1 ĐẶT VẤN ĐỀ Trong nhiều thập kỷ qua, tai biến thuốc nói chung dị ứng thuốc nói riêng mối quan tâm y học nước giới Ngày nay, với phát triển đại hóa, cơng nghiệp hóa, có phát triển mạnh mẽ ngành dược phẩm đưa thị trường nhiều loại thuốc có hiệu điều trị bệnh tốt, góp phần nâng cao chất lượng sống sức khỏe cho nhân loại Tuy nhiên, sử dụng thuốc có gây phản ứng có hại cho người có dị ứng thuốc Dị ứng thuốc (Drug allergy) thuật ngữ chun mơn nói phản ứng thể loại thuốc Tất loại thuốc có phản ứng phụ khơng mong muốn, có dị ứng thuốc Các loại thuốc kháng sinh, thuốc uống, thuốc tiêm, thuốc dùng ngồi, kem mỹ phẩm gây dị ứng Tỷ lệ dị ứng thuốc trước từ 2,5 đến 3% dân số, đến tỷ lệ tăng lên 7-8% có xu hướng tăng dần [2], [66] Có nhiều kiểu dị ứng khác Có loại xảy vòng vài ngày đến vài tuần sau dùng thuốc Khi dị ứng thường có dấu hiệu ngứa, da đỏ, mụn nước Một loại hình dị ứng nguy hiểm sốc phản vệ (anaphylaxis) Loại hình xảy sau dùng thuốc tính giây đến vài với biểu khó thở, thở khị khè, chân tay run rẩy, tốt mồ hơi, tim đập nhanh, hạ huyết áp, buồn nơn, đau bụng tiêu chảy trụy tim mạch Phản ứng có hại nói chung dị ứng thuốc nói riêng nhiều tác giả nước nghiên cứu Nguyễn Năng An [2], Nguyễn Văn Đoàn [6], Phạm Văn Hiển [12], Nguyễn Khắc Viện [24]… Arvidson [27], Park [54],…nghiên cứu Các nghiên cứu đề cập nhiều khía cạnh khác cho thấy tính đa dạng, phức tạp dị ứng thuốc Theo Demoly cộng phản ứng có hại thuốc nói chung dị ứng thuốc nói riêng thực gánh nặng thách thức với chuyên ngành dị ứng [37] Hiện nay, thị trường Việt Nam xuất nhiều loại thuốc khác nhau, nhiều Công ty khác nhau, thuốc giả, thuốc thật, lạm dụng thuốc, dùng thuốc không theo hướng dẫn thầy thuốc vấn đề xúc ngành y tế Nhiều tác giả nghiên cứu khía cạnh khác dị ứng thuốc nhóm thuốc, loại thuốc hay gây dị ứng, loại hình dị ứng thuốc, biểu lâm sàng dị ứng loại hình chậm Nhưng nghiên cứu nước ta đa số chưa xác định xác thuốc gây dị ứng mà xác định qua hỏi người bệnh sử dụng thuốc Tại Khoa Da liễu-Dị ứng, BVTWQĐ 108 tuyến cuối toàn quân, Bệnh viện “hạng đặc biệt” có thu dung lượng bệnh nhân dị ứng có dị ứng thuốc khoảng 450-480 bệnh nhân hàng năm Tại đây, có xác định nguyên nhân dị ứng thuốc phản ứng tiêu bạch cầu đặc hiệu, phản ứng có độ nhạy, độ đặc hiệu 7075% xác định thuốc gây dị ứng với số lượng bệnh nhân lớn Do vậy, chúng tơi tiến hành đề tài: “Tình hình đặc điểm lâm sàng nguyên gây dị ứng thuốc Bệnh viện Trung ương Quân đội 108” tất bệnh nhân xác định thuốc gây dị ứng phản ứng tiêu bạch cầu đặc hiệu với mục tiêu nghiên cứu: Khảo sát tình hình, yếu tố liên quan đặc điểm lâm sàng bệnh nhân dị ứng thuốc điều trị nội trú khoa Da liễu-Dị ứng, BVTWQĐ 108 từ 7/2012-7/2013 Tìm hiểu thuốc gây dị ứng xác định phản ứng tiêu bạch cầu đặc hiệu mối liên quan với hình thái lâm sàng Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Phân loại bệnh thuốc danh pháp dị ứng thuốc 1.1.1 Các tác dụng không mong muốn thuốc Bệnh thuốc hội chứng dị ứng thuốc phức tạp phong phú bao gồm nhiểu thể loại khác Hiện nay, người ta chia làm nhóm tai biến thuốc gây nên sau [2]: - Quá liều (overdosage): liều xảy dùng liều thuốc theo qui định giảm tiết, chậm đào thải thể cuối gây ngộ độc cấp mạn tính - Tình trạng đặc ứng (idiosyncrasy): tình trạng xảy thiếu hụt men chuyển hóa liên quan đến thiếu hụt men số cá thể khơng có biểu lâm sàng dùng thuốc phát bệnh thiếu máu huyết tán xảy sau dùng penicillin sulfonamid