tóm tắt luận án tiến sĩ kỹ thuật nghiên cứu một số yếu tố ảnh hưởng đến sự tập trung của cá tại chà cố định sử dụng trong nghề vây xa bờ tỉnh bình thuận

27 393 0
  • Loading ...
1/27 trang

Thông tin tài liệu

Ngày đăng: 25/12/2014, 17:13

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH PHẠM THỊ LỆ HOA HIỆU QUẢ CỦA VẮCXIN VIÊM GAN B THẾ HỆ BA TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN TÍNH Chuyên ngành: Dịch tễ học Mã số: 62.72.70.01 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - Năm 2009 Công trình được hoàn thành tại: Đại Học Y Dược TP HCM Người hướng dẫn khoa học: GS TS Lê Thế Thự Phản biện 1: GS TS Nguyễn Thị Kê Phản biện 2: GS TS Phạm Ngọc Đính Phản biện 3: PGS TS Nguyễn Đỗ Nguyên Luận án sẽ được bảo vệ tại Hội đồng chấm luận án cấp nhà nước họp tại: Đại Học Y Dược TP Hồ Chí Minh Vào hồi 8 giờ 30 ngày 29 tháng 01 năm 2010 Có thể tìm hiểu luận án tại: Thư viện Quốc Gia Việt Nam Thư viện Khoa học Tổng hợp TP HCM Thư viện Đại Học Y Dược TP HCM DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ ĐƯỢC CÔNG BỐ 1. Phạm Thị Lệ Hoa, Lê Thế Thự (2005) Kết quả trị liệu viêm gan siêu vi B mạn tính bằng vắc xin thế hệ thứ ba đơn trị liệu hay phối hợp lamivudine. Y Học Thành phố Hồ Chí Minh, 9, 153-157. 2. Phạm Thị Lệ Hoa, Cao Ngọc Nga (2006) Đáp ứng kháng thể chống kháng nguyên S với trị liệu vắc xin chứa kháng nguyên S/preS1/preS2 ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính. Y Học Thực Hành 12, 46-50. 3. Phạm Thị Lệ Hoa (2007) Đáp ứng virút sớm do điều trị Lamivudine trên bệnh nhân viêm gan B mạn. Y Học Thực Hành 1, 39-42. 4. Phạm Thị Lệ Hoa, Lê Thế Thự (2007) Đáp ứng virút ở bệnh nhân viêm gan B mạn điều trị vắc xin HBV chứa kháng nguyên S/preS1/preS2. Y Học TP HCM, 11, 385-390. GIỚI THIỆU LUẬN ÁN 1. Tính cần thiết của nghiên cứu Việt Nam thuộc khu vực lưu hành cao của virút viêm gan B với tỷ lệ người nhiễm HBV từ 10-25%. Trong khu vực này nhiễm HBV thường xảy ra sớm và hay tiến triển mạn tính. Đáp ứng miễn dịch thải trừ HBV diễn ra nhiều đợt, gây tổn thương gan mạn, đưa đến xơ gan hay ung thư gan. Hiệu quả trị liệu của hai nhóm trị liệu được chấp nhận hiện nay (nhóm điều hòa miễn dịch và nhóm diệt virút trực tiếp) vẫn còn hạn chế về hiệu quả, chi phí và tác dụng phụ. Nhóm thuốc diệt virút còn có thể diễn biến kháng thuốc hay tái phát sau ngưng trị liệu. Chiến lược trị liệu dùng vắc xin viêm gan B được nghiên cứu trong thập niên gần đây trên người nhằm cải thiện đáp ứng miễn dịch đặc hiệu chống HBV chưa cho kết quả như mong muốn nhưng đã chứng minh vắc xin trị liệu an toàn, có tác dụng cải thiện trình diện kháng nguyên, gây đáp ứng tế bào và đáp ứng thể dịch. Vì vậy việc nghiên cứu nhằm tìm ra một phác đồ vắc xin trị liệu hiệu quả nhất là rất có ý nghĩa nhất là ở các nước có mật độ lưu hành cao. Tại Việt Nam, các nghiên