BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI PHẠM TUẤN ANH §¸NH GI¸ KÕT QU¶ §IÒU TRÞ UNG TH¦ L¦ìI GIAI §O¹N KH¤NG Mæ §¦îC B»NG HãA CHÊT TR¦íC PH¸C §å CF KÕT HîP HãA X¹ TRÞ §åNG THêI LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ HÀ NỘI - 2012 1 LỜI CẢM ƠN Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học trường Đại học Y Hà Nội, Ban giám đốc Bệnh viện K đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này. Với tất cả lòng kính trọng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: Thầy Phó giáo sư Tiến sĩ Nguyễn Văn Hiếu, Trưởng bộ môn Ung thư trường Đại Học Y Hà Nội, Phó giám đốc Bệnh viện K, người đã tận tình dạy dỗ, cung cấp cho tôi những kiến thức, phương pháp luận và cho tôi những lời khuyên bổ ích giúp tôi hoàn thành luận văn này. Thầy Tiến sĩ Bùi Diệu, Giám đốc bệnh viện K, phó trưởng bộ môn Ung Thư trường Đại Học Y Hà Nội, người đã truyền đạt cho tôi từ những kiến thức cơ bản đến phương pháp học tập, nghiên cứu và đã trực tiếp hướng dẫn tôi hoàn thành luận văn này. Thầy Tiến sĩ Lê Văn Quảng, Phó chủ nhiệm bộ môn Ung Thư trường Đại học Y Hà Nội, đã nhiệt tình giúp đỡ, tạo mọi điều kiện thuận lợi, cung cấp nhiều tài liệu cũng như đóng góp những ý kiến quý báu cho tôi trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận văn này. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới Thầy Tiến sĩ Lê Chính Đại, Tiến sĩ Ngô Thanh Tùng đã cho tôi nhứng ý kiến xác đáng cũng như đã giúp đỡ tôi rất nhiều để tôi hoàn thiện bản luận văn này. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới các các thầy cô trong Bộ môn Ung thư, các Bác sĩ, Y tá trong khoa Xạ đầu cổ, khoa Nội I, phòng Kế hoạch Tổng hợp, phòng Lưu trữ hồ sơ, Thư viện và các khoa phòng Bệnh viện K nơi tôi đã học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này. Tôi xin trân trọng cảm ơn các bệnh nhân đã nhiệt tình hợp tác với tôi trong suốt quá trình nghiên cứu. 2 Tôi vô cùng biết ơn Cha, Mẹ, gia đình, bạn bè, đồng nghiệp và những người thân yêu đã động viên, khích lệ, giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình học tập. Tôi luôn ghi nhớ công lao đó. Hà Nội, tháng 9 năm 2012 Phạm Tuấn Anh 3 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi dưới sự hướng dẫn của TS Bùi Diệu, tất cả những số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa có ai công bố trong bất kì công trình nghiên cứu nào khác. TÁC GIẢ PHẠM TUẤN ANH 4 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư lưỡi là ung thư thường gặp nhất trong các ung thư vùng khoang miệng chiếm tỷ lệ 30-40%, bệnh hay gặp ở nam giới trên 50 tuổi. Trên thế giới hàng năm có khoảng 275.000 ca mới mắc. Ấn Độ là nước có tỷ lệ mắc ung thư lưỡi cao nhất [51]. Theo ghi nhận ung thư của IARC năm 2008 cho thấy: tỷ lệ mắc ung thư khoang miệng