có sẵn thiếu hụt men glucose-6-phosphatdehydrogenase màng hồng cầu - Hiện tượng không dung nạp (intolerance): Bệnh có tính chất cá thể liều thấp chlopromazine gây hạ huyết áp - Tác dụng phụ (side efect): tác dụng dược lý mong muốn buồn nôn, đau đầu Nhưng tác dụng ngừng thuốc giảm liều điều trị - Phản ứng dị ứng (allergic reaction): có tham gia hệ miễn dịch dịch thể miễn dịch qua trung gian tế bào - Tác dụng thứ phát (sencondary efect): xảy sau dùng thuốc liều cao kéo dài có biểu giống bệnh nhân dùng loại thuốc khơng có tác dụng điều trị bệnh 1.1.2 Danh pháp dị ứng thuốc Nhiễm độc thuốc (Toxidermie) Dị ứng da thuốc (Allergie cutanée de medicamenteuse) Phản ứng thuốc (Adverse cutaneous drug reaction - ACDRS) 1.2 Tình hình dị ứng thuốc Dị ứng thuốc thường gặp khoảng 2-3% số bệnh nhân điều trị nội trú Nếu tính tồn biến chứng thuốc điều trị bệnh nhân nội trú tỉ lệ lên tới 19% [25] Phần lớn phản ứng thuốc nhẹ kèm theo có triệu chứng ngứa khỏi sau ngừng uống thuốc [3], [4] Tuy nhiên, số trường hợp dị ứng thuốc nặng đe dọa tính mạng người bệnh Dị ứng thuốc gây nên dùng thuốc đường toàn thân (tiêm, uống) chỗ (bôi, nhỏ thuốc) 1.3 Phân loại dị ứng thuốc [4] 1.3.1 Týp I (phản ứng miễn dịch tức kiểu trung gian IgE: Immediate type immunologic reactions - IgE mediated) Thường xảy thuốc (dị ứng nguyên) dùng đường tiêm (tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp) có qua đương hít phải thuốc, nhỏ mắt…Thời gian xảy đột ngột tiêm, vừa dừng mũi tiêm hay vòng vài phút Biểu ban mày đay (urticaria) phù mạch (Angioedema) da niêm mạc quan khác, "cơn hen thuốc" co thắt phế quản, khó thở nặng choáng phản vệ (anaphylactic shock) với biểu tụt huyết áp, da lạnh tái, vã mồ hôi, tim nhanh nhỏ, co thắt phế quản, nghẹt thở, ngất mê dẫn tới tử vong Cơ chế gây dị ứng người có mẫn cảm với kháng ngun hình thành IgE cố định bề mặt tế bào mastocyte (mast) basophils, kháng nguyên vào lần xảy phản ứng kết hợp kháng nguyên (KN) - kháng thể (KT) làm vỡ tế bào Mast giải phóng ạt histamine số chất trung gian hoá học khác acetylcholin, serotonin, bradikinin SRS.A Thường thuốc penixilin, streptomycin, novocain, huyết thanh… 1.3.2 Týp II (phản ứng độc tế bào: cytotoxic reactions) Dị nguyên tế bào bán kháng nguyên (hapten) gắn bề mặt hồng cầu Khi gặp kháng thể lưu hành, kháng nguyên kết hợp kháng thể có tham gia bổ thể làm vỡ hồng cầu Loại hình IgG, IgM chiếm phần quan trọng Thuốc chất hoá giáng thuốc coi kháng nguyên kết hợp với kháng thể độc tế bào (cytotoxic antibody) dẫn đến tiêu hủy tế bào tiểu cầu gây xuất huyết, hạ tiểu cầu hạ bạch cầu.Các thuốc gây nên loại penicillin, cephalosporin, sulfonamides, rifampicin, quinine, salicylamide, isoniazid, chlorpromazine 1.3.3 Týp III (bệnh huyết thanh: serum Sickness, viêm mao mạch thuốc: Drug - induced vasculitis) Phản ứng kháng nguyên kháng thể với điều kiện thừa dị nguyên dịch thể, tạo nên phức hợp hòa tan Phản ứng có tham gia bổ thể phức hợp kháng nguyên-kháng thể-bổ thể làm tổn thương thành mạch Kháng thể IgG IgM hình thành chống lại thuốc với tham gia hoạt hoá bổ thể, phức hợp miễn dịch lắng đọng thành mạch máu nhỏ gây viêm mao mạch (Vasculitis) nội mạc mạch máu bị tổn thương, kết dính tiểu cầu gây tắc nghẽn, thiếu máu, hoại tử tổ chức Bệnh thường xảy vòng 5-7 ngày sau dùng thuốc (Sulfamid, penicillin, Streptomycin, PAS ) Biểu viêm mao mạch, tổn thương dạng mày đay, viêm khớp, viêm thận, viêm phế nang, thiếu máu