ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN ===  === Nguyễn Thị Hà NGHIÊN CỨU CHUYỂN HÓA MỘT SỐ AZOMETHIN TỪ GLUCOSAMIN LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nội – 2013 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN ===  === Nguyễn Thị Hà NGHIÊN CỨU CHUYỂN HÓA MỘT SỐ AZOMETHIN TỪ GLUCOSAMIN Chuyên ngành: Hóa học hữu cơ Mã số : 60440114 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Cán bộ hướng dẫn: GS. TS. Nguyễn Đình Thành Hà Nội – 2013 LỜI CẢM ƠN Luận văn tốt nghiệp này được hoàn thành tại Phòng thí nghiệm Tổng Hợp Hữu Cơ 1, Bộ môn Hoá hữu cơ, Khoa Hóa học, Trường Đại học Khoa học Tự Nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội. Với lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin bày tỏ lòng kính trọng, lời cảm ơn chân thành đến: GS. TS Nguyễn Đình Thành đã tin tưởng giao đề tài, tận tình hướng dẫn và tạo các điều kiện nghiên cứu thuận lợi giúp tôi trong suốt thời gian thực hiện luận văn. Đồng thời tôi cũng gửi lời cảm ơn chân thành tới các thầy cô giáo, các nghiên cứu sinh, các bạn học viên cao học K22 và các em sinh viên trong Phòng Tổng Hợp Hữu Cơ 1 đã tạo môi trường nghiên cứu khoa học thuận lợi giúp đỡ tôi hoàn thành tốt bản luận văn này. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới anh chị em đồng nghiệp tại Viện Dược liệu - nơi tôi công tác đã chia sẻ công việc, giúp đỡ tôi trong suốt thời gian tôi học cao học. Hà Nội, tháng 12 năm 2013 Học viên Nguyễn Thị Hà DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1. Các gốc tự do tiêu biểu thường gặp 40 Bảng 1.2. Sự phân giải hydroperoxide và hydro peroxide 42 Bảng 3.1. Kết quả tổng hợp các azomethin thế từ D-glucosamin 57 Bảng 3.2. Dữ liệu phổ IR của các hợp chất azomethin 59 Bảng 3.3. Kết quả khảo sát với hai tác nhân khử hóa khác nhau 67 Bảng 3.4. Kết quả tổng hợp các 2-(N-aralkylamino)-2-deoxy-α-D-glucopyranose 68 Bảng 3.5. Dữ liệu phổ IR của các hợp chất 2-(N-aralkylamino)-2-deoxy-α-D-glucopyranose69 Bảng 3.6. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1 H NMR của 2-(N-aralkylamino)-2-deoxy-α-D- glucopyranose 73 Bảng 3.6 (tiếp). Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1 H NMR của 2-(N-aralkylamino)-2-deoxy- α-D-glucopyranose 74 Bảng 3.6 (tiếp). Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1 H NMR của 2-(N-aralkylamino)-2-deoxy- α-D-glucopyranose 75 Bảng 3.7. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13 C NMR của 2-(N-aralkylamino)-2-deoxy-α -D- glucopyranose 77 Bảng 3.7 (tiếp). Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13 C NMR của 2-(N-aralkylamino)-2-deoxy- α-D-glucopyranose 78 Bảng 3.7 (tiếp). Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13 C NMR của 2-(N-aralkylamino)-2-deoxy- α-D-glucopyranose 79 Bảng 3.8. Kết quả tương tác xa proton và carbon trong phổ HMBC của 2-(N-4’ methoxy benzyl amino)- 2-deoxy-α-D-glucopyranose 83 Bảng 3.9.Số liệu phổ khối của các dẫn xuất 2-(N-aralkylamino)-2-deoxy-α-D-glucopyranose 85 Bảng 3.10. Kết quả thử hoạt tính chống oxy hóa của các dẫn xuất 88 Bảng 3.11. Số liệu các thông số tối ưu hóa 90 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 3.1.Phổ IR của hợp chất 2-(4’-methoxybenzyliden)imino-2-deoxy-β-D-glucopyranose61 Hình 3.2. Phổ IR của hợp chất 