THUỐC NHỎ MẮT CHLORAMPHENICOL I. Mục tiêu nghiên cứu: - Thuốc nhỏ mắt Chloramphenicol. - Nồng độ hoạt chất: 0,4%; 0,5%. - Đơn vị đóng gói: lọ 10ml. - Hình thức trình bày: lọ nhựa dẻo Polypropylen. II. Đặc điểm chất lượng của thuốc thành phẩm và các yêu cầu kĩ thuật khác: 1. Sơ lược về tính chất lý hóa của hoạt chất Chloramphenicol [1] . - Bột kết tinh trắng, trắng xám hay vàng, không mùi, vị đắng. - Tan trong khoảng 400 phần nước, dễ tan trong cồn, aceton, etylacetat, propylen glycon, hơi tan trong ete và chloroform - Tan trong nước nóng tốt hơn tan trong nước lạnh, nhưng ở nhiệt độ lớn hơn 80 o C chloramphenicol bị phân hủy. - Dung dịch trung tính với quỳ, bền vững trong dung dịch hơi axit, tan tốt trong pH kiềm nhưng dễ bị phân hủy. 2. Chất lượng của thuốc thành phẩm [2] :  Là dung dịch trong suốt, vô khuẩn của cloramphenicol trong nước.  Hàm lượng chloramphenicol từ 90,0 đến 110,0% so với hàm lượng ghi trên nhãn.  Tính chất: - Cảm quan: dung dịch trong suốt, không màu. - pH Từ 7,0 đến 7,5. - Định tính: + Phương pháp 1: IR, đo điểm chảy. + Phương pháp 2: phản ứng màu với Fe 3+ , phản ứng ion clorid, đo điểm chảy, thử tạp liên quan. - Định lượng: Hòa loãng một thể tích chế phẩm có chứa 20 mg cloramphenicol với nước thành 200 ml. Lấy 10 ml dung dịch này cho vào bình định mức 100 ml, thêm nước vừa đủ đến vạch. Lắc kỹ và đo độ hấp thụ (Phụ lục 4.1) của dung dịch thu được ở bước sóng cực đại 278 nm, cốc đo dày 1 cm, dùng nước làm mẫu trắng. Tính hàm lượng của cloramphenicol, C 11 H 12 Cl 2 N 2 O 5, theo A (1%, 1 cm). Lấy 297 là giá trị A (1 %, 1 cm) ở cực đại 278 nm. Hàm lượng Chloramphenicol (C 11 H 12 Cl 2 N 2 O 5 ) phải đạt từ 90,0 đến 110,0 % . - Bảo quản: Trong bao bì kín, nơi khô mát, tránh ánh sáng. - Độ trong: dung dịch thuốc nhỏ mắt phải trong suốt và không có các tiểu phân quan sát được bằng mắt thường - Thử vô khuẩn: đạt tiêu chuẩn vô khuẩn (Phụ lục 13.7 DĐVN IV) 3. Các yêu cầu kĩ thuật khác 3.1 Yêu cầu thiết yếu của bao bì Nhựa dẻo: Polypropilen(PP) [3] - Trơ với nhiều dược chất ,hầu như không độc và không nhả chất phụ. - Khả năng chịu nhiệt tốt,thích hợp cho việc tiệt khuẩn ở nhiệt độ cao. - Tỉ trọng thấp,khó vỡ hơn thủy tinh nên thuận tiện cho việc di chuyển. - Yêu cầu phải có bộ phận nhỏ giọt và được chế tạo gắn liền với nắp để thuận tiện cho việc sử dụng. - Lọ đựng thuốc nhỏ mắt phải được tiệt trùng bằng xông hơi ethylene ở nhiệt độ 55 – 65 o C, hoặc hỗn hợp ethylene bromic và methybromic. Cũng có thể ngâm với một trong các hóa chất như: hydro peroxide 3%, peracetic 0.01%, propiolacton 1%,….Trước khi đóng thuốc, nên súc lại bằng nước cất nóng, vô khuẩn. 3.2 Điều kiện về dụng cụ, thiết bị và phòng pha chế [3] Dụng cụ và thiêt bị sử dụng trong quá trình pha chế, sản xuất phải được làm vệ sinh, lau rửa sạch, tiệt khuẩn đạt yêu cầu sạch và vô khuẩn: - Dụng cụ pha chế được rửa sạch, tráng nước cất, sấy khô tiệt khuẩn ở 160 o C/giờ hay hấp121 o C/15 phút, hoặc đặt trong tủ kín để xông hóa chất như ethylene oxid. Điều kiện phòng pha chế phải đảm bảo: - Lau rửa sạch tường ,sàn,trần nhà bằng nước. - Lau tiếp bằng dung dịch chất sát khuẩn thích