tan huyết, bạch cầu hạt, viêm đa dây thần kinh, viêm tim, sốt, ban viêm mao mạch có xuất huyết 1.3.4 Týp IV Phản ứng ngoại ban dạng sởi (Morbiliform) Phản ứng miễn dịch trung gian tế bào (cell mediated immune reaction), kiểu mẫn cảm muộn lympho bào mẫn cảm phản ứng với thuốc giải phóng cytokin gây nên đáp ứng viêm da Viêm da tiếp xúc ban đỏ nhiễm sắc cố định thuộc loại Ngồi ra, cịn phân loại hình thái lâm sàng dị ứng thuốc theo chế phản ứng miễn dịch tăng mẫn cảm: - Phản ứng ngoại ban (Exanthematous): type IV, III ? - Ban mề đay, phù mạch: type I, type III - Ban đỏ nhiễm sắc cố định: type III ?, IV ? - Ban mụn nước, bọng nước: type IV ? - Hội chứng Stevens – Johnson: type III, type IV ? - Viêm mao mạch (vasculitis): type III - Ban dạng lichen: type IV - Phản ứng quang dị ứng (photoallergic): type IV 1.4 Các thuốc hay gây dị ứng [2], [4] Tất thuốc gây dị ứng Các thuốc bao gồm thuốc tiêm, truyền, thuốc uống, thuốc bơi, thuốc hít, thuốc nhỏ mắt, thuốc dùng ngồi… Sau số thuốc thường gặp dị ứng: - Protein huyết thanh, vacxin, tinh chất quan - Kháng sinh Penicillin, cephalosporin, streptromycin, kanamycin, neomycin, tetracyclin, erythromycin, sulphamid (như Biseptol…) - Các thuốc chống lao: rifamycin, ethambutol, PAS - Thuốc gây tê: novocain, lidocain - Thuốc giảm đau, hạ sốt: aspirin, paracetamol, pyrazolon, (phenylbutazon, antipyrin), diclofenac - Thuốc điều trị bệnh goute : Colchicin, allopurinol - Thuốc chống sốt rét: Nivaquin, quinacrin - Thuốc chống đông heparin - Thuốc thần kinh tâm thần: gardenal, chlorpromazin - Các thuốc cản quang có iốt - Các thuốc kim khí nặng: muối vàng, bismuth, thủy ngân - Các vitamin B1, B6 , PP 1.5 Chẩn đoán, điều trị dự phòng dị ứng thuốc [2], [4], [8] Mỗi dạng dị ứng thuốc thường có triệu chứng lâm sàng riêng xử trí khác Các hình thái lâm sàng dị ứng thuốc thường gặp là: Choáng phản vệ, mày đay-phù mạch, ban đỏ nhiễm sắc cố định tái phát, dị ứng thuốc loại hình chậm, hội chứng Stevens-Johnson, hội chứng Lyell, viêm mao mạch hoại tử thuốc 1.5.1 Dạng sốc phản vệ (anaphylactic skock) Sốc phản vệ dạng nặng nguy hiểm dị ứng thuốc Biểu lâm sàng chủ yếu suy hơ hấp, trụy tim mạch tình trạng sốc - Chẩn đoán dựa vào: thường sốc xảy sau khi tiêm, vài phút, cá biệt có trường hợp sau uống thuốc, nhỏ thuốc vào mắt, mũi, lưỡi bôi thuốc da, niêm mạc ngửi thuốc Có trường hợp muộn (sau lâu hơn) Xuất triệu chứng sau: + Bệnh nhân hốt hoảng bồn chồn, sợ hãi, mặt tái nhợt, da lạnh, trường hợp nặng bệnh nhân bị ngã ngất + Mạch nhanh, nhỏ, khó bắt, huyết áp tụt khơng đo được, nhịp tim nhanh nhỏ ngừng tim + Khó thở: co thắt quản, nghẹt thở có phải mở khí quản cấp cứu thở nhanh nơng + Các triệu chứng khác có khơng như: ban mày đay da, đau bụng, ỉa chảy, hôn mê - Xử trí: phải khẩn trương, xác, kịp thời hy vọng cứu tính mạng người bệnh Cần phải xử trí chỗ xảy sốc phản vệ + Ngừng đường tiếp xúc với dị nguyên + Thuốc adrenalin thuốc chủ yếu: Adrenalin ống mg, tiêm bắp tiêm da theo liều: 1/2 ống đến ống người lớn (trẻ em 0,01 mg/kg cân nặng cho trẻ em người lớn) Tiếp tục tiêm adrenalin liều 10-15 phút/ lần huyết áp trở lại bình thường + Ủ ấm, nằm đầu thấp, theo dõi huyết áp 10 - 15 phút/1 lần + Các thuốc khác: solumedron 40 mg x đến ống tiêm bắp thịt tiêm tĩnh mạch; dimedrol 1% x đến ống tiêm bắp thịt Hai thuốc tiêm sau tiêm mũi adrenalin + Chú ý thơng khí, thổi ngạt, thở oxy, hơ hấp hỗ trợ (bóp bóng), mở khí quản cần thiết Nếu