1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI HÀN VIẾT TRUNG NGHI£N CứU ĐIềU TRị BệNH ĐA U TủY XƯƠNG BằNG THALIDOMIDE PHốI HợP MELPHALAN Và PREDNISOLON TạI KHOA HUYếT HọC Và TRUYềN MáU BệNH VIệN BạCH MAI CNG LUN VN THẠC SỸ Y HỌC HÀ NỘI – 2012 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI HÀN VIẾT TRUNG NGHI£N CøU ĐIềU TRị BệNH ĐA U TủY XƯƠNG BằNG THALIDOMIDE PHốI HợP MELPHALAN Và PREDNISOLON TạI KHOA HUYếT HọC Và TRUYềN MáU BệNH VIệN BạCH MAI Chuyờn nghnh: HUYT HC V TRUYỀN MÁU Mã số: ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: TS VŨ MINH PHƯƠNG HÀ NỘI - 2012 ĐẶT VẤN ĐỀ Đa u tuỷ xương (Kahler) bệnh lý tạo máu ác tính, đặc trưng tăng sinh tương bào ác tính dẫn tới tăng sản xuất paraprotein máu và/ nước tiểu gây tổn thương quan khác[13,14,16] Sự tăng sinh tương bào ác tính ảnh hưởng đến q trình triển bình thường dòng tế bào máu hồng cầu, bạch cầu tiểu cầu Sự phá hủy cấu trúc tủy xương dẫn đến biến chứng loãng xương gẫy xương, tăng calci máu suy thận[13,14,16,; 20,26,54,66,;84] Mức độ biểu bệnh đa u tủy xương rộng, từ khơng có triệu chứng đến triệu chứng lâm sàng cận lâm sàng rầm rộ xuất huyết, hiễm trùng hay suy thận…(E-M) Các số tiên lượng quan trọng với bệnh B2-Microglobumin, IL6; CRP, số tương bào (plasma cell index) [13,14,16,87,;97,;100] Hiện giới có nhiều phác đồ điều trị khác bệnh nhân Đa u tủy xương (như ghép tế bào gốc, MP, VAD, MPT, ThalDex, Bortezomid,…) Các thuốc điều hòa miễn dịch Thalidomide, lenalidomide, chất ức chế Proteasome (bortezomid) chế khác hay phối hợp với phác đồ cổ điển cải thiện tỷ lệ đáp ứng giảm tỷ lệ tái phát sớm bệnh Ghép tế bào gốc tự thân điều kiện hóa Melphalan cải thiện đáng kể tỷ lệ sống 10 năm lên tới khoảng 60% nhóm bệnh nhân tiên lượng tốt mở hy vọng điều trị bệnh [13,16,19,26,38,41] Mặc dù có nhiều phác đồ điều trị đa U tủy xương cải thiện đáng kể triệu chứng biến chứng bệnh, nhiên bệnh coi khó điều trị khỏi bệnh, biện pháp điều trị thời nhằm giảm nhẹ biến chứng bệnh nâng cao chất lượng sống bệnh nhân [14,16,20,24,26,38,98,101] Phác đồ MPT phối hợp thalidomid, melphalan prednisolon phác đồ dễ sử dụng tuân thủ, đặc biệt tác dụng phụ bệnh nhân cao tuổi có khơng mắc bệnh lý tồn thân kèm theo[14,16,20,25,26,38,98,101]… Ở Việt Nam phác đồ MPT sử dụng rộng rãi Phác đồ MPT thường dùng cho bệnh nhân lớn tuổi (≥60 tuổi), kháng lại phác đồ điều trị hóa chất khác hay bệnh nhân khơng cịn khả ghép tủy tự thân [13,16,20,38,54] Ở Việt Nam nghiên cứu tác dụng hiệu điều trị phác đồ chưa thống kê đầy đủ, chúng tơi tiến hành đề tài nghiên cứu: “Nghiên cứu kết điều trị bệnh Đa u tủy xương Thalidomid phối hợp với Melphalan Prednisolon khoa Huyết học Truyền máu- Bệnh viện Bạch Mai” với mục tiêu sau: Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nhóm bệnh nhân nhiên cứu Đánh giá kết điều trị bệnh Đa u tủy xương phác đồ MPT CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Sơ lược lịch sử bệnh: Năm 1844 Samuel Solley mô tả ca bệnh [13,14,27], vài năm sau đó, William MacIntyre mô tả ghi nhận hội chứng bệnh mà ngày gọi Đa U tủy xương Cả Bác sỹ MacIntyre Bence Jonce ghi nhận mơ tả tượng có chung loại protein thành phần nước tiểu bệnh nhân Loại protein có nước tiểu biết đến protein Bence Jonce [16,27,38,46] MacIntyre Dalrymple mô tả cấu trúc xương mềm dễ gẫy bệnh nhân McBean, tủy xương thay cấu trúc mềm, màu đỏ Dalrymple cho bệnh khởi đầu từ tế bào ung thư xương xâm lấn qua màng xương Các tế bào có nhân, hình thành từ số lượng lớn tế bào dạng gelatin không đồng hình dạng kích thước hầu hết có hình bầu dục Nhiều tế bào có kích thước lớn chứa 2-3 nhân, thuật ngữ “ Đa u tủy xương” đặt năm 1873 Rustizky [24,38,46,97], người mô tả độc lập triệu chứng xuất bệnh nhân để nhấn mạnh tình trạng bệnh nhân có nhiều khối u tủy xương Năm 1889, Giáo sư Otto Kahler mô tả bác sỹ nam 46 tuổi, bị bệnh đa u tủy xương công bố biểu thường gặp