           TRƢƠ ̀ NG ĐA ̣ I HO ̣ C KHOA HO ̣ C TƢ ̣ NHIÊN  Bùi Thị Hồng Phƣơng NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA MỘT SỐ 4-ACETYLSYDNONE TETRA-O- ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZON THẾ    : 60 44 27           2012        TRƢƠ ̀ NG ĐA ̣ I HO ̣ C KHOA HO ̣ C TƢ ̣ NHIÊN  Bùi Thị Hồng Phƣơng NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA MỘT SỐ 4-ACETYLSYDNONE TETRA-O- ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZON THẾ    : 60 44 27               PGS. TS. Nguyễn Đình Thành 2012 i MỤC LỤC M U 1 NG QUAN 3 1.1. TNG QUAN V SYDNONE 3 1.1.1. C 3 ng hp sydnone 10 1.2.     1,3,4-thiadiazin 11 1.2.1. 1,3,4-thiadiazin 11 1.2.2.      1,3,4-thiadiazin 21 1.2.3. p cht quan trng dng ca 1,3,4-thiadiazin 25 1.3. TNG QUAN VTHIOSEMICARBAZID 26 1.3.1. Tng hpthiosemicarbazid 26 t cathiosemicarbazid 27 1.4. S DC CARBOHYDRATE 28 2.2. TNG HP THIOSEMICARBAZID 34 2.3. TNG HP 3-(R-PHENYL)-4-BROMOACETYLSYDNONE (6) 36 2.3.2. Tng hp 3-(R-phenyl)-4-acetylsydnone (5) 45 2.3.3. Tng hp 3-(R-phenyl)-4-bromoacetylsydnone (6) 48 2.4. TNG HP CHT 2--(TETRA-O-ACETYL--D- GALACTOZOPYRANOSYLAMINO)-5--ARYLSYDNONE)-6H-1,3,4-thiadiazin (7) 50 2.4.1. Tng hp 2--(tetra-O-acetyl--D-galactopyranosylamino)]-5-- phenylsydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin (7a) 51 2.4.2. Tng hp 2--(tetra-O-acetyl--D-galactopyranosylamino)-5--- methyl phenyl)sydnone]-6H-1,3,4-thiadiazin (7b) 51 2.4.3. Tng hp 2--(tetra-O-acetyl--D-galactopyranosylamino)-5--- methyl phenyl)sydnone]-6H-1,3,4-thiadiazin (7c) 52 2.4.4. Tng hp 2--(tetra-O-acetyl--D-galactopyranosylamino)-5--- metoxy phenyl)sydnone]-6H-1,3,4-thiadiazin (7d) 52 2.4.5. Tng hp 2--(tetra-O-acetyl--D-galactopyranosylamino)-5--- clorophenyl)sydnone]-6H-1,3,4-thiadiazin (7e) 52 2.4.6. Tng hp 2--(tetra-O-acetyl--D-galactopyranosylamino)-5--- bromophenyl)sydnone]-6H-1,3,4-thiadiazin (7f) 53 ii 3.1. V TNG HP 4-BROMOACETYL-3-(R-PHENYL)SYDNONE 54 3.1.1. Tng hp cht N-(R-phenyl)glycine 54 3.1.2. Tng hp p cht N-nitroso-N-(R-phenyl)glycine 56 3.1.3. Tng hp cht 3-(R-phenyl)sydnone 56 3.1.4. Tng hp 4-acetyl-3-(R-phenyl)sydnone. 58 3.1.5. V tng hp 4-bromoacetyl-3-(R-phenyl)sydnone 60 3.2. V TNG HP 4-(TETRA-O-ACETYL--D-GALACTOPYRANOSYL)- THIOSEMICARBAZID 62 3.3. V TNG HP CHT 2--(tetra-O-ACETYL--D- GLACTOPYRANOSYLAMINO)-5--ARYLSYDNONE)-6H-1,3,4-THIADIAZIN 63 3.5. HOM CA THIADIAZIN 76 --(tetra-O-ACETYL--D- GALACTOPYRANOSYLAMINO)-5--ARYLSYDNONE)-6H-1,3,4- THIADIAZIN 64 76  78 79   83 1 MỞ ĐẦU  monosaccaride   1,3,4-thiadiazin              -oxadiazoli-5-                                           thiadiazin        thiosemicarbazid   thiadiazin, “ 2 -acetylsydnone tetra-O-acetyl--D- ”   +  3-(R-phenyl)   N-(R-N-nitroso-N-(R-      -acetyl-3-(R-    - bromacetyl-3-(R-.       