cứu vắc xin trị liệu với kết quả ban đầu cho thấy vắc xin phối hợp với Lamivudine cho đáp ứng cao hơn đơn trị liệu Lamivudine. Tuy nhiên phác đồ trị liệu, liều kháng nguyên và thành phần kháng nguyên hay trình tự của trị liệu phối hợp vẫn còn cần được nghiên cứu nhằm gây được đáp ứng như mong đợi. Vắc xin thế hệ ba chứa đủ ba đinh tố kháng nguyên bề mặt của HBV được sử dụng trong các nghiên cứu trên thế giới chứng minh được đáp ứng trị liệu mạnh hơn và phụ thuộc vào liều kháng nguyên được sử dụng. 2. Câu hỏi nghiên cứu Đề tài được thực hiện nhằm khảo sát hiệu quả trị liệu của vắc xin thế hệ ba liều gấp đôi trong điều trị viêm gan B mạn tính với các mục tiêu cụ thể: 2.1.Xác định tỷ lệ của các đáp ứng: mất HBeAg - chuyển đổi huyết thanh HBeAg, đáp ứng virút (giảm hay mất HBV-DNA), mất HBsAg, đáp ứng huyết thanh antiHBs và đáp ứng sinh hóa của phác đồ vắc xin đơn trị liệu và vắc xin phối hợp với Lamivudine 2.2.So sánh các tỷ lệ đáp ứng trên với đáp ứng của phác đồ Lamivudine đơn trị liệu. 3. Những đóng góp mới của luận án 3.1.Vắc xin trị liệu có thể gây đáp ứng virút và kiểm soát được virút sau khi ngưng can thiệp nhưng hiệu quả giảm dần. 3.2. Đáp ứng với trị liệu vắc xin viêm gan thế hệ ba liều gấp đôi gây được đáp ứng kháng thể antiHBs tuy HBsAg vẫn chưa được thải trừ hoàn toàn, dẫn đến hiện diện đổng thời HBsAg và antiHBs. 3.3.Phối hợp vắc xin với Lamivudine tăng đáp ứng virút, đáp ứng kháng thể antiHBs và đáp ứng sinh hóa so với vắc xin đơn trị liệu. 4. Bố cục của luận án Luận án gồm 110 trang chia làm 3 phần chính: Phần 1: Đặt vấn đề nêu tính cần thiết và mục tiêu của nghiên cứu (3 tràng) Phần 2: có 4 chương: Tổng quan tài liệu (36 trang), Đối tượng và phương pháp (12 trang), Kết quả (32 trang), Bàn luận (24 trang). Phần 3: Kết luận và Kiến nghị (3 trang) Và 3 phần phụ gồm: Tài liệu tham khảo (12 trang, 105 tài liệu, 9 tiếng Việt – 96 tiếng Anh), Danh mục công trình có liên quan của tác giả và Phụ lục. Ngoài ra các chi tiết trong luận án còn đựoc trình bày trong 35 bảng, 20 hình và 3 biểu đồ. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Đặc điểm virút và chu trình sao chép của HBV Virút HBV thuộc nhóm hepaDNA virus, chứa sợi DNA vòng đôi chứa 4 gen chính chồng lắp lên nhau: S mã hóa cho kháng nguyên bề mặt, P cho polymerase, C cho kháng nguyên lõi, và X cho protein X. Polymerase giữ vai trò chính trong hoạt động sao chép của HBV. Kháng nguyên S với 3 cấu trúc S/PreS2/PreS2 có vai trò ngăn ngừa xâm nhập của HBV vào tế bào gan lành. Kháng thể antiHBs, antiPreS1 và antiPreS2 xuất hiện trong giai đoạn hồi phục là dấu hiệu khỏi bệnh và có miễn dịch với virút HBV. Trong tế bào gan, phần lớn hoạt động sao chép của HBV diễn ra trong cấu trúc capside nhằm tránh bị nhận diện bởi hệ miễn dịch; Tuy nhiên miễn dịch tế bào hiệu quả có thể kiểm soát sự thành lập nên