bệnh [16,19,26,28,38,46,75,] Ơng mơ tả triệu chứng đau xương, có albumin albumin nước tiểu, xanh xao, thiếu máu xuất thành phần protein niệu, đồng thời mổ tử thi liên kết dấu hiệu triệu chứng lâm sàng, mang tên Kahler (Đa U tủy xương gọi Kahler) [16,19,26,32,38,46,58] Năm 1898, Weber mô tả tác dụng X.Q việc thiết lập chẩn đoán Đa u tủy xương [13,14,16,19,28,38,45,54,57], đồng thời thừa nhận protein Bence jonce sản xuất tủy xương [13,14,16,29,58,61,86] Wright nhấn mạnh Đa u tủy xương phát sinh từ tế bào Plasma tủy xương Jacobson tìm thấy Protein Bence Jonce dòng máu, Walter [25,54,55,64] kết luận protein Bence Jonce có nguồn gốc từ tế bào máu bất thường dòng tế bào tủy xương Kỹ thuật chọc hút tế bào tủy xương tạo điều kiện thuận lợi cho việc chẩn đoán Đa u tủy xương Bayne-Jones Wilson [14,19,21,24,26,28,54,55,66] xác định hai nhóm protein Bence Jones tương tự khác biệt cách gây miễn dịch cho thỏ tiêm protein Bence Jones bệnh nhân khác Sự phân lập protein Bence Jones cho thấy hai nhóm I II Sử dụng kỹ thuật xét nghiệm Ouchterlony, Korngold Lipari cho thấy kháng huyết sản xuất để đề kháng với protein ĐUTX Hai nhóm protein Bence Jones tìm thấy định nghĩa λ κ để tưởng nhớ người Năm 1962, Edelman Gally cho thấy chuỗi nhẹ tìm thấy protein đơn dịng IgG protein Bence Jones nước tiểu từ bệnh nhân giống nhau[2,15,17,18,19,20] Điện di huyết mô tả Tiselius năm 1937 [[2,15,17,18,19,29,35,69,71] tách biệt thành phần protein huyết Longsworth cộng [29,35,69,71,74,94,97] áp dụng chênh lệch điện để mô tả rộng hẹp hay cao thấp theo điểm Việc sử dụng giấy lọc để hỗ trợ cho điện di protein cho phép tách thành phần protein riêng biệt bắt màu với thuốc nhuộm màu khác [11,19,20,92,95] Bởi kỹ thuật đơn giản, khơng tốn nên phổ biến phịng thí nghiệm lâm sang Giấy điện thay giấy lọc vào năm 1957 ngày điện di thạch Agaose có độ phân giải cao [19,20,28,92,95] Kunkel [27] đưa giả thiết protein đơn dòng sản phẩm sản xuất từ tế bào Ung thư tương tự khánh thể bình thường sản xuất tế bào plasma thông thường Trước năm 1960, thuật ngữ Gamma protein sử dụng cho loại protein nằm dải gamma protein điện di, từ năm 1959, Heremans [19,20,26] đề xuất khái niệm dòng kháng thể hoạt động, năm 1961, Harvey Lecture [22,25,31,32,35], Waldestrom phân biệt trình tăng sinh đơn dòng với tăng sinh đa dòng gammaglobumin Năm 1928, Geschickter Copeland [5,13,19,26] ghi nhận nhóm bệnh nhân chẩn đoán Đa u tủy xương nhiều (13 ca) thống kê 412 ca bệnh ghi nhận theo lý thuyết từ năm 1848 Họ chứng minh tỷ lệ bệnh gặp nam cao nữ với thời gian sống thêm trung bình khoảng năm Họ nhấn mạnh triệu chứng: (a) tham gia tổ chức tủy xương, (b) gãy xương bệnh lý, (c) protein Bence Jones niệu gặp 65% trường hợp, thiếu máu gặp 77% (e) bệnh thận mạn tính (f) Họ không lưu ý đến bất thường protein máu hay tăng tỷ lệ lắng đọng hồng cầu [5,13,19,26] Năm 1931, Magnus-Levy mô tả bệnh amyloidosis biến chứng bệnh Đa u tủy xương Salmon, Durie Smith mô tả đánh giá số khối u [2,5,13,19,26] hay giai đoạn bệnh nhân vào năm 1970 1975 Trong danh pháp WHO(1972), Mathé Rappaport định nghĩa bệnh Đa u tủy xương bệnh “ung thư hệ thống tương bào” , mức độ biệt hố khác gây u có tính chất khu trú thâm nhiễm lan tỏa, chủ yếu vào tủy xương Bệnh thường kết hợp với tượng tăng Ig đơn dòng (IgG, IgA, IgD, protein chuỗi nhẹ huyết nước tiểu) 1.2 Dịch tễ học Theo Hiệp hội ung thư quốc gia Mỹ, Tỷ lệ bệnh nhân Đa U tủy xương chiếm khoảng 1% tổng số bệnh nhân Ung Thư nói chung khoảng 10% bệnh nhân Ung thư hệ tạo máu [3,5,7,25; 26; 29], khoảng 20.580 ca bệnh nhân mắc năm 2009 (11.680 nam 8.900 Nữ) có khoảng 10.580 bệnh nhân tử vong bệnh năm 2008 (5640 nam 4940 nữ) [3,5,7,25;26;29,38,42] Tỷ lệ mắc bệnh hàng năm dân số Mỹ 34/100.000 dân Tỷ lệ bệnh cao người người da đen (khoảng 9/100.000 dân) so với người da trắng [13,16,29;31,38] Bệnh thường gặp lứa tuổi trung niên người già, tỷ lệ bệnh