ở Việt Nam là 0.9/100.000 dân, chiếm tỉ lệ 0.8% trong tất cả các loại ung thư. Ghi nhận ung thư ở Hà nội giai đoạn 2001-2004, ung thư lưỡi đứng thứ 14, chiếm 1,1% [2]. Ở hầu hết các trường hợp ung thư lưỡi không tìm được nguyên nhân bệnh sinh, tuy nhiên người ta thấy rằng có một số yếu tố nguy cơ liên quan đến bệnh bao gồm: hút thuốc lá, uống rượu, nhai trầu, tình trạng vệ sinh răng miệng, nhiễm khuẩn, chế độ dinh dưỡng… Những tiến bộ N ,y học gần đây cho phép con người có những hiểu biết sâu hơn về cơ chế sinh học phân tử của ung thư. Người ta đã xác định được một số gen liên quan đến ung thư lưỡi: Gen Bcl-2, Bax, P53 [41], [51], [53], [65]. Ở giai đoạn I, II điều trị bằng phẫu thuật hoặc xạ trị. Tuy nhiên việc áp dụng phương pháp điều trị đầu tiên bằng tia xạ hay phẫu thuật còn tùy thuộc vào từng nơi điều trị. Khi bệnh ở giai đoạn không mổ được, có 3 xu hướng điều trị chính: xạ trị đơn thuần, hóa xạ đồng thời và hóa chất tân bổ trợ sau đó hóa xạ đồng thời. Trước kia tại bệnh viện K khi bệnh ở giai đoạn không mổ được thì điều trị xạ trị đơn thuần. Hiện nay đối với giai đoạn T3, T4 thì điều trị hóa chất trước sau đó hóa xạ đồng thời nếu không có chỉ định phẫu thuật. 5 Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu chứng minh rằng, việc kết hợp giữa hoá chất và xạ trị mang lại kết quả khả quan hơn, tăng tỉ lệ đáp ứng, làm giảm tỉ lệ tái phát, di căn cũng như tăng tỷ lệ sống thêm không bệnh và toàn bộ so với xạ trị đơn thuần. Theo nghiên cứu của Urba S G và CS (2005) trên 37 bệnh nhân ung thư gốc lưỡi điều trị 3 chu kì hóa chất tân bổ trợ CF sau đó điều trị hóa xạ trị đồng thời (xạ trị 72 Gy và hóa chất Cisplatin 100 mg/m 2 3 chu kì). Kết quả có 54% bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn. Kết quả sống thêm 3 năm không bệnh là 52% và 3 năm toàn bộ là 64%. Tỉ lệ hạ bạch cầu độ 4 là 2%. Không có bệnh nhân nào biến chứng da vùng xạ và niêm mạc nặng độ 4. [61]. Về lịch sử điều trị ở bệnh viện K, thời kì điều trị bằng xạ trị đơn thuần, tỷ lệ tái phát và di căn xa cao và tỷ lệ sống thêm không bệnh và sống thêm toàn bộ năm thấp. Từ năm 1998 tại bệnh viện K đã bước đầu áp dụng điều trị kết hợp giữa xạ trị với hoá chất bằng 5 FU, cho kết quả tốt hơn xạ trị đơn thuần. Từ năm 2007 đến nay, Bệnh viện K đã áp dụng phác đồ hoá trị tân bổ trợ sau đó hóa xạ trị đồng thời với Cisplatin 100mg/m 2 ngày 1, 22, 43 cho ung thư giai đoạn III, IV. Điều trị hoá chất tân bổ trợ, cơ bản là các phác đồ có Cisplatin (CF, TC, TCF). Sự ra đời của các thuốc thuộc nhóm Taxan vào những năm 1990 đã cho phép có thêm lựa chọn điều trị. Cho đến nay, chưa có nghiên cứu nào đánh giá đầy đủ về hiệu quả điều trị của phác đồ này cho bệnh nhân ung thư lưỡi giai đoạn không mổ được. Do vậy, đề tài này tiến hành nghiên cứu nhằm hai mục tiêu : 1. Đánh giá kết quả điều trị ung thư lưỡi giai đoạn không mổ được bằng hóa chất trước phác đồ CF kết hợp hóa xạ trị đồng thời tại bệnh viện K từ năm 2009 đến năm 2012. 