2--(tetra-O-acetyl--D-galactopyranosyl- amino)]-5-(3-arylsydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin. +          2--(tetra-O-acetyl--D- galactopyranosylamino)]-5-(3-arylsydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin. thiadiazin  3 Chƣơng 1. TỔNG QUAN 1.1. TỔNG QUAN VỀ SYDNONE 1.1.1. Cấu trúc sydnone Sydnone   N-                   enolat  O N - N + O R O + N N O - R O + N N O R O N N O - R O N N + O - R O N N + O R C 5 O 1 C 4 N 2 N 3 O 6 R 1 Hình 1.1. Sự phân bố electron trong phân tử sydnone.  H  enolat oxy  4     oxy       -carbon(C 4         enolat   4  pKa~18-       base    carbon        1 carbonyl. O N N O Ph O N N O Ph O N N O Ph O N N O Ph 1.52 1.37 1.64 1.64 1.41 1.64 -0.88 +0.19 +0.03 +0.03 -0.34 +0.73 -0.71 +0.24 +0.11 +0.21 -0.43 +0.57 -0.35 +0.08 +0.01 +0.35 -0.14 +0.3 2 3 4 5 Hình 1.2. Biểu diễn điện tích trong vòng sydnone.  - ra rng N 3  nitrogen d i   bu cng s. Gi thit cho rng electron 𝜋  kt lun rng N 3  N 4  4, O 1, O 6  5   ru cng 𝜋  3    1.1.2. Tính chất của sydnone 5 1.1.2.1. Độ bền của sydnone       2           N N N NH 2 N NH 2     pyrrolidinhydrazin -bromo   N N O + O - Br N H NH N N O R R 1.1.2.2.Tính chất hóa học của sydnone H nucleophil + m + electrophil.    6 1. Phản ứng thế electrophil của vòng thơm + Acyl hóa trực tiếp -Crafts            3 , Et 2  acetonng cao oxCarbeni  (2). acyl  acid (4-(tetra-O-clori  electrophil i clorosulfonyl   + Halogen hóa   -halogen sydnoneacid acetic, CH 3 COONa  N N O + OH O - Ar aceton BF 3 , Et 2 O N O O + O - N CH 3 CH 3 Ar O + N N O - R Ac 2 O, HClO 4 or K 10 Clay, Ac 2 O, 110 °C O + N N O - R O CH 3 [...]... có thể chuyển hóa bằng phƣơng pháp này với hiệu suất tốt đến rất tốt.Phản ứng bromohóa là phản ứng halogen hóa đƣợc nghiên cứu nhiều nhất của sydnone.Ngƣời ta đã chỉ ra rằng phản ứng bromohóa của vòng sydnone đƣợc ƣu tiên ngay cả với sự hiện diện của nhóm thế dimethoxyphenyl 2 Phản ứng lithi hóa Phảnứng lithi hóa sydnone cung cấp một phƣơng thức tiện lợi để đƣa vào hàng loạt các nhóm thế qua... deproton hóa theo sau bởi tác dụng với electrophil hoặc 2) lithi hóa theo sau bởi pứ chuyển kim loại và các quá trình hóa học kèm sau Lithi hóa proton ở C4 của sydnone là tƣơng đối dễ dàng và thƣờng đƣợc tiến hành với N-butyl lithi - - O + O O + n BuLi, -50 °C N O Li N R N N R 3 Chuyển hóa C4-halogen sydnone Một vài phƣơng pháp để loại Br khỏi sydnone đã đƣợc phát hiện.Kato và Ohta tiến hành nghiên. .. Moran đã phát hiện một phƣơng thức aryl hóa, alkenyl hóa và alkynyl hóa trực tiếp cho việc tổng hợp dẫn xuất thế C4 của sydnone Nhiều dẫn xuất thơm của iod và bromocó thể phản ứng cho hiệu suất cao Một nhóm chọn lọc bromoalken cũng đã đƣợc nối vào vòng thành công và một ví dụ về phản ứng ghép nối alkyn trực tiếp diễn tiến với hiệu suất khá cao 4 Chuyển hóa C4 carbonyl sydnone C4-carbonylsydnone... thiosemicarbazid để tạo thành dẫn xuất 1,3,4-thiadiazin(72): Ar H2N O + Ar I2, MW 5min NH N CH3 71 N S S NH2 NH2 72 1.2.2.2 Tổng hợp vòng 1,3,4-thiadiazin bằng cách chuyển hóa từ một vòng khác 3,6-Bis(trifluoromethyl)1,2,4,5-tetrazin(73) phản ứng với thiobenzophenon thế bằng cộng hợp vòng hóa theo Diels-Alder thì không thể tách đƣợc Sự đóng vòng ngƣợc, với sự tách nguyên tử nitrogen, sau đó thu đƣợc 6H-1,3,4-thiadiazin(74)... nhóm chức hóa vị trí orthocủa sản phẩm pyrazole Thêm nữa, nhữngcơ chất này cho phép nghiên cứu hƣớng phản ứng của phản ứng cộng đóng vòng của sydnone Loại cộng đóng vòng này gần đây đã đƣợc dùng để tổng hợp N -thế pyrazole trên bề mặt rắn.