tăng dần theo tuổi Độ tuổi mắc bệnh trung bình Nam 69 Nữ 71 [25;26], có < % số bệnh nhân mắc bệnh < 40 tuổi Tỷ lệ Nam/Nữ trung bình khoảng 3:2 [28;29;31] Tỷ lệ bệnh nhân Kahler sống năm khoảng 35% Tỷ lệ gặp nhiều người trẻ người già [28;29;31] Kết điều tra số nước cho thấy tỷ lệ Kahler năm khoảng 1,5-4,5/100.000 dân, thay đổi tuỳ theo nước: 1,8/100.000 dân Isarel 2,7/100.000 dân Pháp Tỷ lệ bệnh Đa u tủy xương Trung Quốc 4/100.000 dân [13;32] Ở Việt nam tỷ lệ bệnh Đa u tuỷ xương cao Từ năm 1991- 1996 có 44 bệnh nhân điều trị Viện HH-TM TW, khoa HH-TM từ năm 2004 – 2008 có 30 bệnh nhân Thời gian gần tỷ lệ bệnh nhân Đa u tủy xương ghi nhận tăng dần khoa HH-TM bệnh nhân trước điều tị chuyên khoa khác (khớp, thận…) tập trung điều trị khoa HH-TM, ghi nhận giai đoạn 2009 đến T6-2012 có nhân điều trị Khoa HH-TM B.V Bạch Mai bệnh 1.3 Bệnh nguyên, bệnh sinh 1.3.1 Bệnh nguyên Nguyên nhân gây bệnh Đa U tủy xương chưa hoàn toàn sáng tỏ [13;16,29,38,66,68,69]nhiều nghiên cứu cho thấy có yếu tố chủng tộc hay gia đình [13;29,51,52,72,100]làm gia tăng tỷ lệ bệnh nhân mắc Đa U tủy xương, tỷ lệ cao nhóm người da đen (cả Mỹ Châu Phi) Ngồi có nhiều yếu tố khác đưa nguyên nhân biến đổi di truyền (biến đổi gen, mức độ phân tử), Tiếp xúc với mơi trường độc hại , Bệnh MGUS, nhiễm phóng xạ, bệnh viêm nhiễm mãn tính hay nhiễm trùng làm tăng nguy bị bệnh chưa chứng minh [13;3251,52,65,67,68,72,94,100] 19% bệnh nhân MGUS phát triển thành Đa u tủy xương tỏng vòng 2-19 năm [13;39,32,46] Tiếp xúc với tia xạ làm gia tăng đáng kể nguy bị bệnh, Liều xạ cao thời gian tiếp xúc lâu làm gia tăng tần số mắc bệnh, đặc biệt bệnh nhân sống sót sau tiếp xúc với phóng xạ hạt nhân với liều > 50 rad, nghiên cứu khác lại cho thấy tỷ lệ có lớn hơn, khơng nhiều [13;39,32,46] Trong 109.000 người sống sót sau vụ nổ bom nguyên tử Nagasaki chiến tranh giới thứ 2, có 29 bệnh nhân bị tử vong Đa U tủy xương năm 1950 đến 1976[13;32] Những người công nhân làm việc người dân sống xung quanh khu vực nhà máy nguyên tử có tỷ lệ mắc bệnh cao số lượng bệnh nhân chưa nhiều chưa có chứng thuyết phục [29] Vai trò gen virus herpes người số (HHV, human herpesvirus 8) xem yếu tố gây bệnh chứng minh cho giả thuyết cịn chưa thuyết phục [45] Khơng thấy chứng bệnh Đa u 10 tủy xương liên quan với thói quen xấu thuốc hay nghiện rượu [25;32;36] Bất thường NST bệnh nhân Đa u tủy xương gặp tỷ lệ cao (), cách sử dụng phương pháp FISH (fluorescence in situ hybridization) để phân tích đột biến gen nhiễm sắc thể cho thất bất thường hay gặp bệnh nhân đa u tủy xương (UTD) chuyển đoạn NST 14; NST 13 Theo nhiều báo cáo, có tổn thương NTS 13 bệnh nhân đáp ứng với điều trị Trong nhóm chuyển đoạn 14q32, chuyển đoạn t( 4,14) có thời gian sống ngắn đáp ứng với điều trị hóa chất (kể ddieuf trị hóa chất tích cực) (trung bình 26-32 tháng) Ngược lại, trường hợp chuyển đoạn t(11,14) tiên lượng tốt sau điều trị hố chất (trung bình 50 tháng) Nhóm đa bội (từ 48 đến 74 NST) lưỡng bội (tăng số lượng nhiễm sắc thể bao gồm thêm NST +3, +5, +11, +19, +21 bất thường cấu trúc gặp khác) Tuy nhiên nghiên cứu cho thấy nhóm đa bội có kết đáp ứng thuốc thời gian sống thêm tốt so với nhóm lưỡng bội [13;32;45] Mất đoạn NST 13 gặp 72% số bệnh nhân lưỡng bội gặp 33% bệnh nhân đa bội, số tiên lượng độc lập với số khác bệnh Đa u tủy xương [13;29;45] Bất thường NST 13 liên quan đến yếu tố tiên lượng xấu khả đáp ứng nhưu thời gian sống thêm [13;29;45] Phân tích di truyền phân tử bệnh cách sử dụng kỹ thuật cao cho thấy bệnh có nguồn gốc mắc phải có đột biến bất thường phát Tỷ lệ biểu gen tăng sinh gặp khoảng 15% bệnh nhân có tiên lượng xấu, kháng lại phác đồ điều trị [13;92] 10 28 Barlogie B, Anaissie E, Haessler J, et al: Complete remission sustained years from treatment initiation is a powerful surrogate for extended survival in multiple myeloma Cancer 113:355, 2008 29 Bartl R, Frisch