số đăng ký lưu hành Bảng 1.2: Bảng thống kê c c dạng bào chế chứa vitamin C đư c sản xuất trong nư c [5] STT Dạng bào chế Hàm lượng Số đơn vị sản xuất 1 Viên ngậm 30 mg 1 50 mg 5 2 Viên nén 100 mg 5 3 Viên nang 250 mg 4 500 mg 17 4 Viên sủi 1000 mg 3 5 Thu c tiêm 100 . phần đánh giá th c trạng chất lượng chế phẩm chứa vitamin C c a một số c sở sản xuất vitamin C trong nư c, chúng tôi tiên hành đề tài: Đánh giá chất lượng mét số chế phẩm chứa vitamin C sản xuất. giờ c ng cao hơn vitamin C sản xuất trong nư c rất nhiều. Ngoài chế phẩm thu c với dư c chất chính là vitamin C, trên thị trường, c n nhiều thu c nư c ngoài, ngoài dư c chất chính c a nó, c n chứa. trong n- ư c lưu hành trên thị trường Hà Nội” với c c m c tiêu: 1. Lựa chế phẩm vitamin C đại diện c ng ty, dạng bào chế. 1 2. Đánh giá chất lượng c a vitamin C sản xuất trong nư c lưu hành trên