bệnh nhân chưa sốc thiết lập đường truyền tĩnh mạch Adrenalin để trì huyết áp, bắt đầu 0,1 microgam/kg/phút Điều chỉnh tốc độ theo huyết áp (khoảng mg Adrenalin/1 cho người lớn khoảng 50 kg) chuyển khoa hồi sức - Phịng ngừa chống phản vệ cách: hỏi kĩ tiền sử dị ứng thuốc, thử phản ứng thuốc (rạch da, nội bì) quy cách, sau tiêm cho bệnh nhân lại theo dõi 15 phút 1.5.2 Mày đay cấp Mày đay hình thái lâm sàng dị ứng thuốc hay gặp, nguy hiểm trừ trường hợp bị phù nề quản gây suy hô hấp cấp [44], [45] Các thuốc hay gây mày đay kháng sinh, cảm sốt, giảm đau - Sinh bệnh học: mày đay cấp thường phụ thuộc IgE, có địa dị ứng liên quan đến thuốc, thức ăn, ký sinh trùng Các tổn thương mày đay cấp qua trung gian IgE chất có hoạt tính sinh học từ tế bào mastocyt tế bào kiềm giải phóng tác động thuốc gây nên, tế bào mẫn cảm với kháng thể IgE típ I, tăng mẫn cảm loại mẫn Các chất có hoạt tính sinh học khơng phải cytokin nhận dạng IgG Nó giải phóng histamin từ hai loại tế bào ưa kiềm tế bào mast da - Chẩn đoán dựa vào: tiền sử dùng thuốc (bệnh nhân tiền sử dùng thuốc theo đường uống, tiêm, bôi, nhỏ vào mắt, mũi ) lâm sàng: sẩn mày đay xuất đột ngột nhanh chóng (mỗi tổn thương khơng kéo dài q 24 giờ) khơng để lại vét tích da Sẩn mày đay có đường kính khác nhau, từ 0,5 đến 1-2 cm thành mảng lớn có bờ vằn Ngứa dội Các triệu chứng có khơng có khó thở (do co thắt phế quản), đau bụng, ỉa chảy (do phù nề dày, ruột) - Xử trí: ngừng thuốc dùng Depersolon 30 mg x 1-2 ống tiêm bắp thịt tiêm tĩnh mạch solumedrol 40 mg 1-2 lọ tiêm tĩnh mạch chậm pha dịch truyền Khi bệnh đỡ uống presnisolon 4viên/ngày giảm liều dần cắt, chlopheniramin 4mg viên/ngày, vitamin C, bơi kem có corticoid (fucicort, temovate, ) Ảnh Mày đay cấp 1.5.3 Ban đỏ nhiễm sắc cố định tái phát (Fixed drug eruption) - Định nghĩa: ban đỏ nhiễm sắc cố định tái phát (BĐNSCĐ) phản ứng da thuốc, đa số thuốc uống, có đặc điểm lâm sàng tổn thương đỏ da hình trịn, bầu dục, nề, có bọng nước trung tâm, trợt nhiễm sắc giai đoạn thoái lui Bệnh thường tái phát sau lần dùng thuốc, cố định vị trí lần trước thêm vị trí mới, thường xuất sau vài dùng thuốc xuất tổn thương thường có báo trước cảm giác nóng bỏng, căng vị trí mà sau mọc tổn thương - Căn nguyên: dị ứng với thuốc thức ăn Các thuốc hay gây ban đỏ nhiễm sắc cố định tái phát thuốc kháng sinh (nhóm cyclin, β-lactam, nhóm sulphamid), metronidazol, thuốc chống viêm hạ sốt, thuốc điều trị bệnh goutte (allopurinol, colchicin), thuốc an thần… thức ăn loại đậu, đậu Hà lan, thực phẩm có màu - Cơ chế sinh bệnh: xem mẫn cảm, tái phát bệnh nhân dùng lại thuốc dùng có cơng thức hóa học gần Điều đáng ý tổn thương tái phát xuất vị trí trước bị 10 phản ứng Prausnitz-Kustner âm tính cịn tét nội bì dương tính vùng da tổn thương mà Như vậy, tượng mẫn cảm thuộc loại đặc biệt, khơng có vai trị dịch thể - Lâm sàng: vị trí tổn thương nơi nào, thường gặp phận sinh dục ngoài, quanh miệng, quanh mắt, mu bàn tay, thân Khi tái phát tổn thườn lại xuất vị trí bị lần trước có thêm vị trí Tổn thương mảng đỏ da, hình trịn bầu dục, đương kính từ đến vài cm, nề, ranh giới rõ rệt, màu đỏ chói, đỏ sẫm, có nề cộm làm gờ cao hơn, có cảm giác rát bỏng Số lượng tổn thương thường vài đám có 10 đám Tổn thương vùng sinh dục miệng gây viêm trợt đau rát Bệnh hay tái phát bệnh nhân lần đầu khơng biết dị ứng với thuốc nên lại dùng thuốc làm bệnh tái phát Sau uống thuốc 30 phút đến xuất tổn thương, tổn