B, Fateh-Moghadam A, et al: Histologic classification and staging of multiple myeloma A retrospective and prospective study of 674 cases Am J Clin Pathol 87:342, 1987 30 Bartel TB, Haessler J, Brown TL, et al: F18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography in the context of other imaging techniques and prognostic factors in multiple myeloma Blood 114:2068, 2009 31 Bataille R, Harousseau JL: Multiple myeloma N Engl J Med 336:1657, 1997 32 Bataille R, Grenier J, Sany J: Beta-2-microglobulin in myeloma: Optimal use for staging, prognosis, and treatment—A prospective study of 160 patients Blood 63:468, 1984 33 Bergsagel PL, Kuehl WM: Chromosome translocations in multiple myeloma Oncogene 20:5611, 2001 34 Blade J, Samson D, Reece D, et al: Criteria for evaluating disease response and progression in patients with multiple myeloma treated by high-dose therapy and haemopoietic stem cell transplantation Myeloma Subcommittee of the EBMT European Group for Blood and Marrow Transplant Br J Haematol 102:1115, 1998 35 Bradwell A, Tang L, Drayson M: Immunoassay for detection of free light chains in serum of patients with nonsecretory myeloma [abstract 4901] Blood 96:271b, 2000 36 Brown LM, Gridley G, Check D, Landgren O: Risk of multiple myeloma and monoclonal gammopathy of undetermined significance among white and black male United States veterans with prior autoimmune, infectious, inflammatory, and allergic disorders Blood 111:3388, 2008 69 37 Cavo M, Zamagni E, Tosi P, et al: Superiority of thalidomide and dexamethasone over vincristine-doxorubicin-dexamethasone (VAD) as primary therapy in preparation for autologous transplantation for multiple myeloma Blood 106:35, 2005 38 Chang H, Qi C, Yi QL, et al: p53 gene deletion detected by fluorescence in situ hybridization is an adverse prognostic factor for patients with multiple myeloma following autologous stem cell transplantation Blood 105:358, 2005 39 Cherng NC, Asal NR, Kuebler JP, et al: Prognostic factors in multiple myeloma Cancer 67:3150, 1991 40 Chng WJ, Kuehl WM, Bergsagel PL, Fonseca R: Translocation t(4;14) retains prognostic significance even in the setting of high-risk molecular signature Leukemia 22:459, 2008 41 Child JA, Morgan GJ, Davies FE, et al: High-dose chemotherapy with hematopoietic stem-cell rescue for multiple myeloma N Engl J Med 348:1875, 2003 42 Child JA, Morgan GJ, Davies FE, et al: High-dose chemotherapy with hematopoietic stem-cell rescue for multiple myeloma N Engl J Med 348:1875, 2003 43 Comenzo RL, Gertz MA: Autologous stem cell transplantation for primary systemic amyloidosis Blood 99:4276, 2002 44 Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: A report of the International Myeloma Working Group Br J Haematol 121:749, 2003 45 Dimopoulos MA, Kastritis E, Bamia C, et al: Reduction of osteonecrosis of the jaw (ONJ) after implementation of preventive measures in patients with multiple myeloma treated with zoledronic acid Ann Oncol 20:117, 2009 70 46 Durie BG: Use of bisphosphonates in multiple myeloma: IMWG response to Mayo Clinic consensus statement Mayo Clin Proc 82:516; author reply 517, 2007 47 Durie B, Harousseau J-L, Miguel J, et al: International uniform response criteria for multiple myeloma Leukemia 20:1467, 2006 48 Durie BG, Salmon SE, Moon TE: Pretreatment tumor mass, cell kinetics, and prognosis in multiple myeloma Blood 55:364, 1980 49 Durie BG, Salmon SE A clinical staging system for multiple myeloma Correlation of measured myeloma cell mass with presenting clinical features, response to treatment, and survival Cancer 1975;36:842–854 50 Ghobrial IM, Rajkumar SV: Management of thalidomide toxicity J Support Oncol 1:194, 2003 51 Grosbois B, Jego P, Attal M, et al: Familial multiple myeloma: Report of fifteen families Br J Haematol 105:768, 1999 52 Grosbois B, Jego