sợi DNA mới và ức chế hiệu quả hoạt động sao chép của HBV. 1.2. Quá trình diễn biến tự nhiên của nhiễm HBV Diễn ra dưới 2 hình thái: Nhiễm HBV tuổi trưởng thành với diễn tiến viêm gan cấp, thải trừ tốt và mất hoàn toàn HBsAg sau 6 tháng. Nhiễm HBV tuổi sơ sinh hay nhủ nhi với thời kỳ dung nạp miễn dịch kéo dài, thường diễn tiến mạn tính kéo dài nhiều thập niên sau, hiếm khi mất HBsAg. Điều trị viêm gan B mạn chỉ có hiệu quả khi trị liệu trong giai đoạn thải trừ miễn dịch với hoạt động của miễn dịch tế bào và virút nhằm vào kháng nguyên biểu lộ trên tế bào gan. 1.3. Đáp ứng miễn dịch và tổn thương gan trong nhiễm HBV: Đáp ứng miễn dịch sẳn có không đặc hiệu không hiệu quả. Đáp ứng tế bào và thể dịch đặc hiệu có hiệu quả gây tổn thương gan nặng nhưng hồi phục tốt, ngươc lại đáp ứng không hiều quả không thải trừ được HBV, gây tụ tập tế bào viêm, gia tăng phản ứng xơ hóa và tích lũy tổn thưong gan không hồi phục. Họat động ức chế và thải trừ HBV có thể diễn ra theo 2 cơ chế: tổn thương tế bào và không tổn thương tế bào. 1.4. Điều trị viêm gan B mạn: 1.4.1. Mục tiêu và định nghĩa đáp ứng trị liệu: Việc trị liệu nhằm chấm dứt tổn thương gan và làm mất dần các dấu ấn của virút. Về lâu dài nhằm phòng ngừa tiến triển bệnh gan mất bù và tiến triển HCC. Đáp ứng trị liệu được chia làm 4 nhóm: đáp ứng huyết thanh HBeAg, đáp ứng virút, đáp ứng sinh hóa và đáp ứng mô học. 1.4.2. Các biện pháp trị liệu & thuốc điều trị Gồm 2 nhóm chính là nhóm trị liệu miễn dịch (Interferon, Peg-IFN) và nhóm diệt virút (các thuốc tương tự nucleoside) sử dụng phác đổ đơn trị liệu hay phối hợp trị liệu. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. THIẾT KẾ: Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có kiểm chứng tại bệnh viện, gồm 2 nhóm can thiệp (vắc xin đơn trị liệu, vắc xin phối hợp Lamivudine) và 1 nhóm chứng (Lamivudine đơn trị liệu) (biểu đồ 2.1) Biểu đồ 2.1: Biểu đồ can thiệp theo thời gian Nhóm can thiệp Thời gian nghiên cứu (tháng) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 12 18 Sci-B-Vac 20µg/tháng (<15t 10 µg) Sci-B-Vac + Lamivudine Lamivudine 100mg/ngày (3mg/kg) 2.2. DÂN SỐ MẪU: Cả hai phái nam và nữ, người lớn và trẻ em, khám tại khoa khám ngoại trú BV Bệnh Nhiệt Đới, chẩn đoán viêm gan B mạn với HBeAg (+) trong thời gian từ tháng 1/2003 đến tháng 1/2005. Lamivudine tác dụng ức chế trực tiếp polymerase ở nhiều giai đoạn của quá trình sao chép của HBV. Điều trị Lamivudine còn làm tăng đáp ứng của lymphô T với HBcAg và HBeAg Vắc xin trị liệu là biện pháp trị liệu đang được đánh giá qua các thử nghiệm lâm sàng trên sinh vật và trên người, chưa được công nhận như biện pháp trị liệu chuẩn cho viêm gan B mạn đến thời điểm hiện nay. Trị liệu phối hợp vắc xin với Lamivudine hay các thuốc tương tự nucleoside khác được quan tâm nhiều hơn đơn trị liệu trong các thử nghiệm lâm sàng thập niện gần đây. Cho đến năm 2002, nghiên cứu vắc xin được tiến hành với nhiều phác đồ khác nhau về số liều tiêm, thời gian trị liệu vắc xin và thành phần kháng nguyên. Xu hướng chung của nghiên cứu là kéo dài dần thời gian can thiệp từ 3 tháng (Pol S, 1993), đến 5 tháng (Pol.S 1999. 