hợp: cloramin B hay cloramin T 2% hoặc dung dịch phenol 0,5%. - Tiệt khuẩn không khí bằng dung dịch formaldehyd và đèn tử ngoại. - Cho hệ thống cấp lọc khí đi qua. III. Công tức bào chế thuốc nhỏ mắt Chloramphenicol. Theo DĐVN IV, hàm lượng thuốc nhỏ mắt chloramphenicol là 0.4% và 0.5%. Nhưng thực tế trên thị trường thường dùng loại có nồng độ 0.4%, với nồng độ 0.5% có thể gây kích ứng cho mắt. Vì vậy đề nghị pha chế dung dịch thuốc nhỏ mắt Chloramphenicol với hàm lượng hoạt chất là 0.4% 1. Công thức đề nghị cho 1 đơn vị đóng gói nhỏ nhất: Công thức 1 Công thức 2 Công thức 3 Công thức 4 [*] Chloramphenicol Chloramphenicol Chloramphenicol Chloramphenicol Acid boric khan Acid boric khan Acid boric khan Acid boric khan Natri borat.10H2O Natri borat.10H2O Natri borat.10H2O Natri borat.10H2O Natri clorid khan Natri clorid khan Natri clorid khan Natri clorid khan Benzalkonium clorid DD Nipagin M DD Nipagin M Thimerosal DD Nipagin P Nước cất vđ 10ml Nước cất vđ 10ml Nước cất vđ 10ml Nước cất vđ 10ml * Tham khảo chế phẩm thuốc nhỏ mắt Chloramphenicol 0,4% của DOPHARMA. Công thức đề nghị cho 1 lô sản phẩm gồm 15 lọ (có tính hao hụt trong quá trình pha chế): Công thức 1 Công thức 2 Công thức 3 Công thức 4 Chloramphenicol Chloramphenicol Chloramphenicol Chloramphenicol Acid boric khan Acid boric khan Acid boric khan Acid boric khan Natri borat.10H2O Natri borat.10H2O Natri borat.10H2O Natri borat.10H2O Natri clorid khan Natri clorid khan Natri clorid khan Natri clorid khan Benzalkonium clorid DD Nipagin M DD Nipagin M Thimerosal DD Nipagin P Nước cất vđ 200ml Nước cất vđ 200ml Nước cất vđ 200ml Nước cất vđ 200ml 2. Phân tích vai trò của các thành phần: Thành phần Vai trò Biện luận Chloramphenicol Hoạt chất chính có tác dụng chữa viêm kết mạc, viêm loét giác mạc, viêm mi mắt do vi khuẩn. Acid boric và Natri borat Pha hệ đệm có pH khoảng 7.4 (yêu cầu chất lượng pH 7,0 đến 7,5 và pH trung bình của mắt là 7,4) để đảm bảo cho độ bền vững,độ hòa tan của hoạt chất, giúp mắt không bị kích ứng và khả năng dung nạp thuốc đối với cơ thể tốt hơn . Hệ đệm Palitzsch là hệ đệm thường gặp và được sử dụng khá phổ biến trong bào chế thuốc nhỏ mắt, có khả năng điều chỉnh pH về khoảng 7.4 dễ dàng và tiện lợi, kinh tế khi sử dụng [4]. Natri clorid khan Chất đẳng trương hóa, đảm bảo cho độ bền vững, độ hòa tan của hoạt chất và khả năng dung nạp thuốc đối với cơ thể tốt hơn. Đây là đẳng trương hóa thông dụng nhất vì rẻ tiền, dễ kiếm và không kích ứng mắt, rất ít tương kỵ và không có tác dụng dược lý riêng. Benzalkonium Chất bảo quản ,sát khuẩn .Dễ tan trong nước,cồn.Dung dịch nước tạo pH kiềm. Tương kị với một số chất anion như fluorescein,muối sulfamid, đặc biệt là ion borat… [4] Nipagin M Ít tan trong nước lạnh, tan trong nước nóng, dễ tan trong cồn. Tỉ lệ dung 0,05-0,1 %. Hoạt tính tối đa ở pH < 6. [4] Hỗn hợp Nipagin M và Nipagin P Hỗn hợp Nipagin M và Nipagin P không tương kỵ với các anion. Khi phối hợp đồng thời có tác dụng kháng khuẩn và kháng nấm, phối hợp Nipagin M và Nipagin P ở tỉ lệ 0.15:0,03 để tăng tác dụng bảo quản và tối ưu hóa điều kiện. [4] Thimerosal Là muối