2. Đánh giá độc tính của điều trị 6 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Giải phẫu và liên quan định khu Lưỡi là một cơ quan dùng để nếm, nhai, nuốt, nói. Lưỡi nằm trong ổ miệng gồm có hai mặt (trên và dưới), hai bờ (phải, trái), một đầu nhọn phía trước và một đáy ở phía sau tương đối cố định [1]. 1.1.1. Hình thể ngoài Mặt trên: ở chỗ nối 2/3 trước và 1/3 sau có một rãnh hình chữ V, đầu chữ V quay ra sau, ở đó có lỗ tịt. Ở ngay trước rãnh lưỡi có 9 gai đài, ở sau rãnh mép dưới niêm mạc có nhiều hạch nhân lưỡi. Mặt dưới: niêm mạc mỏng và trơn, có một hãm lưỡi ở đường dọc giữa đi từ lưỡi đến nền miệng. Ở hai bên hãm và đỉnh cực dưới lưỡi có lỗ của ống Wharton. Phần lưỡi di động được giới hạn ở phía sau bởi các trụ trước của Amydal và vùng V lưỡi, ở phía bên và phía trước bởi sàn miệng mà nó được tách biệt ra bởi rãnh lưỡi. Đáy lưỡi: đáy lưỡi dính vào mặt trên sụn nắp thanh hầu bởi ba nếp gờ, một nếp giữa và hai nếp bên. 1.1.2. Cấu tạo Lưỡi gồm có một trụ sợi xương và 17 cơ. - Trụ sợi xương: gồm có xương móng và hai mảnh sợi - Cơ: có 17 cơ, chia làm hai loại: 7 + Loại cơ ở ngay trong lưỡi: cơ lưỡi dọc trên, cơ lưỡi dọc dưới, cơ ngang lưỡi. + Loại cơ đi từ các bộ phận lân cận tới lưỡi: cơ cằm lưỡi, cơ móng lưỡi, cơ trâm lưỡi, cơ màn hầu lưỡi, cơ hầu lưỡi, cơ hạch nhân lưỡi. Hình 1.1: Mặt trên lưỡi (Trích trong Atlas – Giải phẫu người của Frank H. Netter) 1.1.3. Mạch máu + Động mạch lưỡi tách từ động mạch cảnh ngoài. - Nhánh bên: nhánh trên móng và động mạch lưng lưỡi. - Nhánh tận: động mạch dưới lưỡi và động mạch lưỡi sâu. + Tĩnh mạch 8 - Tĩnh mạch lưỡi sâu: nhỏ bé, đi kèm theo động mạch. - Tĩnh mạch lưỡi nông: nhận các tĩnh mạch lưng lưỡi tạo cùng với các tĩnh mạch lưỡi sâu một thân tĩnh mạch đổ vào thân giáp lưỡi mặt [1], [9]. 1.1.4. Thần kinh Thần kinh vận động: dây hạ thiệt (dây IX), dây này vận động các cơ trừ cơ trâm lưỡi do dây X chi phối. Thần kinh cảm giác: gồm dây lưỡi, dây thiệt hầu, dây thanh quản trên. Đường vị giác: theo 2 đường. - Đường của dây lưỡi. - Đường của dây IX ở các hạch Andersch và Ehrensitter đi lại. Hình 1.2: Mạch máu, thần kinh và thành phần liên quan (Trích trong Atlas – Giải phẫu người của Frank H. Netter) 9 1.1.5. Bạch huyết Tuần hoàn bạch huyết của lưỡi rất phong phú, có nhiều vòng nối giữa mạng lưới dưới niêm mạc với mạng lưới trong cơ và hai bên lưỡi. Cũng vì vậy mà UTL có khả năng di căn hạch đối bên. Dẫn lưu bạch huyết của lưỡi di động theo hai hướng. - 2/3 trước lưỡi dẫn về các hạch nhóm sau dưới và hạch cảnh. - 1/3 sau lưỡi dẫn về các hạch trên của chuỗi hạch nhóm sau dưới. Có sự tiếp nối phong phú ngang