2001), 6 tháng (Horrike 2002) và 8 tháng (Jung 2002); hoặc tăng liều vắc xin từ nhiều liều đơn mỗi tháng (Pol.S 2001, P.H.Phiệt 2004, N.T.M.Phương 2004) hay nhiều liều đơn mỗi 2 tuần (Horrike 2002) và liều đôi mỗi tháng (Jung 2002). 2.3. TIÊU CHUẨN CHỌN BỆNH: Bệnh nhân có đủ các tiêu chuẩn viêm gan B mạn với HBeAg (+) như: HBsAg (+) > 6 tháng hoặc HBsAg (+) & IgM-antiHBc (-); HBeAg (+) & HBV-DNA định tính (+) hay định lượng >10 5 cp/ml ; ALT >80 UI/L (hay >2 ULN ). 2.4. TIÊU CHUẨN LOẠI TRỪ: Có đồng nhiễm HCV, HIV hay có bệnh ảnh huởng đến quá trình theo dõi đáp ứng trị liệu như (bệnh gan, thận, tim mạch nặng, dị ứng nặng). 2.5. TIÊU CHUẨN NGỪNG NGHIÊN CỨU: Bệnh nhân thay đổi ý kiến, từ chối tham gia vào bất cứ thời điểm nào; Có triệu chứng của cơn bùng phát viêm gan nặng cần thay đổi trị liệu; Suy gan cấp do hoạt hóa miễn dịch bởi vắc xin hay bất kỳ nguyên nhân nào 2.6. BIẾN SỐ & ĐỊNH NGHĨA BIẾN SỐ: 2.6.1. Biến số kiểm soát gồm: tuổi, phái, BMI, tiền sử trị liệu Lamivudine, mức ALT trước điều trị, mật độ HBV-DNA trước điều trị. 2.6.2. Biến số độc lập là các nhóm can thiệp như: Vắc xin đơn trị liệu, Vắc xin phối hợp với Lamivudine, và Lamivudine đơn trị liệu. 2.6.3. Biến số phụ thuộc: gồm 2 nhóm: Biến số sơ cấp: HBeAg, antiHBe, HBV-DNA, ALT, HBsAg và antiHBs. Biến số thứ cấp: đáp ứng huyết thanh HBeAg, đáp ứng virút, đáp ứng huyết thanh HBsAg và đáp ứng sinh hóa. 2.7. Đánh giá biến số & kỹ thuật: ALT, HBeAg, antiHBe, HBsAg, antiHBs: thực hiện bằng kỹ thuật miễn dịch men microparticle enzyme immunoassay (MEIA) với bộ thuốc thử của ABBOTT [Max-Planck-Ring 2 65205, Wiesbaden, Germany] và phân tích trên máy AZXYM tại khoa xét nghiệm BV Bệnh Nhiệt Đới. Kết quả đo lường trực tiếp từ máy là thông số về độ chính xác của mẫu thử (Accuracy) dựa trên hiệu giá dương tính so với giá trị ngưỡng (S/CO) và được gián tiếp chuyển đổi thành đơn vị quốc tế (IU/L) trong trường hợp xét nghiêm antiHBs. HBeAg dương tính khi giá trị S/CO >1. AntiHBe dương tính khi giá trị S/N >60. HBsAg âm tính khi giá trị S/CO <1. AntiHBs dương tính khi hiệu giá kháng thể >10 UI/L . HBV-DNA định lượng (kỹ thuật Real Time PCR dùng Tagman probe, ngưỡng phát hiện 500 cp/ml , chuẩn định lượng từ Khoa Sinh đại học Royal Holloway - Luân Đôn, hàm lượng 100 M cp HBV-DNA genome) thực hiện (trên mẫu máu lưu trữ ở -20 O C) tại công ty Nam Khoa. 2.8. Cỡ mẫu: 180 trường hợp (60 trường hợp cho mỗi nhóm trị liệu) 2.9. Thuốc và phác đồ can thiệp (biểu đồ 2.1): Vắc xin Sci-B-Vac của BTGC, USA sản xuất tại Israel do công ty SciGen Singapore phân phối, liều gấp đôi (20µg cho người lớn và 10µg cho trẻ < 15 tuổi) mổi tháng trong 8 tháng. Lamivudine của công ty STADA Việt Nam 100mg/ ngày (3mg/kg/ngày cho trẻ < 30kg) trong 12 tháng và duy trì thêm 6 tháng sau khi có chuyển đổi huyết thanh HBeAg. 