của một acid hữu cơ yếu nên không bền trong môi trường acid. Dễ tan trong nước và có tác dụng kháng khuẩn, bảo quản khá tốt do phạm vi tác dụng rộng. Tỉ lệ dung 0,005-0,02 % [4] . Hạn chế sử dụng cho trẻ dưới 6 tháng tuổi Nước cất Dung môi hòa tan Đạt tiêu chuẩn vô trùng - Công thức 1: Có sự tương kỵ giữa các thành phần của thuốc - Công thức 2: Chất Nipagin M có hoạt tính tối đa tại pH < 6, tuy nhiên dung dịch chế phẩm có pH khoảng 7.4 nên chưa phải là điều kiện tối ưu → Công thức vẫn sử dụng được. - Công thức 3: Phối hợp Nipagin M và Nipagin P nhằm tăng tác dụng bảo quản và khac71 phục hạn chế, tối ưu hóa so với công thức 2 → Công thức sử dụng được. - Công thức 4: Sử dụng Thimerosal nhằm tăng tác dụng bảo quản, cũng như vấn đề kinh tế, tuy nhiên hợp chất thủy ngân được khuyến cáo sử dụng hạn chế → Công thức vẫn sử dụng được. → Công thức 2, 3 và 4 có thể triển khai quy trình bào chế, trong đó công thứ 3 được cho là tối ưu nhất. 3. Tính toán công thức: tính số liệu cho 200ml thành phẩm 3.1 Lượng Chloramphenicol: 200 x 0,4% = 0,8g 3.2 Hệ đệm Palitzsch: Acid boric, borat [4] . - Dung dịch 1: borax 0,05 M + Natri borat, 10H2O 19,108 g + Nước cất vđ 1000 ml - Dung dịch 2: Acid boric 0,2 M + Acid boric 12,404 g + Nước cất vđ 1000 ml Dung dịch 1 (V 1 , ml) Dung dịch 2 (V 2 , ml) NaCl (g/100ml) pH 3 97 0,22 6,8 8 92 0,22 7,4 20 80 0,24 7,8  Cơ sở công thức tính toán: Ta có công thức: pH= pKa + log ( ) C b : nồng độ của dạng baze. C b = C a : nồng độ của dạng acid. C a = Với pKa = 9,24.  Chọn pH = 7,4 theo bảng ta có V 1 = 8 ml, V 2 = 92 ml. → Khối lượng borat: 8 19,108 / 1000 = 0,15 g Khối lượng acid boric: 92 12,404 / 1000 = 1,14 g 3.3 Lượng chất bảo quản: - Công thức 2: Để tiên cho việc pha chế, ta dùng dung dịch mẹ Nipagin M 20% (g/ml). Lượng dùng: 0,05 – 0,1 %, ta dung nồng độ 0,08% → lượng chất: 200 x 0,08 / 100 = 0,16 g → Thể tích dung dịch Nipagin M 20% cần dùng: 0,16 100 / 20 = 0,8 ml. - Công thức 3: Lượng dùng Nipagin M: 0,05 – 0,1 %, ta dung nồng độ 0,08% → lượng chất: 200 x 0,08 / 100 = 0,16 g Nồng độ Nipagin P là 0,016% → lượng chất: 200 x 0,016 / 100 = 0,03 g - Công thức 4: Lượng dùng Thimerosal 0,005-0,02 %, ta dung nồng độ 0,01 % → lượng chất: 200 x 0,01 / 100 = 0,02 g 3.4 Lượng chất đẳng trương hóa NaCl Độ hạ băng điểm của các chất [5] . Chloramphenicol Acid boric 1% Natri borat.10 H 2 O 1% Natri clorid 1% - 0,06 o C - 0,283 o C - 0,24 o C - 0,576 o C  Áp dụng công thức tính độ hạ băng điểm LUMIÈRE – CHEVROTIER: X = (0,52 - t dung dịch ) /t NaCl 1% X: số lượng gam NaCl cần cho vào 100ml dung dịch nhược trương. t dung dịch : độ hạ băng điểm của dung dịch nhược trương. t NaCl 1% : độ hạ băng điểm của dung dịch NaCl 1% dùng để đẳng trương hóa. Ta có lượng NaCl khan cần thêm vào dung dịch: X = = ???? → Lượng NaCl khan cần dùng cho 200 ml dung dịch là: ????? 