P, Attal M, et al Familial multiple myeloma: report of fifteen families Br J Haematol 1999;105:768–770 53 Harris NL, Jaffe ES, Stein H, et al A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group Blood 1994;84:1361–1392 54 Harrison internal medicine 18th 2011, Chapter 111: Plasma Cell Disorders 55 Hoffman: Hematology: Basic Principles and Practice, 5th ed 2009; CHAPTER 87 – MULTIPLE MYELOMA 56 Hind C, Baltz M, Pepys M: Amyloidosis, in Multiple Myeloma and Other Paraproteinaemias, edited by I Delamore, p 234 Churchill Livingstone, Edinburgh, Scotland, 1986 57 Gahrton G, Tura S, Ljungman P, et al: Prognostic factors in allogeneic bone marrow transplantation for multiple myeloma J Clin Oncol 13:1312, 1995 71 58 Greipp PR, San Miguel J, Durie BG, et al: International staging system for multiple myeloma J Clin Oncol 23:3412, 2005 59 Jagannath S, Barlogie B, Berenson JR, et al: Updated survival analyses after prolonged follow-up of the phase 2, multicenter CREST study of bortezomib in relapsed or refractory multiple myeloma Br J Haematol 143:537, 2008 60 Iwanaga M, Tagawa M, Tsukasaki K, et al: Relationship between monoclonal gammopathy of undetermined significance and radiation exposure in Nagasaki atomic bomb survivors Blood 113:1639, 2009 61 Jacobson DR, Zolla-Pazner S: Immunosuppression and infection in multiple myeloma Semin Oncol 13:282, 1986 62 Kerr R, Stirling D, Ludlam CA: Interleukin and haemostasis Br J Haematol 115:3, 2001 63 Kumar S, Dispenzieri A, Lacy MQ, et al: Impact of lenalidomide therapy on stem cell mobilization and engraftment post-peripheral blood stem cell transplantation in patients with newly diagnosed myeloma Leukemia 21:2035, 2007 64 Kyle RA, Rajkumar SV: Criteria for diagnosis, staging, risk stratification and response assessment of multiple myeloma Leukemia 23:3, 2009 65 Kyle RA, Greipp PR: Smoldering multiple myeloma N Engl J Med 302:1347, 1980 66 Kyle RA Diagnosis of multiple myeloma Semin Oncol 2002;29:2–4 67 Kyle RA, Greipp PR: Amyloidosis (AL) Clinical and laboratory features in 229 cases Mayo Clin Proc 58:665, 1983 68 Kyle R.A (1998), Multiple myeloma and other plasma cell disorder, Hematology- Basic principles and practice, pp 1354- 1374 69 Kyle R.A (1998), Multiple myeloma, Potgraduate Hematology, 4th edition,pp 462-478 72 70 Kyle RA, Schreiman JS, McLeod RA, Beabout JW: Computed tomography in diagnosis and management of multiple myeloma and its variants Arch Intern Med 145:1451, 1985 71 Latreille J, Barlogie B, Johnston D, et al: Ploidy and proliferative characteristics in monoclonal gammopathies Blood 59:43, 1982 72 Lynch HT, Watson P, Tarantolo S, et al Phenotypic heterogeneity in multiple myeloma families J Clin Oncol 2005;23:685–693 73 Mateos MV, Hernandez JM, Hernandez MT, et al: Bortezomib plus melphalan and prednisone in elderly untreated patients with multiple myeloma: Results of a multicenter phase 1/2 study Blood 108:2165, 2006 74 Monoclonal gammopathy of undetermined significance N Engl J Med 346:564, 2002 75 Nair B, Shaughnessy JD Jr, Zhou Y, et al: Gene expression profiling of plasma cells at myeloma relapse from tandem transplantation trial Total Therapy predicts subsequent survival Blood 113:6572, 2009 76 Noel P, Kyle RA: Plasma cell leukemia: An evaluation of response to therapy Am J Med 83:1062, 1987 77 Offidani M, Corvatta L, Marconi M, et al: Common and rare sideeffects of low-dose thalidomide in multiple myeloma: Focus on the doseminimizing peripheral neuropathy Eur J Haematol 72:403, 2004 78 Palumbo A, Bringhen S, Petrucci MT, et al: Intermediate-dose melphalan improves survival of myeloma patients aged 50 to 70: Results of a randomized controlled trial Blood 104:3052, 2004 79 Palumbo A, Rajkumar SV, Dimopoulos MA, et al: Prevention of thalidomide- and lenalidomide-associated thrombosis in myeloma Leukemia 22:414, 