thương kéo dài tiếp tục dùng thuốc, ngừng thuốc bệnh thuyên giảm sau vài tuần tái phát nhiều lần vết thâm giữ lại rõ lâu - Chẩn đoán xác định: chẩn đoán xác định dựa vào liên quan dùng thuốc, vị trí, tính chất tổn thương, tính chất tái phát vào vị trí bị lần trước, nhiễm sắc tồn sau viêm lâu test nội bì, test áp phát 30% - Điều trị: điều trị tổn thương khơng phải vấn đề mà phát nguyên nhân gây dị ứng định thành cơng dự phịng bệnh Uống kháng histamin (telfast, clarytin ), corticoid liều thấp, bôi kem corticoid, kết hợp vitamin C…Nhiễm sắc kéo dài vài tháng nhiều năm không đáp ứng với điều trị hydroquinon Ảnh Ban đỏ nhiễm sắc cố định tái phát mu tay 37 Demoly P., Bousquet J (2002), Drug allergy diagnosis work up, J Allergy, 57, pp.35-40 38 Demoly P., Guglielmi P., Guglielmi L (2006), Drugs allergy and hypersensitivity Risk factors, Aller, 190 (8), pp.1733-42 39 Fornacir L., Hirschberg R., Gerson S (2005), Adverse drug reactions to a cephalosporins in hospitalized patients with a history of penicillin allergy”, Aller & Immunology, Mar-Apr, 26, 2, pp.135-41 40 Fritsch PO (2008), “European Dermatology Forum: skin diseases in Europe Skin diseases with a high public health impact: toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome”, Eur J Dermatol, Mar-Apr, 18, 2, pp.216-7 41 Fitsch PO., Ramon Ruiz-Maldonado (2003), Erythema multiform, Stevens-Johnson and Toxic epidermal necrolysis, Fitzpatric’s Dermatology in General Medicine, Vol 1, pp.543-58 42 Gomes RE., Demoly P (2005), Epidemiology of hypersensitivity drug reactions, Curr Opin Allergy Clin Immunol, Aug, (4), pp.309-16 43 Guillen Escalon J., Vargas Rosas MA., et al (2007), Urticaria and angioedema, Rev Allerg Mex, Mar-Apr, 54 (2), pp.54-65 44 Isik SR., Karakaya G., Erkin G., et al (2007), Multidrug-induced erythema multiform, J Investig Allergol Clin Immunol, 17 (3), pp.196-9 45 Kuljanac., Ilko (2008), Mechanisms of drug hypersensitivity reactions and the skin, Inflammtion & Allergy drug discovery, Jan, 2(1), pp 64-71 46 Lawrentschuk N., Pan D., Troy A (2007), Fixed drug eruption of the penis secondary to sulfamethoxazole-trimethoprim, Sciencific World Joural, Jan, 29 (6), pp 2319-22 47 Lee HY., Pang SM., Thamotharampillai T (2008), “Allopurinolinduced Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis”, J Am and Drematol Aug, 59,2, pp.352-353 48 Lever WF (1999), Erythema multiform, Histopathology of the skin, Sixth edition, pp 122-4 49 Linares T., Marcos C., Gavilan MJ., Arenas L (2007), Fixed drug eruption, Contact Dermatitis, 56 (5), pp 292-5 50 Mako S., Lepwsi-Benko R., Marschalko M., et al (2008), Diagnosis methods for confirming drug-allergy-the lymphocyte transformation test in dermatology, Orv Hetil, Jun, 15, 149 (24), pp.1107-14 51 Matsumoto K., Saida T (2008), Cutaneous toxicity, Gan To Kagaku, Ryoho, Oct, 35 (10), pp 1645-48 52 Onnur O., Guneysel O., Denizbasi A., et al (2007), Acute hepatitis attack after exposure to telithromycin, Clin Ther, Aug, 29 (8), pp 1725-9 53 Palma Carlos AG., Palma Carlos ML., Medina M (2007), Invivo and invitro test in the diagnosis of beta-lactam allergy, Clincal Allergy Immunoligy Center, Lisbon, Portugal, 39 (5), pp.157-61 54 Park MA., Li JT (2005), “Diagnosis and management of penicillin allergy”, Allergy disease, 99, 1, pp.405-10 55 Park MA., Matesis D., Markus PT., Li JT (2006), Female sex as a risk factor for penicillin