2-(N-4’-methoxybenzylamino)-2-deoxy-α-D-glucopyranose.70 Hình 3.3. Phổ 1H NMR của 2-(N-4’-methoxybenzylamino)-2-deoxy-α-D-glucopyranose 71 Hình 3.4. Công thức của 2-(N-(4’-methoxybenzylamino)-2-deoxy-α-D-glucopyranose 72 Hình 3.5. Phổ 13 C NMR của 2-(N-4’-methoxybenzylamino)-2-deoxy-α-D-glucopyranose 76 Hình 3.6. Phổ COSY của 2-(N-4’-methoxybenzylamino)-2-deoxy-α-D-glucopyranose 80 Hình 3.7. Phổ HSQC của 2-(N-4’-methoxybenzylamino)-2-deoxy-α-D-lucopyranose 81 Hình 3.8. Phổ HMBC của 2-(N-4’-methoxybenzylamino)-2-deoxy-α-D-glucopyranose 82 Hình 3.9. Tương tác xa proton và carbon (HMBC) của 2-(N-4’-methoxybenzylamino)-2-deoxy- α-D-glucopyranose 84 Hình 3.10. Phổ ESI-MS (M+H) +● của 2-(N-4’-methoxybenzylamino)-2- deoxy-α-D- glucopyranose 84 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT 13 C NMR: 13 C NuclearMagnetic Resonance (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon-13) 1 H NMR: 1 H Nuclear Magnetic Resonance (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton) AM: Austin Model 1 (Một phương pháp tính toán bán thực nghiệm trong hoá lượng tử) COSY: Correlated Spectroscopy (Phổ tương quan 1 H- 1 H) DABCO: 1,4-Diazabicyclo [2,2,2] octane DCM: Dicloromethan DMF: Dimetylformamid DMSO: Dimetyl sunfoxide DPPH: 2,2-Diphenyl-1-picrylhydrazyl Đ nc : Điểm nóng chảy Đ s : Điểm sôi ESI-MS: Electrospray Ionisation Mass Spectrometry (Phổ khối lượng phun mù electron) EtOH: Ethanol HMBC: Heteronuclear Multiple Bond Coherence (Phổ tương tác xa 13 C- 1 H) HSQC: Heteronuclear Single QuantumCorrelation (Phổ tương tác gần 13 C- 1 H) HOMO: Highest Occupied Molecular Orbital (Obitan phân tử bị chiếm cao nhất) IR: Infrared Spectroscopy (Phổ hồng ngoại) LUMO: Lowest Unoccupied Molecular Orbital (Obitan phân tử không bị chiếm thấp nhất) MeOH: Methanol OD: optical density (là giá trị mật độ quang) QSAR: Quantitative structure-activity relationship (Mối tương quan định lượng cấu trúc-hoạt tính sinh học. SC: Scavenging capacity (Khả năng bắt gốc tự do) SKC: Sắc kí cột SKLM: Sắc kí lớp mỏng. UV: Ultraviolet (Tia tử ngoại) : độ âm điện của nguyên tố MỤC LỤC MỞ ĐẦU 1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 2 1.1. TỔNG QUAN VỀ D-GLUCOSAMIN 2 1.1.1. Phân loại và danh pháp 2 1.1.2. Sự phân bố trong thiên nhiên 3 1.1.3. Phương pháp tổng hợp aminomonosaccaride 3 1. Amino phân các ester của sulfo acid 4 2. Amino phân các anhydromonosaccaride 5 3. Khử hóa oxim của các ozulose 5 4. Phương pháp tổng hợp 2-amino-2-deoxymonosaccaride 6 1.1.4. Tính chất của các aminomonosaccaride 9 1. Tính chất của nhóm amino 9 2. Tính chất của monosaccaride 12 1.2. TỔNG QUAN VỀ AZOMETHIN 13 1.2.1. Các phương pháp tổng hợp azomethin 13 1.2.2. Cơ chế phản ứng giữa aldehyd và amin bậc nhất 15 1.2.3. Phản ứng của các azomethin 16 1. Phản ứng của azomethin với các hợp chất có nguyên tử hydro linh động 17 2. Phản ứng của azomethin với diazomethan 18 3. Phản ứng của azomethin với dihalogencarben 18 4. Phản ứng của azomethin với các hợp chất cơ phosphor 19 5. Phản ứng của azomethin với các dẫn xuất của acid isocyanic và isothiocyanic 20 6. Phản ứng của azomethin với các ether không no (phản ứng Diels- Alder).21 7. Phản ứng của azomethin với keten và diketen 22 8. Phản ứng của azomethin với dẫn xuất của acid carboxylic no 23 9. Phản ứng của azomethin với