2008 80 Palumbo A, Giaccone L, Bertola A, et al: Low-dose thalidomide plus dexamethasone is an effective salvage therapy for advanced myeloma Haematologica 86:399, 2001 73 81 Pilarski LM, Mant MJ, Ruether BA: Pre-B cells in peripheral blood of multiple myeloma patients Blood 66:416, 1985 82 Plasmati R, Pastorelli F, Cavo M, et al: Neuropathy in multiple myeloma treated with thalidomide: A prospective study Neurology 69:573, 2007 83 Ratta M, Fagnoni F, Curti A, et al: Dendritic cells are functionally defective in multiple myeloma: The role of interleukin-6 Blood 100:230, 2002 84 Resús San-Miguel and Joan Bladé (2011), Multiple myeloma, Potgraduate Hematology, 6th edition,pp 577-597 85 Riedel DA, Pottern LM: The epidemiology of multiple myeloma Hematol Oncol Clin North Am 1992; 6:225 86 Said W, Chien K, Takeuchi S, et al: Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus (KSHV or HHV8) in primary effusion lymphoma: Ultrastructural demonstration of herpesvirus in lymphoma cells Blood 87:4937, 1996 87 Shortt CP, Gleeson TG, Breen KA, et al: Whole-body MRI versus PET in assessment of multiple myeloma disease activity AJR Am J Roentgenol 192:980, 2009 88 Seong C, Delasalle K, Hayes K, et al: Prognostic value of cytogenetics in multiple myeloma Br J Haematol 101:189, 1998 89 Sezer O, Heider U, Zavrski I, et al: RANK ligand and osteoprotegerin in myeloma bone disease Blood 101:2094, 2003 90 Solomon A, Weiss DT, Kattine AA: Nephrotoxic potential of Bence Jones proteins N Engl J Med 324:1845, 1991 91 Somer T: Hyperviscosity syndrome in plasma cell dyscrasias Adv Microcirc 6:1-55 1975 92 Tiselius A Electrophoresis of serum globulin II Electrophoretic analysis of normal and immune sera Biochem J 1937;31:1464–1477 74 93 Tosi P, Zamagni E, Cellini C, et al: Neurological toxicity of long-term (>1 yr) thalidomide therapy in patients with multiple myeloma Eur J Haematol 74:212, 2005 94 Van Den Berghe H: Chromosomes in plasma-cell malignancies Eur J Haematol Suppl 51:47, 1989 95 van Rhee F, Bolejack V, Hollmig K, et al: High serum-free light chain levels and their rapid reduction in response to therapy define an aggressive multiple myeloma subtype with poor prognosis Blood 110:827, 2007 96 van Rhee F, Dhodapkar M, Shaughnessy JD Jr, et al: First thalidomide clinical trial in multiple myeloma: A decade Blood 112:1035, 2008 97 Xie J, Wang Y, Freeman ME 3rd, et al: Beta 2-microglobulin as a negative regulator of the immune system: High concentrations of the protein inhibit in vitro generation of functional dendritic cells Blood 101:4005, 2003 98 Walker R, Barlogie B, Haessler J, et al: Magnetic resonance imaging in multiple myeloma: Diagnostic and clinical implications J Clin Oncol 25:1121, 2007 99 Waage A, Gimsing P, Juliusson J, et al: Thalidomide to newly diagnosed patients with multiple myeloma: A placebo controlled randomised phase trial [abstract] Blood 110:78, 2007 100 William 8th 2011 Chapter 109 Myeloma 101 Zangari M, Barlogie B, Cavallo F, et al: Effect on survival of treatment-associated venous thromboembolism in newly diagnosed multiple myeloma patients Blood Coagul Fibrinolysis 18:595, 2007 75 CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN VĂN BN HH-TM BV Chuỗi κ Chuỗi λ ĐUTX Ig IL β2M H.C: : Bệnh nhân : Huyết học – Truyền máu : Bệnh viện : Chuỗi kappa : Chuỗi lamda : Đa u tuỷ xương : Immunoglobulin ( globulin miễn dịch) : Interlekin : β2 microglobulin : Hồng cầu B.C :Bạch cầu T.C : Tiểu cầu Hb HLA LDH NST Protein M STTX TNF VAD MP : Hemoglobin ( huyết sắc tố) : Human leukocyte Antigen ( Kháng nguyên bạch cầu người ) : Lactat Dehydrogenase ( men thuỷ phân acid lactic ) : Nhiễm sắc thể : Protein đơn dòng : sinh thiết tuỷ xương : Turmor necrosis factor ( yếu tố hoại tử u ) : Phác đồ VAD(Vincristin, Doxorubicin, Dexamethason) : Phác đồ MP (Melphalan; Prednisolon) CSTL : Cột sống thắt lưng MPT : Phác đồ MPT(Melphalan; Prednisolon, Thalidomid) WHO :Word health Orgnization (Tổ chức Y tế giới) 76 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Sơ lược lịch sử bệnh: 1.2 Dịch tễ học 1.3 Bệnh nguyên, bệnh sinh 1.3.1 Bệnh nguyên 1.3.2 Cơ chế bệnh sinh 11 1.3.3 Hậu bệnh lý: 13 1.4 Triệu chứng lâm sàng: 14 1.4.1 Đau xương: 14 1.4.2 Tổn thương xương: 14 1.4.3 Chèn ép tủy xương: 14 1.4.4 Xuất huyết: 14 1.4.5 Nhiễm trùng: 14 1.4.6 Thiếu máu: 15 1.4.7 Tăng Calci máu: 15 1.4.8 Tăng độ nhớt huyết tương: 16 1.4.9 Dấu hiệu thần kinh ngoại vi: 16 1.5 Triệu chứng cận lâm sàng bệnh Kahler 16 1.5.1 Tế bào máu ngoại vi: 16 1.4.8 Tăng độ nhớt huyết tương: 16 1.4.9 Dấu hiệu thần kinh ngoại vi: 17 1.5 Triệu chứng cận lâm sàng bệnh Kahler 18 1.5.1 Tế bào máu ngoại vi: 18 1.5.2 Tủy đồ sinh thiết tủy xương: 18 1.5.3 Các chất chuyển hóa: 19 1.5.4 Suy thận: 19 77 1.5.5 Điện di miễn dịch cố định điện di protein: 20 1.5.6 Chẩn đốn hình ảnh: 20 1.45.7 Các rối loạn khác 23 1.65 Chẩn đoán 24 1.56.1 Chẩn đoán xác định 24 1.56.2 Chẩn đoán giai đoạn 26 1.56.3 Chẩn đoán phân biệt 27 1.67 Điều trị 28 1.67.1 Điều trị đặc hiệu 28 1.67.2 Đánh giá kết điều trị: 32 1.67.23 Điều trị hỗ trợ 33 1.78 Tình hình nghiên cứu bệnh Kahler Việt Nam 33 CHƯƠNG 36 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 36 2.1 Đối tượng nghiên cứu 36 2.2 Địa điểm thời gian nghiên cứu: 37 2.3 Vật liệu nghiên cứu: 37 2.4 Phương pháp nghiên cứu 38 2.4.1 Thiết kế nghiên cứu: 38 2.4.2 Nội dung nghiên cứu biến số nghiên cứu 38 2.4.3 Quy trình nghiên cứu: 38 2.4.4 Các tiêu chuẩn đánh giá đánh giá kết điều trị đa u tủy xương: 40 2.4.5 Xử lý số liệu 42 2.5 Đạo đức nghiên cứu: 42 CHƯƠNG 44 DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 44 3.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 44 3.1.1 Đặc điểm bệnh nhân phân bố theo tuổi: 44 3.1.2 Đặc điểm bệnh nhân phân bố theo giới: 44 78 3.2 Một số đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bệnh 45 3.2.1 Một số đặc điểm lâm sàng bệnh 45 3.2.2.: Đặc điểm cận lâm sàng bệnh: 45 3.2.3 Phân loại giai đoạn bệnh 51 3.3.: Kết đáp ứng lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân: 53 3.3.1.: Những đáp ứng lâm sàng nhóm bệnh nhân nghiên cứu: 53 3.3.2 Những đáp ứng điều trị cận lâm sàng: 54 3.3.3 Đáp ứng theo phân loại giai đoạn bệnh: 59 3.3.4: Đánh giá kết điều trị 60 CHƯƠNG 62 DỰ KIẾN BÀN LUẬN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 62 4.1 Bàn luận đặc điểm chung bao gồm tuổi, giới nhóm bệnh nhân nghiên cứu 62 4.2 Bàn luận đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng nhóm bệnh nhân nghiên cứu 62 4.4 Bàn luận kết điều trị bệnh nhân 62 4.4.1 Bàn luận thay đổi lâm sàng cận lâm sàng nhóm bệnh nhân nghiên cứu 62 4.4.2 Bàn luận kết điều trị bệnh nhân 63 DỰ KIẾN KẾT LUẬN 64 Tế bào máu ngoại vi biểu thiếu máu, giảm tiểu cầu hay bạch cầu dịng tế bào Tốc độ máu lắng thường tăng hồng cầu lưới giảm Trong tiêu kính hiển vi quan sát thấy hình hồng cầu chuỗi tiền (Rouleau formation)[13;16,19;29;33; 45] 16 Đơng máu có bình thường có rối loạn, rối loạn chủ yếu gia tăng globumin bệnh lý dẫn đến thay đổi huyết tương 16 79 Tế bào máu ngoại vi biểu thiếu máu, giảm tiểu cầu hay bạch cầu dịng tế bào Tốc độ máu lắng thường tăng hồng cầu lưới giảm Trong tiêu kính hiển vi quan sát thấy hình hồng cầu chuỗi tiền (Rouleau formation)[13;16,19;29;33; 45] 18 Đơng máu có bình thường có rối loạn, rối loạn chủ yếu gia tăng globumin bệnh lý dẫn đến thay đổi huyết tương 18 18 Biểu tình trạng tăng sinh plasmo tủy xương, số plasma (Plasma cells Index ) quan trọng việc tiên lượng bệnh Bình thường tỷ lệ Plasmo 3% Trong bệnh Đa u tủy xương, tỷ lệ tế bào Plasmo >10%, thâm nhiễm xâm lấn, lấn át tổ chức tạo máu, nhìn thấy tương bào đứng thành cụm tập trung thành đám số lượng 5-10 tế bào .18 Tế bào plasmo thông thường có kích thước lơn tế bào