2.10. Phân phối các can thiệp theo phương pháp ngẫu nhiên theo khối. 2.11. Xử lý và phân tích số liệu: sử dụng chương trình SPSS 13.0 cho Windows. Mức ý nghĩa thống kê khi giá trị p <0.05. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ 3.1. ĐẶC ĐIỂM CỦA MẪU NGHIÊN CỨU (bảng 3.11) Bảng 3.11. Đặc điểm của mẫu khảo sát (n 1 =n 2 =n 3 =60) Nhóm can thiệp Đặc tính VAC VAC+LAM LAM p Giới nam 65,0 65,0 60,0 >0.05 Tuổi (năm) ≤ 30 63,3 55,0 63,3 >0.05 BMI ≤ 24,5 85,0 90,0 93,3 >0.05 Có dùng Lamivudine 15,0 20,0 10,0 >0.05 HBV-DNA lúc vào ≤ 6 log cp/ml 31,7 51,7 38,3 >0.05 HBV-DNA trung vị 6,8 5,9 6,5 0.058* ALT lúc vào ≤ 5 ULN 68,3 75,0 78,3 >0.05 * Phép kiểm trung vị (Median test). Không có khác biệt về các đặc tính trước trị liệu ở các nhóm can thiệp. 3.2. ĐÁP ỨNG TRỊ LIỆU: 3.2.1. Đáp ứng huyết thanh HBeAg [...]... nghiên cứu trong nhiều năm của Pol và Coullin khởi đầu sử dụng 3 liều (năm 1999) sau đó tăng lên 5 liều (2001) Nhóm nghiên cứu của Jung sử dụng đến 8 liều (năm 2002) Nghiên cứu của Horiike (2002) sử dụng 12 liều vắc xin khoảng cách mỗi 2 tuần Vắc xin được sử dụng liều gấp đôi tiêm mỗi tháng và thời gian can thiệp 8 tháng, sau đó theo dõi đáp ứng đến 18 tháng, nhằm quan sát được đáp ứng khi ngưng can thiệp,... vậy, đây là nghiên cứu đầu tiên đưa đáp ứng antiHBs vào khảo sát trong nghiên cứu trị liệu viêm gan B mạn nói chung và trị liệu bằng vắc xin nói riêng Số liều vắc xin trong nghiên cứu tham khảo từ các nghiên cứu trị liệu vắc xin được công bố trước thời điểm năm 2003: Nghiên cứu phối hợp vắc xin với Interferon của Heintges (2001) dùng 3 liều vắc xin chuẩn Nhóm nghiên cứu trong nhiều năm của Pol và Coullin... ứng vào 18 tháng được dùng để phân tích đáp ứng kéo dài 4.1 Về thiết kế nghiên cứu Thử nghiệm lâm sàng có kiểm chứng là thích hợp để so sánh một biện pháp trị liệu mới với giả dược hay với một trị liệu chuẩn Trong nghiên cứu này, Lamivudine được sử dụng làm nhóm trị liệu chứng Nhược điểm của sử dụng nhóm chứng Lamivudine là cần cỡ mẫu lớn hơn nhiều so với sử dụng nhóm so sánh giả dược vì sự sai biệt... sau 8 tháng, tiếp tục tăng sau khi ngưng vắc xin (30% sau 12 tháng và 35% sau 18 tháng) (bảng 3.12) Trong nhóm đơn trị liệu vắc xin, mức ALT trước khi điều trị không có ảnh hưởng quan trọng trên đáp ứng mất HBeAg, khác biệt với ảnh hưởng của ALT trước điều trị trong đơn trị liệu Lamivudine được quan sát trong nghiên cứu cũng như ghi nhận trong y văn (Dienstag 1999) Ảnh hưởng không đáng kể của ALT... liệu LAM (23,3% so với 18,3%) Hơn nữa, tỷ lệ đáp ứng của nhóm phối hợp