4. Công thức bào chế hoàn chỉnh: Công thức 2 Công thức 3 Công thức 4 Chloramphenicol 0,8 g Chloramphenicol 0,8 g Chloramphenicol 0,8 g Acid boric khan 1,14 g Acid boric khan 1,14 g Acid boric khan 1,14 g Natri borat.10H 2 O 0,15 g Natri borat.10H 2 O 0,15 g Natri borat.10H 2 O 0,15 g Natri clorid khan ????? Natri clorid khan ????? Natri clorid khan ????? DD Nipagin M 20% 0,8 ml DD Nipagin M 20% 0,8 ml Thimerosal 0,02 g DD Nipagin P 0,03 g Nước cất vđ 200ml Nước cất vđ 200ml Nước cất vđ 200ml IV. Quy trình pha chế. - Lưu ý: Độ tan của chloramphenicol trong nước nhỏ nên ta pha chế ở nhiệt độ cao để cải thiện độ tan của hoạt chất. Tuy nhiên, chloramphenicol dễ bị phân hủy ở nhiệt độ cao hơn 80 o C. - Đun nóng khoảng 300ml nước cất pha tiêm. - Cân chính xác 1,14 g acid boric khan và hòa tan vào lượng nước trên. - Hòa tan chất sát khuẩn (DD Nipagin M 20%; hỗn hợp DD Napagin M 20% và Napagin P; Thimerosal với lượng đã tính trong công thức) vào dung dịch trên. - Cân chính xác ??? g natri clorid khan và 0,15 Natri borat.10H 2 O; hòa tan vào dung dịch trên. Hạ nhiệt độ dung dịch xuống dưới 80 o C. - Cân chính xác 0,8 g Chloramphenicol rồi hòa tan tiếp vào dung dịch, đảm bảo nhiệt độ không quá 80 o C. - Để nguội đến nhiệt độ phòng. - Chuyển toàn bộ dung dịch vào bình đinh mức 200ml, thêm nước cất vừa đủ. - Lọc tạp cơ học qua màng lọc 0,45µm. Kiểm tra độ trong, pH của dung dịch. - Dùng bơm tiêm hút 10ml dung dịch thuốc, sau đó gắn thêm màng lọc 0,22µl bơm từ từ thuốc vào lọ đã được tiệt trùng. Kiểm tra lại độ trong của dung dịch. -Đóng nắp, dán nhãn. Tài liệu tham khảo: KHOA DƯỢC – ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH 41 – 43 Đinh Tiên Hoàng – phường ĐaKao – quận 1 THUỐC TRA MẮT CHLORAMPHENICOL 0.4 % Lọ 10 ml - Công thức : Chloramphenicol 50 mg Tá dược vđ 10 ml - Công dụng : Chữa viêm mi mắt, viêm giác mạc, nhiễm trùng mắt, đau mắt hột. - Cách dùng : Nhỏ 2-3 giọt 1 lần, ngày 3 - 4 lần. - Ngày pha chế : - Hạn dùng : 36 tháng kể từ ngày pha chế. - Bảo quản : Nơi khô ráo, thoáng mát, tránh ánh sáng. KHOA DƯỢC – ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH 41 – 43 Đinh Tiên Hoàng – phường ĐaKao – quận 1 THUỐC NHỎ MẮT KẼM SULFAT 0,5 % Lọ 10 ml - Công thức : Kẽm sulfat 50 mg Tá dược vđ 10 ml - Công dụng : Chữa viêm kết mạc, nhiễm trung mắt, đau mắt hột (1)….Hóa dược 1, Nhà xuất bản giáo dục, 2012 …. (2) Dược điển Việt Nam IV, Nhà xuất bản Y học, 2009, trang 149,180, PL-6.2, PL-4.1, PL-13.7 (3) Ths Lê Văn Lăng, Thuốc tiêm, Bào chế và sinh dược học,tập 1, Nhà xuất bản Y học, 2011 , trang 121 - 127, 158. (4) Trương Văn Tuấn, Thuốc nhỏ mắt , Bào chế và sinh dược học tập 1, Nhà xuất bản Y học, 2011, trang 195 – 197, 201. (5) The pharmaceutical codex, 12 th edition,london the pharmaceutical press 1994, p.53 - 64, p.519, 579 . mắt Chloramphenicol với hàm lượng hoạt chất là 0.4% 1. Công thức đề nghị cho 1 đơn vị đóng gói nhỏ nhất: Công thức 1 Công thức 2 Công thức 3 Công thức 4 [*] Chloramphenicol Chloramphenicol Chloramphenicol. mắt Chloramphenicol 0,4% của DOPHARMA. Công thức đề nghị cho 1 lô sản phẩm gồm 15 lọ (có tính hao hụt trong quá trình pha chế): Công thức 1 Công thức 2 Công thức 3 Công thức 4 Chloramphenicol Chloramphenicol. ????? 4. Công thức bào chế hoàn chỉnh: Công thức 2 Công thức 3 Công thức 4 Chloramphenicol 0,8 g Chloramphenicol 0,8 g Chloramphenicol 0,8 g Acid boric khan 1,14 g Acid boric khan 1,14 g Acid boric