lympho khoảng 2-3 lần Tỷ lệ tương bào có giá trị quan trọng chẩn đốn, Tiêu chuẩn có tỷ lệ > 10%, đặc biệt tỷ lệ >30% [13;14,16,18] 18 19 Địa điểm nghiên cứu: Khoa Huyết học Truyền máu, Bệnh viện Bạch Mai .37 Thời gian nghiên cứu: Từ 1/1/2009 đến 30/6/2012 37 Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng, so sánh trước sau 38 Nhận xét: 53 Nhận xét: 53 Nhận xét: 54 Nhận xét 58 Đặc điểm bệnh nhân phân bố theo tuổi 62 Đặc điểm bệnh nhân phân bố theo giới 62 80 Một số đặc điểm lâm sàng bệnh 62 Tuỷ đồ sinh thiết tủy xương bệnh nhân đa u tuỷ xương 62 Xét nghiệm tế bào máu ngoại vi 62 Xét nghiệm đông máu .62 Xét nghiệm chẩn đốn hình ảnh 62 Xét nghiệm sinh hoá 62 Xét nghiệm miễn dịch .62 Xét nghiệm sinh hoá Protein nước tiểu bệnh nhân .62 Xét nghiệm protein Bence – John nước tiểu .62 Phân loại thể bệnh giai đoạn bệnh 62 CHƯƠNG 64 Kết luận đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng nhóm bệnh nhân nghiên cứu 64 Kết luận kết điều trị nhóm bệnh nhân nghiên cứu 64 KẾ HOẠCH THỰC HIỆN 65 Tháng 11/2011 – T2/2012: Đọc tài liệu, Viết đề cương nghiên cứu 65 T2/2012: Thông qua đề cương nghiên cứu .65 T11/2011 – T6/2012: Thu thập số liệu nghiên cứu 65 T6/2012 – T8/2012: Xử lý số liệu, viết luận văn 65 T11/2012 : Bảo vệ luận văn tốt nghiệp .65 81 DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Phân chia giai đoạn theo International Stage System ( ISS ) 27 Bảng 3.1.21: Đặc điểm bệnh nhân phân bố theo giới 44 Bảng 3.2.1: Một số đặc điểm lâm sàng bệnh nhân Kahler 45 Bảng : 3.2.2.1:3: Tuỷ đồ bệnh nhân đa u tuỷ xương 45 Bảng : 3.2.2.23.4: Kết luận sinh thiết tủy xương bệnh nhân đa u tuỷ xương 46 Bảng 3.2.2.3.5: Xét nghiệm tế bào máu ngoại vi: 46 Bảng 3.2.2.46: Xét nghiệm đông máu: 47 Bảng 3.2.2.5.17: Xét nghiệm Chụp X.Q Xương tồn thân 47 Bảng 3.2.2.5.28: Chụp xạ hình xương tồn thân 48 Bảng 2.2.69: Xét nghiệm Sinh hóa: 48 Bảng 3.2.2.710: Các xét nghiệm định lượng: 49 Bảng 3.2.2.811: Xét nghiệm sinh hoá Protein nước tiểu bệnh nhân 49 Bảng 3.2.12: Xét nghiệm protein Bence – John nước tiểu 51 Bảng 3.13:2.3.1 Phân loại type bệnh Kahler 51 Bảng 3.2.3.214: Phân loại giai đoạn theo ISS 52 Bảng 3.2.3.315: Phân loại giai đoạn theo Durie- Salmon 52 3.3.1.1:Bảng 3.16: Diễn biến lâm sàng triệu chứng thiếu máu: 53 3.3.1.2:Bảng 3.17: Diễn biến lâm sàng triệu chứng đau xương: 53 3.3.1.3: Bảng 3.18: Diễn biến lâm sàng triệu chứng nhiễm trùng: 53 Bảng : 3.3.2.13.19: Tuỷ đồ bệnh nhân đa u tuỷ xương 54 82 Bảng : 3.2.220: Kết luận sinh thiết tủy xương bệnh nhân đa u tuỷ xương 54 Bảng 3.3.2.421: Diễn biến Thay đổi xét nghiệm tế bào máu ngoại vi: 55 Bảng 3.3.2.522: Diễn biến Thay đổi xét nghiệm đông máu: 56 Bảng 3.3.2.6.1 23: Diễn biếnThay đổi xét nghiệm chụp X.Q xương 56 Bảng 3.3.2.6.224 Thay đổi xét nghiệm xạ hình xương tồn thân 57 Bảng 3.3.2.725: Diễn biến Thay đổi xét nghiệm Sinh hóa: 57 Bảng 3.26: Diễn biến lâm sàng triệu chứng suy thận 58 Bảng 3.3.2.927: Diễn biếnThay đổi xét nghiệm miễn dịch: 58 Bảng 3.3.2.10 28: Thay đổiDiễn biến xét nghiệm sinh hoá Protein nước tiểu bệnh nhân 59 Bảng 3.293.2.11: Thay đổiDiễn biến xét nghiệm protein Bence – John nước tiểu 59 Bảng 3.30.Theo ISS: 59 Bảng 3.31: Theo Durie- Salmon: 60 Bảng 3.32: Đánh giá kết điều trị 60 83 ... DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI HÀN VIẾT TRUNG NGHI£N C? ?U ĐI? ?U TRị BệNH ĐA U TủY XƯƠNG BằNG THALIDOMIDE PHốI HợP MELPHALAN Và PREDNISOLON TạI KHOA HUYếT HọC Và TRUYềN M? ?U BệNH VIệN. .. kết đi? ?u trị bệnh Đa u tủy xương Thalidomid phối hợp với Melphalan Prednisolon khoa Huyết học Truyền m? ?u- Bệnh viện Bạch Mai? ?? với mục ti? ?u sau: Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nhóm bệnh nhân... nghiệm bệnh nhân đa u tuỷ xương [11,14] Tại Khoa HH-TM BV Bạch mai, Nguyễn Thị Lan công bước đ? ?u nghiên c? ?u hi? ?u đi? ?u trị phác đồ VAD Vũ Minh Phương cộng có nghiên c? ?u đi? ?u trị đa u tuỷ xương