qua đường giữa các mạch bạch huyết của 1/3 sau lưỡi, do đó một khối u ác tính ở một bên dễ di căn sang các hạch bên đối diện. Nhưng ở 2/3 trước lưỡi có ít mạch tiếp nối ngang nên ít di căn sang hạch cổ bên đối diện nếu bệnh chưa đến giai đoạn muộn. Phân chia hạch vùng cổ: * Theo hệ thống: Các hạch sắp xếp thành từng đám/ chuỗi theo 3 hệ thống: + Các hạch bạch huyết cổ nông + Các hạch bạch huyết cổ sâu tiếp xúc các mạch máu và dây thần kinh và được giới hạn bằng các lớp cân vùng cổ + Các hạch cổ ở cạnh các tạng (thanh quản, khí quản, tuyến giáp) *Theo các nhóm hạch: Phân chia các nhóm hạch cổ theo vùng dựa trên các cấu trúc nhìn thấy được bao gồm xương, cơ, các mạch máu và thần kinh trong quá trình phẫu tích vùng cổ [51]. Gồm các nhóm hạch được ký hiệu như sau + IA: Nhóm dưới cằm 10 [...]... có di căn xa Giai đoạn bệnh: + Giai đoạn 0: TisNoMo + Giai đoạn 1:T1NoMo + Giai đoạn 2: T2NoMo + Giai đoạn 3: T3NoMo T1,2,3N1Mo + Giai đoạn 4: T4N0,1M0 Bất kỳ T, N2,3M0 Bất kỳ T, bất kỳ N, M1 1.6 Điều trị Hiện nay điều trị ung thư lưỡi bằng phẫu thuật và xạ trị thư ng được áp dụng Hóa trị thư ng áp dụng trong giai đoạn muộn Tuy nhiên việc áp dụng phương pháp điều trị đầu tiên bằng tia xạ hay phẫu thuật... xạ đồng thời: Xạ trị Week 1 Week 2 Week 3 Week 4 Week 5 Cisplatin (100 mg/m2) Hình 1.6: Hóa xạ trị đồng thời Weeks 1, 5, 9: 3 cycles Week 6 Week 7 28 1.6.5 Nghiên cứu trên thế giới Theo nghiên cứu của Urba S G và CS (2005) trên 37 bệnh nhân ung thư gốc lưỡi điều trị 2 chu kì hóa chất tân bổ trợ CF sau đó điều trị hóa xạ trị đồng thời (xạ trị 72 Gy và hóa chất Cisplatin 100 mg/m2 3 chu kì) Kết quả có... Tại bệnh viện K hiện nay bệnh nhân ung thư lưỡi giai đoạn muộn không có khả năng phẫu thuật được điều trị hóa chất kết hợp xạ trị Các hoá chất thư ng dùng là 5FU và Cisplatin Một số phác đồ hoá chất dùng trong điều trị UT đầu mặt cổ: - Phác đồ Paclitaxel + Cisplatin: Chu kỳ 21 ngày 27 Paclitaxel (Taxol) 200mg/m2, TM, ngày 1 Cisplatin 75mg/m2, TM, ngày 2 - Phác đồ CF: Chu kỳ 28 ngày Cisplatin 100 mg/... nhân không mắc các bệnh trầm trọng có nguy cơ tử vong trong thời gian gần, không mắc bệnh ung thư nào khác ngoài ung thư lưỡi 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân -Hồ sơ lưu trữ không đầy đủ, thất lạc hồ sơ -Các bệnh nhân ung thư lưỡi giai đoạn I, II hoặc giai đoạn III, IV nhưng được điều trị phẫu thuật -Các bệnh nhân ung thư lưỡi giai đoạn có di căn xa (M1) -Các bệnh nhân có chẩn đoán mô bệnh học không. .. nhiều phác đồ khác nhau áp dụng cho UT đầu mặt cổ trong đó phác đồ CF rẻ tiền, kết quả đáp ứng tốt mà độc tính thấp Qua nhiều thử nghiệm lâm sàng cho thấy phác đồ có Cisplatin đã làm tăng tỷ lệ sống thêm ở nhóm được điều trị (5,1 năm so với 3,3 năm) Sau hóa chất: đánh giá lại u và hạch để quyết định điều trị tiếp