1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư bệnh hiểm nghèo, sinh rối loạn sản sinh tế bào Ung thư gan ung thư phổ biến giới Nó loại ung thư phổ biến châu Phi, Đông nam Á…Ung thư gan chiếm tỉ lệ 0,13% trường hợp mổ tử thi chiếm khoảng 1% ung thư Theo Barman ung thư gan Pháp chiếm 1,2% tổng số ung thư [3], nứơc phát triển ung thư gan đứng thứ 14, nước phát triển xếp thứ số bệnh ung thư, ung thư gan gặp nam nhiều nữ [ 38] Riêng nước ta ung thư gan đứng thứ 4, chiếm khoảng 5-6% tổng số ung thư, miền bắc nhiều miền nam [16] Tỉ lệ ung thư gan ngày có xu hướng tăng Gan quan giữ vai trò quan trọng thể Gan đóng vai trị hệ thống đông cầm máu, gan tổng hợp hầu hết yếu tố đụng mỏu huyết tương như: Fibrinogen (yếu tố I), yếu tố V, yếu tố XIII, yếu tố phụ thuộc vitamin K Prothrombin (yếu tố II), yếu tố VII, IX, X Gan tổng hợp chất ức chế đụng mỏu chủ yếu antithrombin III, protein C, protein S vài thành phần hệ tiêu sợi huyết plasminogen, alpha2 antiplasmin [2] Quá trình đụng mỏu, tiờu sợi huyết đảm bảo máu dạng lỏng đông cần để không máu, đụng máu phát động có tổn thương tế bào, tổ chức, giải phóng cytokin, thromboplastin Vì cú bệnh lý gan, đặc biệt có tổn thương tế bào gan ung thư tế bào có loạn sản, sản, tổ chức gan bị họai tử…những rối loạn đông cầm máu xảy Ung thư gan loại ung thư có tính chất ác tính cao, khơng điều trị kịp thời thời gian sống bệnh nhân khoảng 6-7 thỏng Các biện pháp điều trị ung thư gan phong phú tùy thuộc vào giai đoạn, kích thước khối u, thể trạng … có biện pháp điều trị khác nhau: phẫu thuật, tia xạ, nút mạch, hóa chất, tiêm cồn vào khối u Hiện tại, nước phát triển có nhiều bệnh nhân ung thư đến khám bệnh giai đoạn muộn, cần thiết phải điều trị phương pháp toàn thân [8] Điều trị hóa chất năm 1860 Asenitkali sử dụng để điều trị bệnh bạch cầu Từ năm 1940 điều trị hóa chất trở thành vũ khí quan trọng điều trị ung thư, nhiều thuốc đời với xu hướng tác dụng chống ung thư ngày hiệu nhiên tác dụng phụ khơng mong muốn có giảm [8] Bệnh nhân ung thư gan vốn có nhiều rối loạn đơng cầm máu mà phải điều trị hóa chất, biện pháp điều trị khơng tiêu diệt tế bào ung thư mà nú cũn tiêu diệt tế bào lành Hóa chất có nhiều tác dụng phụ ảnh hưởng đến trình đông cầm máu, gây ảnh hưởng đến tủy xương, sức khỏe người bệnh việc điều trị tiếp theo.[8] Trên giới có nhiều cơng trình nghiên cứu rối loạn đông cầm máu bệnh lý gan: xơ gan, chấn thương gan, viêm gan…Ở Việt Nam nghiên cứu vấn đề rối loạn đụng mỏu bệnh nhân ung thư gan điều trị hóa chất cịn chưa nhiều, chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài nhằm mục đích sau Tìm hiểu đặc điểm rối loạn đụng mỏu bệnh nhân ung thư gan nguyờn phỏt có định hóa trị liệu Nghiên cứu số yếu tố có liên quan đến rối loạn đụng mỏu bệnh nhân ung thư gan nguyờn phỏt cú hóa trị liệu Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Bệnh ung thư gan phương pháp điều trị 1.1.1 Bệnh ung thư gan: Ung thư gan bệnh hiểm nghèo, sinh rối loạn sinh sản tế bào * Sơ lược giải phẫu gan [16]: Vị trí: gan tạng lớn thể,chiếm khoảng 2,5% trọng lượng thể người lớn 5% trẻ sinh Gan tạng nằm mạc treo đại tràng ngang, sát hoành phải phần lớn thượng vị * Sơ lược sinh lý: gan tuyến ngoại tiết tiết mật đổ vào ống tiêu hóa, gan cịn tuyến nội tiết tham gia vào nhiều chức phận quan trọng điều hòa đường huyết, chống độc ,tham gia vào chế đông cầm máu, tiêu sợi huyết…  Chức gan với q trình đơng cầm máu[50] [15]: Gan tổng hợp hầu hết yếu tố đụng mỏu huyết tương như: fibrinogen (yếu tố I), yếu tố V, yếu tố XIII yếu tố phụ thuộc vitamin K Prothrombin (yếu tố II ), yếu tố VII, IX, X Gan tổng hợp protein C, protein S vài thành phần hệ tiêu sợi huyết plasminogen, alpha- antiplasmin Các yếu tố II, VII, IX, X hai chất ức chế