allergy, Ann Allergy Asthma Immunol, 99 (1), pp 54-58 56 Parrillo SJ (2007), Stevens-Johnson syndrome and Toxic epidermal necrolysis, Curr Allergy Asthma Rep, Jul, (4), pp.243-7 57 Patel RM., Marfatia YS (2008), Clinical study of cutaneous drug eruptions in 200 patients, Indian J Dermatol-Venerol Leprol, Jul-Aug, 74 (4), pp 430 58 Rzany B., et al (2006), Epidermiology of erythema exsudativum multiform Maus, Stevens-Johnson syndrome and Toxic epidermal necrolysis in Germany (1990-1992), J Clin Rpiderminol, 49, pp 769-73 59 Schafer JA., Mateo N., Parlier GL., Rotschafer JC (2007), Penicillin allergy skin testing: What we now?, Pharmacotherapy allergy, Moyo Clin Proc, mar, 84 (3), pp 268-72 60 Sharma VK., Sethuraman G., Minz A (2008), Stevens-Johnson sydrom, toxic epidermal necrolysis and SJS-TEN ovelap: a retrospective study of causative drugs and clinical outcome, Indian J Dermatol-Venereol Leprol, May-Jun, 74 (3), pp 238-40 61 Shiohara T., Mizukawa Y (2007), Fix drug eruption: a disease mediated by self-inflicted responses of intraepidermal T cell, Averugi, Japan, May-Jun, 17,3, pp.201-8 62 Shiseki M (2007), Drug-induced shock, Hematol, Nippon Rinsho, Oct, 28,65, suppl 8, pp.318-21 63 Suzuki I (2007), Anaphylaxis due to drug, Pediatr, Nippon Rinsho, Oct 28, 65, Suppl 8, pp.313-7 64 Usmani N., Wikinson SM (2007), Allergic skin disease investigation of both immediate and delayed-type hypersensitivity is essential, Clin Exp Allergy, 37, 10, pp.1541-6 65 Tremlett HL., Oger J (2007), Ten years of adverse drug reaction, Report for multiple sclerosis immunodulatory therapies: a Canadian perspective, UBC hospital, Vancouver, Canada 66 Yamaguchi M., Akiko K (2005), Drug allergy, Allergy & Rheumatol, Nippon Rinsho, may, 65, suppl 5, pp.151-5 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y Là hà Tình hình, đặc điểm lâm sàng Căn nguyên gây dị ứng thuốc bệnh viện trung ơng quân đội 108 luận văn thạc sỹ y häc HÀ NỘI – 2013 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y L· hà Tình hình, đặc điểm lâm sàng Căn nguyên gây dị ứng thuốc bệnh viện trung ơng quân ®éi 108 Chuyên ngành: Da liễu Mã số: 61721040 luËn văn thạc sỹ y học HNG DN KHOA HC PGS.TS ĐẶNG VĂN EM HÀ NỘI - 2013 LỜI CẢM ƠN Nhân dịp hồn thành luận văn Thạc sĩ, tơi xin bày tỏ lịng kính trọng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Đặng Văn Em - Chủ nhiệm Khoa Da liễu - dị ứng Bệnh viện TWQĐ 108, người Thầy trực tiếp tận tình hướng dẫn cho tơi suốt trình học tập, nghiên cứu thực luận văn Tơi xin bày tỏ lịng kính trọng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Phạm Văn Hiển nguyên Giám đốc Bệnh viện Da liễu Trung ương - Chủ nhiệm Bộ môn Da liễuĐại Học Y Hà nội Người thầy cho kiến thức, kinh nghiệm quý báu đóng góp ý kiến để chúng tơi hồn thành luận văn Tôi xin trân trọng cảm ơn PGS.TS Trần Đăng Quyết Chủ nhiệm Bộ môn Da liễu Học viện Quân Y; PGS.TS Phạm Hoàng Khâm Chủ nhiệm Khoa Da liễu Học viện Quân Y; PGS.TS Trần Lan Anh Trưởng phòng đào tạo Viện Da liễu Trung ương- Đại học Y Hà nội; TS Nguyễn Khắc Viện nguyên chủ nhiệm Bộ môn Da liễu- Các thầy, Cô tận tình giảng dạy truyền tải kiến thức tạo điều kiện cho tơi suốt q trình học tập, nghiên cứu hồn thành luận văn Tơi xin trân trọng cảm ơn Đảng uỷ - Ban giám đốc, Phòng sau Đại học, Hệ sau Đại học, Học viện quân y; Đảng uỷ - Ban giám đốc Bệnh viện Quân đội 103; Đảng uỷ - Ban giám đốc BVTƯQ Đ 108; Tập thể