trong nghiên cứu của tác giả N.T.M.Phương (70,8%) cũng cao hơn nhiều so với nghiên cứu của Horrike Sự khác nhau này có thể do sự khác biệt trong thiết kế nghiên cứu nhất là thành phần kháng nguyên, liều kháng nguyên (bảng 4.34), đường tiêm, tiêu chuẩn đánh giá kết quả, cách xử lý các trường hợp mất theo dõi, cỡ mẫu và thời gian can... phục nhược điểm này, biến số định lượng HBV-DNA đuợc sử dụng để tăng khả năng phát hiện sự khác biệt về đáp ứng của các nhóm can thiệp Mặt khác, kết quả đo lường HBV-DNA lập lại nhiều thời điểm cùng với nhiều mức HBV-DNA được sử dụng trong phân tích nhằm mô tả chi tiết về sự khác biệt về đáp ứng virút, về diễn tiến hay về tính kéo dài của đáp ứng trong các nhóm can thiệp Nghiên cứu cũng được thiết kế... ở các thời điểm khảo sát Mức ALT cũng không ảnh hưởng quan trọng một lần nữa chứng minh vắc xin có tác dụng kích thích đáp ứng miễn dịch thải trừ virút Như vậy, khi thiết kế tiêu chuẩn trị liệu vắc xin, có thể đề xuất ngưỡng ALT thấp hơn so với ngưỡng ALT >2 ULN như trong trị liệu LAM 4.2.2 So sánh đáp ứng huyết thanh HBeAg trong các nghiên cứu: Bảng 4.34 Tỷ lệ chuyển đổi HBeAg trong các nghiên cứu. .. HBeAg (+) 12 liều (khoảng cách mỗi 2 tuần) với thời gian 6 tháng Nghiên cứu này sử dụng liều kháng nguyên cao hơn (20µg - liều gấp đôi) nhưng thời gian can thiệp ngắn hơn (8 tháng) so với N.T.M.Phương (12 tháng); của P.H.Phiệt (12 tháng), của Horrike (6 tháng) Tuy vậy, vẫn không chứng minh được đáp ứng của nhóm phối hợp cao hơn so với nhóm đơn trị liệu Lamivudine Như vậy, số mũi tiêm nhiều hơn (như... kết luận của Horrike mặc dù ngưỡng đánh giá HBV-DNA cao hơn ( . Nhóm nghiên cứu trong nhiều năm của Pol và Coullin khởi đầu sử dụng 3 liều (năm 1999) sau đó tăng lên 5 liều (2001). Nhóm nghiên cứu của Jung sử dụng đến 8 liều (năm 2002). Nghiên cứu của Horiike. >2 ULN như trong trị liệu LAM. 4.2.2. So sánh đáp ứng huyết thanh HBeAg trong các nghiên cứu: Bảng 4.34. Tỷ lệ chuyển đổi HBeAg trong các nghiên cứu vắc xin Chuyển đổi HBeAg tháng (%) Nghiên cứu Can. phần kháng nguyên hay trình tự của trị liệu phối hợp vẫn còn cần được nghiên cứu nhằm gây được đáp ứng như mong đợi. Vắc xin thế hệ ba chứa đủ ba đinh tố kháng nguyên bề mặt của HBV được sử dụng trong
- Xem thêm -

Xem thêm: tóm tắt luận án tiến sĩ kỹ thuật nghiên cứu một số yếu tố ảnh hưởng đến sự tập trung của cá tại chà cố định sử dụng trong nghề vây xa bờ tỉnh bình thuận, tóm tắt luận án tiến sĩ kỹ thuật nghiên cứu một số yếu tố ảnh hưởng đến sự tập trung của cá tại chà cố định sử dụng trong nghề vây xa bờ tỉnh bình thuận, tóm tắt luận án tiến sĩ kỹ thuật nghiên cứu một số yếu tố ảnh hưởng đến sự tập trung của cá tại chà cố định sử dụng trong nghề vây xa bờ tỉnh bình thuận, CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Từ khóa liên quan

Gợi ý tài liệu liên quan cho bạn