đụng mỏu Protein C Protein S thuộc nhóm protein phụ thuộc vitamin K, tổng hợp gan dạng tiền chất Chỉ có mặt Vitamin K tổng hợp yếu tố thực trọn vẹn Vitamin K hấp thu màng ruột non sau hòa tan chất béo tác dụng muối mật Vitamin K hoạt hóa hệ thống enzym hệ thống lưới gan, hệ thống xúc tác gamma carboxyl hóa gốc glutamin lựa chọn định tiền tố đụng mỏu Sự gamma carboxyl hóa ảnh hưởng đến Ca 2+ khả gắn phospholipid prothrombin cho phép chúng chuyển đổi nhanh thành thrombin cú cỏc yếu tố Va Xa Nếu thiếu vitamin K gan tạo protein chưa hoàn chỉnh gọi PIVKA (Protein Induced by Vitamin K absence) khơng có hoạt tính đụng mỏu vỡ chưa bám vào phospholipid [2] [61] [68] * Bệnh ung thư gan bệnh y học nói đến từ lâu, thập kỉ gần tỉ lệ mắc bệnh có xu hướng tăng lên trở thành ung thư thường gặp hàng đầu giới Tuổi bị ung thư gan có khác theo địa lý tuổi nhiều châu Âu 60 tuổi, châu Phi 2530, Việt nam 50 tuổi, trẻ em 3-4 tuổi gặp ung thư gan, nam gặp nhiều nữ rõ rệt [16] 1.1.2 Đặc điểm giải phẫu bệnh ung thư gan 1.1.2.1 Đại thể[6] [36] Ung thư biểu mô tế bào gan u ác tính phát sinh từ tế bào gan, loại hay gặp chiếm khoảng 90% trường hợp u ác tính gan Hình ảnh đại thể u thay đổi tùy theo kích thước, số lượng u Khối lượng gan to bình thường (khoảng 2-3 kg) có trường hợp to (5-6kg), có thể: + Thể nốt: hầu hết gan phải, nốt độc < 5cm gồm 2,3 nốt với kích thước khác + Thể khối: U lớn > 5cm, u lớn chiếm phần hay tồn thùy gan + Thể nhiều nhân lan tỏa: có nhiều nốt u phân bố lan tỏa khắp toàn gan trái, gan phải 1.1.2.2 Vi thể[6] [36] - Thể liên bào: chiếm 70-90 % trường hợp Các tế bào ung thư xếp dạng bố, tỳi loạn sản xuất phát từ cạnh khoảng cửa Các tế bào thường chứa nhiều lipid sắc tố mật, có nhân nhiều nhân - Ung thư liên bào đường mật: xuất phát từ tế bào ngoại tiết vi quản mật gan ống mật lớn Thể chiếm 15-20% - Ung thư thể hỗn hợp: chiếm khoảng % tế bào gan chiếm ưu tế bào đường mật chiếm ưu - Ung thư thể tổ chức đệm: khoảng 1-2 %, đú hạt u mạch máu, u tế bào Kuffer, u trơn 1.1.3 Chẩn đoán ung thư gan 1.1.3.1 Lâm sàng[16] [20] [24] - Triệu chứng lâm sàng ung thư gan thường nghèo nàn không đặc hiệu, triệu chứng khơng thấy u cịn nhỏ - Ở thời kỳ toàn phát với đầy đủ triệu chứng: + Kém ăn cố gắng ăn + Đầy bụng chướng + Mệt mỏi làm cho bệnh nhân không muốn hoạt động + Rối loạn tiêu hóa ngồi nhiều lần, phõn nỏt sền sệt + Sốt: sốt nhẹ cao kéo dài + Gầy sút: bệnh nhân gầy sút, với tốc độ nhanh, tháng sút 4-5kg + Đau hạ sườn phải: lúc đầu đau sau đau tăng lên, sau đau dùng thuốc giảm đau không đỡ - Khám thực thể: Gan to với đặc điểm cứng đá, bờ sườn, to không đều, lổn nhổn Hoàng đản khối u chèn vào đường mật Phù suy gan Tuần hoàn bàng hệ 1.1.3.2 Cận lâm sàng * AFP (Alpha Foeto Protein) [3] [20] Là protein huyết xuất thời kỳ bào thai Sau đứa trẻ đời 3-4 tuần protein biến lại người lớn với mức độ 5ng/l Tế bào ung thư gan có khả tiết loại protein Khi bệnh nhân bị mắc ung thư biểu mơ tế bào gan lượng AFP tăng cao Vì tăng nồng độ loại protein này, giúp chẩn đốn ung thư biểu mơ tế bào gan Tuy nhiên tăng nồng độ AFP máu đạt đến mức ý nghĩa ( >400ng/ml) thường gặp 60-70% bệnh nhân Đối với khối u nhỏ AFP tăng đến mức có ý nghĩa chiếm khoảng 25% bệnh nhân Tại Nhật Bản, Okuda K cs [16], lấy mốc AFP > 200ng/ml mốc chẩn đoán với ung thư gan nguyờn phỏt cú khối u > 2cm * Các phương pháp chẩn đốn hình ảnh a) X-quang thường quy [3] [36] Chỉ đánh giá kích thước gan cách chụp khơng đặc hiệu ngày khơng sử dụng chẩn đốn ung thư gan b) Siêu âm[3] [20] [24] Là phương pháp tốt,rẻ tiền để xác định vị trí kích thước tổn thương, giúp phát khối gan xơ Tuy nhiên nú cú độ đặc hiệu khơng cao (dương tính giả cao) không phân biệt nốt tân tạo xơ gan, khối u có kích thước nhỏ,với u có kích thước