Khoa Da liễu - Dị ứng BVTƯQĐ 108 giúp đỡ tạo điều kiện tốt cho tơi q trình học tập, nghiên cứu, thu thập số liệu để hoàn thành luận văn thời hạn Tôi xin gửi lời cảm ơn tới người thân yêu nhất, Bố mẹ tôi, chồng ủng hộ, động viên suốt trình thực luận văn Cuối tơi xin chân thành cảm ơn anh chị em đồng nghiệp, bạn bè động viên tin tưởng giúp đỡ để tơi an tâm tập trung hồn thành đề tài Hà Nội, tháng năm 2013 Bs Lã Thanh Hà LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan luận văn cơng trình riêng tơi, tơi thực hiện, tất số liệu luận văn chưa công bố cơng trình khác điều sai trái tơi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm Tác giả Lã Thanh Hà DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT BĐNSCĐTP : Ban đỏ nhiễm sắc cố định tái phát BVTƯQĐ : Bệnh viện Trung ương Quân đội ĐDTT : Đỏ da toàn thân HBĐD : Hồng ban đa dạng IgE : Immunoglobulin E KN – KT : Kháng nguyên kháng thể MĐC : Mày đay cấp NĐDDƯ : Nhiễm độc da dị ứng S-J : Stenven-Johnson SPV : Sốc phản vệ MỤC LỤC Tran g Trang phụ bìa Lời cảm ơn Lời cam đoan Mục lục Danh mục chữ viết tắt luận văn Danh mục bảng Danh mục hình (biểu đồ, sơ đồ, ảnh…) Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU .3 1.1 Phân loại bệnh thuốc danh pháp dị ứng thuốc 1.1.1 Các tác dụng không mong muốn thuốc 1.1.2 Danh pháp dị ứng thuốc .3 1.2 Tình hình dị ứng thuốc .4 1.3 Phân loại dị ứng thuốc [4] 1.3.1 Týp I (phản ứng miễn dịch tức kiểu trung gian IgE: Immediate type immunologic reactions - IgE mediated) 1.3.2 Týp II (phản ứng độc tế bào: cytotoxic reactions) .4 1.3.3 Týp III (bệnh huyết thanh: serum Sickness, viêm mao mạch thuốc: Drug - induced vasculitis) 1.3.4 Týp IV 1.4 Các thuốc hay gây dị ứng [2], [4] .6 1.5 Chẩn đốn, điều trị dự phịng dị ứng thuốc [2], [4], [8] .7 1.5.1 Dạng sốc phản vệ (anaphylactic skock) 1.5.2 Mày đay cấp 1.5.3 Ban đỏ nhiễm sắc cố định tái phát (Fixed drug eruption) 1.5.4 Hồng ban đa dạng (Exudativum erythema multiform) 11 1.5.5 Nhiễm độc da dị ứng thuốc 11 1.6 Một số xét nghiệm chẩn đoán dị ứng thuốc [2], [8], [9] 16 1.6.1 Các xét nghiệm bệnh nhân 16 1.6.2 Thử ứng sinh vật in vitro 17 1.7 Nghiên cứu dị ứng thuốc 21 1.7.1 Nghiên cứu dị ứng thuốc giới 21 1.7.2 Nghiên cứu dị ứng thuốc Việt Nam .22 Chương 24 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP 24 2.1 Đối tượng vật liệu nghiên cứu .24 2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 24 2.1.2 Vật liệu nghiên cứu .24 2.1.3 Địa điểm thời gian nghiên cứu .25 2.2 Phương pháp nghiên cứu 25 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 25 2.2.2 Cỡ mẫu 25 2.2.3 Các bước tiến hành .25 2.2.4 Kỹ thuật phản ứng tiêu bạch cầu đặc hiệu [9] 26 2.2.5 Xử lý số liệu 27 2.3 Đạo đức nghiên cứu 27 2.4 Hạn chế đề tài 27 Chương 28 KẾT QUẢ .28 3.1.Tình hình, yếu tố liên quan đặc điểm lâm sàng dị ứng thuốc 28 3.1.1 Một số tình hình dị ứng thuốc 28 3.1.2 Một số yếu tố liên quan đến dị ứng thuốc 29 3.1.3 Đặc điểm lâm sàng 33 3.2 Thuốc gây dị ứng hình thái lâm sàng 38 3.2.1 Thuốc bệnh nhân sử dụng gây dị ứng 38 3.2.2 Liên quan thuốc gây dị ứng hình thái lâm sàng 45 Chương 49 BÀN LUẬN 49 4.1.Tình hình, yếu tố liên quan đặc điểm lâm sàng dị ứng thuốc 49 4.1.1 Một số tình hình dị ứng thuốc 49 4.1.2 Một số yếu tố liên quan dị ứng thuốc 52 4.1.3 Đặc điểm lâm sàng dị ứng thuốc .53 4.2 Thuốc gây dị ứng hình thái lâm sàng 59 4.2.1 Thuốc bệnh nhân sử dụng gây dị ứng 59 4.2.2 Liên quan thuốc gây dị ứng