acetylen và các dẫn xuất của nó 24 10. Phản ứng của azomethin với các acid -thiolcarboxylic 25 11. Phản ứng của azomethin với muối pyrili 25 12. Phản ứng của azomethin với anhydrid của acid carboxylic 25 13. Phản ứng của azomethin với các haloanhydrid của acid carboxylic 26 14. Phản ứng Refomatski của các azomethin 27 15. Phản ứng của azomethin với các hợp chất cơ kim 27 16. Phản ứng của azomethin với các nitroalkan 28 17. Phản ứng của azomethin với acid cyanhydric 29 1.2.4. Cấu trúc electron, tính base và phổ của các azomethin 29 1. Cấu trúc electron, hình học và tính base của azomethin 29 2. Phổ của azomethin 30 1.3. VÀI NÉT VỀ PHẢN ỨNG KHỬ HÓA AZOMETHIN 32 1.3.1. Phản ứng khử hóa oxim 32 1.3.2. Phản ứng khử hóa tạo thành amin từ hợp chất carbonyl 32 1.3.3. Quá trình khử hóa- alkyl hóa của amin 36 1.3.4. Quá trình khử hóa-alkyl hóa của hydrazin 36 1.3.5. Quá trình deoxy hóa adehyd và keton 37 1.4. VÀI NÉT VỀ HOẠT TÍNH CHỐNG OXY HÓA 38 1.4.1. Gốc tự do là gì 38 1.4.2. Một số gốc tự do thường gặp 40 1.4.3. Ảnh hưởng của gốc tự do 40 1.4.4. Một số cơ chế chính của gốc tự do 41 1.4.5. Các chất chống oxy hóa 41 CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM 43 2.1. DỤNG CỤ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 43 2.2. TỔNG HỢP CÁC AZOMETHINBENZYLIDEN D-D-GLUCOSAMIN 44 2.2.1. Điều chế -D-D-glucosamin hydroclorid 44 2.2.2. Quy trình chung điều chế các azomethin 45 2.2.3. Tổng hợp 2-(2’-hydroxibenzyliden)imino-2-deoxy-β-D-glucopyranose 45 2.2.4. Tổng hợp 2-(4’-methoxybenzyliden)imino-2-deoxy-β-D-glucopyranose 45 2.2.5. Tổng hợp 2-(4’-methybenzyliden)imino-2-deoxy-β-D-glucopyranose 46 2.2.6. Tổng hợp 2-(4’-isopropylbenzyliden)imino-2-deoxy-β-D-glucopyranose46 2.2.7. Tổng hợp 2-(benzyliden)imino-2-deoxy-β-D-glucopyranose 46 2.2.8. Tổng hợp 2-(3’-methoxybenzyliden)imino-2-deoxy-β-D-glucopyranose 46 2.2.9. Tổng hợp 2-(2’-methoxybenzyliden)imino-2-deoxy-β-D-glucopyranose 47 2.2.10. Tổng hợp 2-(2’-clorobenzyliden)imino-2-deoxy-β-D-glucopyranose 47 2.2.11. Tổng hợp 2-(3’-clorobenzyliden)imino-2-deoxy-β-D-glucopyranose 47 2.3. CHUYỂN HÓA AZOMETHIN THÀNH CÁC DẪN XUẤT KHÁC NHAU Error! Bookmark not defined. 2.3.1. Tổng hợp thiazolidin-4-on từ 2-(2’-hydroxybenzyliden)imino-2-deoxy-β-D- glucopyranose 47 2.3.2. Tổng hợp thiazolidin-4-on từ 2-(4’-methoxybenzyliden)imino-2-deoxy- 1,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranose 48 1. Tổng hợp 2-(4’-methoxybenzyliden)imino-2-deoxy-1,3,4,6-tetra-O-acetyl-β- D-glucopyranose 48 2. Tổng hợp thiazolidin-4-on từ 2-(4’-methoxybenzyliden)imino-2-deoxy- 1,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranose 49 2.3.3. Tổng hợp β-lactam từ 2-(4’-methoxybenzyliden)imino-2-deoxy-1,2,4,6- tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranose 49 2.3.4. Khử hóa dẫn xuất azomethin với tác nhân khử hóa là NaBH 4 50 1. Khử hóa 2-(2’-hydroxybenzyliden)imino-2-deoxy-1,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranose với tác nhân khử hóa là NaBH 4 50 2. Khử hóa 2-(4’-methoxybenzyliden)imino-2-deoxy-β-D-glucopyranose với tác nhân khử hóa là NaBH 4 51 2.3.5. Khử hóa các dẫn xuất azomethin với tác nhân khử hóa là NaBH 3 CN 51 1. Tổng hợp natri cyanoborohydride (NaBH 3 CN) 51 2. Qui trình phản ứng chung để tổng hợp 2-(N-aralkylamino)-2-deoxy-α-D- glucopyranose 