theo bằng PT hoặc tia xạ hoặc phối hợp cả PT và tia xạ Tại bệnh viện K hiện nay bệnh nhân ung. .. thư ng tiền ung thư, sự tiến triển tự nhiên của ung thư lưỡi 1.4.1 Các tổn thư ng tiền ung thư Các tổn thư ng tiền ung thư trong khoang miệng thư ng gặp là bạch sản, hồng sản và xơ hóa dưới niêm mạc Các tổn thư ng này chưa phải là ung thư, song có nguy cơ chuyển thành ung thư khi có tác nhân sinh ung thư tác động vào Nhìn chung bạch sản có nguy cơ chuyển thành ung thư là 6%, tổn 17 thư ng bạch sản... lưỡi + cắt nửa sàn miệng + cắt xương hàm dưới+/- tạo hình sàn miệng bằng vạt da cơ có cuống mạch máu nuôi thì I hoặc II + vét hạch cổ - Hiện nay đối với giai đoạn T3, T4 thì điều trị hóa chất trước sau đó phẫu thuật cắt nửa lưỡi + vét hạch cổ hoặc hóa xạ đồng thời nếu không có chỉ định phẫu thuật [14],[22] 1.6.2 Xạ trị: 1.6.2.1 .Xạ trị hậu phẫu: - Tại u: khi phẫu thuật triệt căn liều xạ hậu phẫu trung... sau đó hóa xạ đồng thời tại bệnh viện K từ 1.1.2009 đến 30.06.2012 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân -Các bệnh nhân ung thư lưỡi giai đoạn III, IV (M0) theo phân loại của AJCC 2002 -Có chẩn đoán mô bệnh học tại u là ung thư biểu mô vảy -Thể trạng chung còn tốt: Chỉ số toàn trạng PS từ 0-1 -Chức năng tủy xương và chức năng gan thận bình thư ng -Chấp nhận phác đồ điều trị -Các bệnh nhân được điều trị. .. -Phác đồ TCF: Chu kì 21 ngày Paclitaxel (Taxol) 175mg/m2, TM, ngày 1 Cisplatin 100mg/m2, TM, ngày 2 5-Fluorouacil 500 mg/m2, TM, ngày 2-5 1.6.3.1 Hóa xạ đồng thời: Cisplatin 100 mg/m2 truyền vào các ngày 1, 22, 43 của quá trình xạ trị 1.6.4 Phác đồ nghiên cứu: 1.6.4.1 Hóa trị tân bổ trợ: Day 1 Day 2 Day 3 Day 4 Day 5 100mg/m2 Cisplatin 1000mg/m2/day 5 FU Hình 1.5: Hóa trị tân bổ trợ 1.6.4.2 Hóa xạ đồng. .. lệ mắc ung thư lưỡi giai đoạn III, IV: 0.06 Dự kiến cỡ mẫu n = 80 2.2.3 Các bước tiến hành 2.2.3.1 Thu thập thông tin –Chọn bệnh nhân theo tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân – Thu thập thông tin theo mẫu bệnh án nghiên cứu Các thông tin được thu thập vào các thời điểm sau: • Trước điều trị • Sau ba đợt điều trị hóa chất • Sau hóa xạ đồng thời 36 Thu thập thông tin về các đặc điểm sau: Đặc điểm chung: Tuổi, . của phác đồ này cho bệnh nhân ung thư lưỡi giai đoạn không mổ được. Do vậy, đề tài này tiến hành nghiên cứu nhằm hai mục tiêu : 1. Đánh giá kết quả điều trị ung thư lưỡi giai đoạn không mổ được. hóa chất tân bổ trợ sau đó hóa xạ đồng thời. Trước kia tại bệnh viện K khi bệnh ở giai đoạn không mổ được thì điều trị xạ trị đơn thuần. Hiện nay đối với giai đoạn T3, T4 thì điều trị hóa chất. pháp điều trị đầu tiên bằng tia xạ hay phẫu thuật còn tùy thuộc vào từng nơi điều trị. Khi bệnh ở giai đoạn không mổ được, có 3 xu hướng điều trị chính: xạ trị đơn thuần, hóa xạ đồng thời và hóa