hình thái lâm sàng 63 KẾT LUẬN 67 KIẾN NGHỊ 69 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng Tên bảng Trang Bảng 3.1a: Tỷ lệ bệnh da dị ứng so tổng số bệnh da điều trị nội trú 28 Bảng 3.1b: Tỷ lệ BN dị ứng nghi thuốc tổng số BN dị ứng 28 Bảng 3.1c: Tỷ lệ BN dị ứng thuốc với BN nghi dị ứng thuốc 28 Bảng 3.2: Phân bố giới tính (n=69) 29 Bảng 3.3: Lý dùng thuốc (n=69) 29 Bảng 3.4: Bệnh kết hợp (n=69) 30 Bảng 3.5: Thói quen dùng thuốc (n=69) 31 Bảng 3.6: Phân bố bệnh nhân theo đường sử dụng thuốc (n=69) 32 Bảng 3.7: Thời gian dùng thuốc đến xuất triệu chứng (n=69) 33 Bảng 3.8: Vị trí tổn thương (n=69) 34 Bảng 3.9: Tổn thương (n=69) .35 Bảng 3.10: Triệu chứng (n=69) 35 Bảng 3.11: Biểu toàn thân (n=69) 36 Bảng 3.12 Phân bố thể lâm sàng dị ứng thuốc (n=69) 36 Bảng 3.13a: Kết xét nghiệm so với số sinh học người Việt nam[5] .37 Bảng 3.13b: Số bệnh nhân tăng số (n=69) 38 Bảng 3.14: Các nhóm thuốc bệnh nhân sử dụng gây dị ứng (n=69) 38 Bảng 3.15: Các Thuốc kháng sinh (n=18) 40 Bảng 3.16: Các thuốc giảm đau, hạ sốt (n=13) 41 Bảng 3.17: Thuốc điều trị bệnh tiêu hoá (n=12) .42 Bảng 3.18: Các thuốc điều trị Goutte (n=10) 43 Bảng 3.19: Các thuốc bổ (n=10) 44 Bảng 3.20: Các thuốc điều trị thần kinh (n=8) 44 Bảng 3.21: Liên quan kháng sinh với hình thái lâm sàng .45 Bảng 3.22: Liên quan thuốc tiêu hoá gây dị ứng hình thái lâm sàng 46 Bảng 3.23: Liên quan thuốc giảm đau, hạ sốt với hình thái lâm sàng 47 Bảng 3.24: Liên quan thuốc Goutte gây dị ứng với hình thái lâm sàng 47 Bảng 3.25: Liên quan thuốc tim mạch gây dị ứng với hình thái lâm sàng 47 Bảng 3.26: Liên quan thuốc thần kinh gây dị ứng với hình thái lâm sàng 48 Bảng 3.27: Liên quan dị thuốc chống ứng với hình thái lâm sàng 48 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu Tên biểu Trang Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân nghiên cứu theo độ tuổi (n=69) 29 Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp 29 Biểu đồ 3.3 Thói quen dùng thuốc bệnh nhân (n=69) .32 Biểu đồ 3.4 Tỷ lệ phân bố vị trí tổn thương khởi phát bệnh (n=69) 34 Biểu đồ 3.5 Phân bố bệnh nhân theo vị trí tổn thương (n=69) 34 Biểu đồ 3.6 Phân bố bệnh nhân theo vị trí tổn thương (n=69) 35 Biểu đồ 3.7 Tỷ lệ gặp triệu chứng (n=69) 36 Biểu đồ 3.8 Tỷ lệ gặp hình thái lâm sàng dị ứng thuốc 37 Biểu đồ 3.9 Tỷ lệ thuốc kháng sinh 40 Biểu đồ 3.10 Tỷ lệ gặp thuốc giảm đau, hạ sốt 41 Biểu đồ 3.11 Tỷ lệ thuốc nhóm điều trị tiêu hóa .42 Biểu đồ 3.12 Tỷ lệ gặp thuốc tim mạch (n=9) 43 Biểu đồ 3.13 Tỷ lệ gặp thuốc bổ 44 Biểu đồ 3.14 Tỷ lệ gặp thuốc điều trị dị ứng (n=5) 45 DANH MỤC ẢNH Ảnh Tên ảnh Trang Ảnh Mày đay cấp .9 Ảnh Ban đỏ nhiễm sắc cố định tái phát mu tay 10 Ảnh Hội chứng Stevens-Johnson 13 Ảnh Hội chứng Lyell .15 1-8,11,12,14,16-28,30,31,33,38,39,46-76,78-87 9,10,13,15,29,32,34,35,36,37,40,41,42,43,44,45 ... phản ứng có độ nhạy, độ đặc hiệu 7075% xác định thuốc gây dị ứng với số lượng bệnh nhân lớn Do vậy, tiến hành đề tài: ? ?Tình hình đặc điểm lâm sàng nguyên gây dị ứng thuốc Bệnh viện Trung ương. .. Thuốc gây dị ứng hình thái lâm sàng Các số 3.2.1 Thuốc bệnh nhân sử dụng gây dị ứng 3.2.1.1 Các nhóm thuốc bệnh nhân sử dụng gây dị ứng Bảng 3.14: Các nhóm thuốc bệnh nhân sử dụng gây dị ứng (n=69)... kinh gây dị ứng khơng liên quan đến hình thái lâm sàng với p>0,05 3.2.2.7 Liên quan thuốc chống dị ứng gây dị ứng hình thái lâm sàng Bảng 3.27: Liên quan dị thuốc chống ứng với hình thái lâm sàng