52 a. Tổng hợp 2-(N-2’-hydroxybenzylamino)-2-deoxy-α-D-glucopyranose 52 b. Tổng hợp 2-(N-4’-methoxybenzylamino)-2-deoxy-α-D-glucopyranose .53 c. Tổng hợp 2-(N-4’-methylbenzylamino)-2-deoxy-α-D-glucopyranose 53 d. Tổng hợp 2-(N-4’-isopropylbenzylamino)-2-deoxy-α-D-glucopyranose 53 e. Tổng hợp 2-(N-benzylamino)-2-deoxy-α-D-glucopyranose 53 f. Tổng hợp 2-(N-3’-methoxybenzylamino)-2-deoxy-α-D-glucopyranose 54 g. Tổng hợp 2-(N-2’-methoxybenzylamino)-2-deoxy-α-D-D-glucosamin 54 h. Tổng hợp 2-(N-2’-clorobenzylamino)-2-deoxy-α-D-glucopyranose 54 i. Tổng hợp 2-(N-3’-clorobenzylamino)-2-deoxy-α-D-glucopyranose 54 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 55 3.1. TỔNG HỢP CÁC AZOMETHIN THẾ 55 3.2. VÀI NÉT VỀ CÁC PHẢN ỨNG TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT THIAZOLIDIN-4-ON VÀ β-LACTAM 59 3.2.1. Tổng hợp các dẫn xuất thiazolidin-4-on từ 2-(2’-hydroxybenzyliden)imino- 2-deoxy-β-D-glucopyranose 59 3.2.2. Tổng hợp dẫn xuất thiazolidin-4-on từ 2-(4’-methoxybenzyliden)imino-2- deoxy-1,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranose 60 3.2.3. Về tổng hợp β-lactam từ 2-(4’-methoxybenzyliden)imino-2-deoxy-1,3,4.6- tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranose 62 3.3. TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT 2-(N-ARALKYLAMINO)-2-DEOXY-α-D- GLUCOPYRANOSE 63 3.3.1. Khử hóa các azomethin thế với tác nhân khử hóa là NaBH 4 63 1. Khử hóa 2-(2’-hydroxybenzyliden)imino-2-deoxy-1,3,4.6-tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranose 63 2. Khử hóa 2-(4’-methoxybenzyliden)imino-2-deoxy-β-D-glucopyranose 65 3.3.2. Khử hóa các azomethin thế với tác nhân khử hóa là NaBH 3 CN 65 3.4. HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA DẪN XUẤT 2-(N-ARALKYLAMINO)-2- DEOXY-α-D-GLUCOPYRANOSE 86 [...]... và nghiên cứu các dẫn xuất mới của D -glucosamin, nguồn nguyên liệu dễ kiếm từ vỏ tôm phế thải, trong khoá luận này tôi đã chọn đề tài: Nghiên cứu chuyển hóa một số azomethin từ D -glucosamin Các nhiệm vụ chính để thực hiện đề tài này như sau: + Nghiên cứu tổng hợp một số azomethin từ -D -glucosamin hydroclorie và các benzaldehyd thế khác nhau + Nghiên cứu chuyển hóa các azomethin đã tổng hợp được + Nghiên. .. chưa được nghiên cứu nhiều, chỉ có một số ít công trình khoa học đề cập đến hướng nghiên cứu này [15, 30, 40, 47, 55] Đã có một số công trình khoa học đã công bố về việc tiến hành chuyển hóa một số azomethin của Dglucosamin, tuy nhiên hiện nay còn rất hạn chế Đặc biệt là sự chuyển hóa thành các dẫn xuất có hoạt tính sinh học từ chúng đang là vấn đề quan tâm hiện nay Nhằm góp phần vào việc nghiên cứu trong... Nghiên cứu xác định cấu trúc của sản phẩm chuyển hóa trên + Nghiên cứu hoạt tính chống oxy hóa của các sản phẩm chuyển hóa + Sử dụng mô hình Hansch để đánh giá mối tương quan cấu trúc-tác dụng sinh học của chúng Luận văn Thạc sĩ 1 2013 Nguyễn Thị Hà Cao học Hóa K22 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ D -GLUCOSAMIN 1.1.1 Phân loại và danh pháp 1 Aminosaccaride là các monosaccaride trong đó một hay một số. .. chú ý Các hợp chất được tổng hợp từ Dglucosamin như là D -glucosamin sulfat được biết đến với các ứng dụng lớn trong y học như chữa thấp khớp, các bệnh về thận, điều trị ung thư [38, 49, 50, 69] Vì vậy, việc