Đặc biệt, một dãy các amino acid đã đƣợc cặp 9 vào nhựa Arneba và chuyển hóa thành các nitrosamin tƣơng ứng Phản ứng cộng loại nƣớc và cộng đóng vòng sau... vòng sau đó tạo thành pyrazole mà sau đó đƣợc giải phóng khỏi nhựa bởi phản ứng debenzyl hóa TFA 1.1.3 Các phƣơng pháp tổng hợp sydnone Theo phương pháp cổ điển, sydnone đƣợc tổng hợp chỉ qua hai bƣớc từ N -thế aminoacid: O - O N H CO 2H N NaNO2, H2O R1 R2 HCl CO 2H N R1 + c2O, O N R2 R2 N R1 Phản ứng nitroso hóa theo sau là đóng vòng loại nƣớc nói chung thƣờng tạo thành sản phẩm mesoionic với hiệu... cộng sự dùng để tổng hợp imidazole thế của sydnone Xử lý 4-formyl sydnone với glyoxal thơm với sự có mặt của CH3COONH4 và CH3COOH tạo thành imidazole với hiệu suất cao: O O - O O + Ar1 N N - N N NH4OAc/AcOH R1 N + Ar2 N H Ar Việc đƣa vào một amin bậc 1 dẫn đến sự liên kết của nó vào sản phẩm 8 imidazole.Tác giả này cũng đã chuyển hóa C4 aldehyd thành clorooxim và nghiên cứu hoạt tính trong... nhiều hợp chất 1,3,4-thiadiazin có những ứng dụng trong y học nhƣ điều trị nghẽn mạch máu, rối loạn nhịp tim, khả năng kháng viêm, suy tim, và các ứng dụng trong nông nghiệp nhƣ thuốc diệt cỏ, thuốc trừ sâu, thuốc tăng trƣởng thực vật, 1.3 TỔNG QUAN VỀTHIOSEMICARBAZID 1.3.1 Tổng hợpthiosemicarbazid Các phƣơng pháp thông dụng để tổng hợp thiosemicarbazidbao gồm: 1.3.1.1 Phản ứng của hydrazin và. .. cộng hợp- đóng vòng của nitril oxide và phản ứng thế nucleophil 5 Phản ứng cộng đóng vòng với alkyl Ứng dụng tổng hợp quan trọng nhất của sydnone là pứ cộng đóng vòng với alkyl.Quá trình này tạo thành pyrazole qua phản ứng cộng đóng vòng- cộng đóng vòng lùi [4+2] với sự loại CO2 Phản ứng này đƣợc công bố lần đầu vào năm 1962 bởi Huisgen, ngƣời đã chỉ ra rằng phản ứng cộng hợp- đóng vòng phù hợp. .. dễ dàng với C4 thế sydnone, và tính chất này đã đƣợc tận dụng để tổng hợp các sản phẩm pyrazole chứa nhóm chức: N N + O CO 2Me benzen, reflux, 6h S N CO 2Me - N CO 2Me S O CO 2Me - O MeO2C + CO 2Me O I N N CO 2Me CO 2Me benzen, reflux, 6h R I N N R Alkynyl ester không đối xứng có triển vọng là hữu dụng hơn trong tổng hợp vì chúng cung cấp một phƣơng pháp đơn giản để nhóm chức hóa vị trí orthocủa . NHIÊN  Bùi Thị Hồng Phƣơng NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA MỘT SỐ 4-ACETYLSYDNONE TETRA-O- ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZON THẾ    :. TƢ ̣ NHIÊN  Bùi Thị Hồng Phƣơng NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA MỘT SỐ 4-ACETYLSYDNONE TETRA-O- ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZON THẾ    :. thiadiazin  3 Chƣơng 1. TỔNG QUAN 1.1. TỔNG QUAN VỀ SYDNONE 1.1.1. Cấu trúc sydnone Sydnone   N- 