nghiên cứu và tổng hợp dãy hợp chất này của monosaccaride có nhiều ý nghĩa về mặt lý thuyết và ứng dụng thực tế [55, 65] Các azomethin là một trong dẫn xuất của D -glucosamin có chứa hợp phần monosaccaride... cấu hình D -glucosamin này thì nhận được D -glucosamin tổng hợp, đồng nhất với D -glucosamin tự nhiên Sự mở vòng epoxide có thể tiến hành bằng natri azide với sự hydro hóa tiếp theo azide nhận được 3 Khử hóa oxim của các ozulose Phương pháp tổng hợp aminomonosaccaride này đáng chú ý ở chỗ các ozulose Luận văn Thạc sĩ 5 2013 Nguyễn Thị Hà Cao học Hóa K22 dễ dàng nhận được bằng phản ứng oxy hóa các dẫn... phát từ các tên gọi của các monosaccaride tương ứng, thêm vào đó từ căn cứ thứ hai amino, chẳng hạn: Dglucosamin, galactosamin…Cả hai danh pháp đều bỏ qua hóa lập thể của monosaccaride Nếu trong phân tử monosaccaride, cùng với nhóm amino, một nhóm thế bất kì được đưa vào thì monosaccaride đó được gọi tên theo quy tắc chung của danh pháp các hydrocarbon Chẳng hạn, monosaccaride (III) được tách ra từ kháng... dẫn xuất monosaccaride khác nhau Chẳng hạn, khi oxy hóa bằng oxy không khí trên xúc tác platin thì 1,6-anhydro-Dgalactose chuyển hóa thành ozulose mà khi hydro hóa oxim của nó sẽ tạo thành 1,6anhydro-3-amino-3-deoxy-D-galactose [19, 26, 34] H2 C H2 C O OH O O O H2 C [O] O OH OH O H 2C O O OH NH2 OH OH O HON OH OH OH Ngoài hydro hóa xúc tác để khử hóa các oxim, người ta còn sử dụng LiAlH4 4 Phương pháp... Thị Hà Cao học Hóa K22 cloride và chuyển hóa dễ dàng thành dẫn xuất nitroso không no với liên kết đôi được hoạt hóa Sự cộng hợp của acid acetic vào dẫn xuất này xảy ra toàn lượng với sự tạo thành oxim mà khi hydro hóa xúc tác trên palladi với sự deacetyl hóa tiếp theo khi đun nóng với acid clohydric thì oxim này chuyển thành D-mannosamin Bằng cách tương tự, từ D-galactal điều chế được D-talosamin với... 80% Tính ưu việt của phương pháp glycal là ở chỗ cho phép điều khiển hóa lập thể của phản ứng khử hóa để tạo ra nhóm amino Phương pháp này thuận lợi cho việc tổng hợp -D- glucosaminid (glycoside của 2-amino-2-deoxyaldose) Chẳng hạn, 2-nitroso-2-deoxy3,4,6-tri-O-acetyl- -D-glucopyranosyl cloride có thể được chuyển hóa thành các D-glucosaminid khác nhau theo sơ đồ sau CH2OAc O CH2OAc O OAc OAc Cl OAc... sĩ 12 2013 Nguyễn Thị Hà Cao học Hóa K22 1.2 TỔNG QUAN VỀ AZOMETHIN 1.2.1 Các phương pháp tổng hợp azomethin Các azomethin có thể được tổng hợp theo nhiều phương pháp khác nhau Sau đây là những phương pháp chính [4] 1 Bằng phản ứng khử nhóm amid thế CH3 CH3 Cl CH3 O PCl5 N H SnCl2 N N 2 Đi từ các hợp chất azo và các nhóm methylaren CH3 N N N CH toC cao C6H5NH2 3 Đi từ hợp chất thơm có nhóm methylen . hợp một số azomethin từ -D -glucosamin hydroclorie và các benzaldehyd thế khác nhau. + Nghiên cứu chuyển hóa các azomethin đã tổng hợp được. + Nghiên cứu xác định cấu trúc của sản phẩm chuyển hóa. kiếm từ vỏ tôm phế thải, trong khoá luận này tôi đã chọn đề tài: Nghiên cứu chuyển hóa một số azomethin từ D -glucosamin . Các nhiệm vụ chính để thực hiện đề tài này như sau: + Nghiên cứu tổng. Hà NGHIÊN CỨU CHUYỂN HÓA MỘT SỐ AZOMETHIN TỪ GLUCOSAMIN LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nội – 2013 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN ===  === Nguyễn Thị Hà NGHIÊN CỨU CHUYỂN