BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ĐÀO LAN HƯƠNG CHUYÊN ĐỂ II XỬ TRÍ ĐÁP ỨNG KÉM VỚI KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG TRONG THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM Thuộc đề tài nghiên cứu sinh NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ CỦA HAI PHÁC ĐỒ XỬ TRÍ ĐÁP ỨNG KÉM VỚI KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG TRONG THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN TRUNG ƯƠNG Hà nội – 2012 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ĐÀO LAN HƯƠNG CHUYÊN ĐỂ II XỬ TRÍ ĐÁP ỨNG KÉM VỚI KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG TRONG THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM Thuộc đề tài nghiên cứu sinh NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ CỦA HAI PHÁC ĐỒ XỬ TRÍ ĐÁP ỨNG KÉM VỚI KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG TRONG THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN TRUNG ƯƠNG Chuyên ngành: Phụ khoa Mã số: 60.72.13.05 NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS. Nguyễn Viết Tiếns Hà nội – 2012 ĐẶT VẤN ĐỀ Thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON) được đánh giá là kỹ thuật y học cao có bước phát triển nhanh nhất trong hơn 30 năm qua. Em bé TTTON đầu tiên ra đời tại Anh (1978) từ một chu kỳ tự nhiên, không kích thích buồng trứng. Tuy nhiên, hiện nay TTTON với chu kỳ tự nhiên ít khi được sử dụng do tỷ lệ thành công quá thấp. Việc áp dụng các phác đồ kích thích buồng trứng (KTBT) đã làm tăng đáng kể kết quả thành công của TTTON [24 Ngọc chuyên đề 1] Tỷ lệ thành công của các chu kỳ hỗ trợ sinh sản (HTSS) phụ thuộc vào nhiều yếu tố, trong đó số lượng và chất lượng nang noãn giữ vai trò rất quan trọng. Các phác đồ kích thích buồng trứng (KTBT) được sử dụng với mục đích gia tăng số lượng nang noãn phát triển, số noãn và số phôi thu được sẽ nhiều hơn, tạo cơ hội lựa chọn phôi chất lượng tốt chuyển vào buồng tử cung hoặc trữ lạnh, góp phần gia tăng cơ hội có thai cho bệnh nhân với một lần KTBT. Ngoài ra, phác đồ KTBT phù hợp sẽ tạo điều kiện niêm mạc tử cung (NMTC) thuận lợi cho sự làm tổ của phôi. Sự phát triển liên tục của các phác đồ KTBT thể hiện những tiến bộ nổi trội trong lĩnh vực nội tiết học và công nghệ dược phẩm của các nhà khoa học đã phần nào giúp các nhà lâm sàng đáp ứng được yêu cầu chính đáng của người bệnh: thu được nhiều noãn với chất lượng tốt, giá thành và thân thiện với người bệnh 1.1. Vai trò của các cơ quan trong hoạt động sinh sản nữ giới 1.1.1 Hệ thần kinh trung ương Hệ thần kinh trung ương có vai trò chính và quan trọng trong nhiều hoạt động của cơ thể và trong đó có hoạt động sinh sản [3],[12],[29],[35]. Tác động giữa đại não, hệ viền và vùng dưới đồi được thông qua các chất trung gian catecholamin như adrenalin, noradrenalin, dopamin, serotonin, endorphin và các steroid nội tiết. Các chất trung gian hóa học hoạt động thông qua các thụ thể đặc hiệu ở tế bào đích để điều hòa chức năng của mỗi tế bào thần kinh dưới dạng kích thích hoặc ức chế [4]. 1.1.2. Vùng dưới đồi Vùng dưới đồi tác động lên hoạt động sinh sản bằng cách sản sinh các hormon giải phóng hướng sinh dục GnRH (gonadotropin releasing hormone), hormon này sẽ tác động trực tiếp lên tuyến yên. Vùng dưới đồi đặc biệt là vùng nhân có các tế bào thần kinh với chức năng tổng hợp, vận chuyển oxytocin và vasopressin. 1.1.3. Tuyến yên Tuyến yên về hình thái học được chia làm 2 thùy, thùy trước và thùy sau, nhưng tham gia vào hoạt động sinh sản chủ yếu là thùy trước của tuyến yên [4]. Thùy trước tuyến yên sản sinh ra các hormon hướng sinh dục là: - Follicle Stimulating Hormone (FSH). - Luteinizing Hormone (LH). Bản chất của FSH và LH là những chuỗi glycoprotein, được cấu tạo từ hai chuỗi: - Chuỗi không đặc hiệu α, giống nhau ở cả FSH và LH - Chuỗi đặc hiệu β, khác nhau giữa FSH và LH Hình 1: Tuyến yên [3] 1.1.4. Buồng trứng Buồng trứng là cơ quan sinh dục chính của người phụ nữ, buồng trứng có hai chức năng chính là nội tiết (sản sinh ra các hormon sinh dục nữ estrogen và progesteron), chức năng ngoại tiết (sản sinh ra các nang noãn chín và phóng noãn) [3],[12],[22],[28],[29],[35]. Theo giải phẫu, buồng trứng được chia làm hai vùng, vùng vỏ của buồng trứng và vùng tủy của buồng trứng. Các nang noãn nguyên thủy tập trung chủ yếu ở vùng vỏ của buồng trứng, ở tuổi dậy thì có khoảng 400.000 nang noãn nguyên thủy, các nang noãn nguyên thủy bao gồm các noãn bào được bao bọc bởi các tế bào hạt. Vùng tủy của buồng trứng bao gồm các tế bào của tổ chức liên kết, không có chức năng sinh sản. Sự trưởng thành của nang noãn trải qua các giai đoạn, nang noãn nguyên thủy, nang noãn sơ cấp, nang noãn thứ cấp, nang noãn tam cấp và nang De Graaf. Nang noãn trưởng thành từ giai đoạn nang noãn nguyên thủy đến giai đoạn nang noãn thứ cấp phụ thuộc vào nồng độ FSH và LH, tuy nhiên cũng phụ thuộc vào sự đáp ứng, sự nhạy cảm của từng nang noãn đối với FSH và LH do tuyến yên chế tiết. Trong mỗi một chu kỳ kinh thường chỉ có một nang noãn nhạy cảm nhất với tác dụng của FSH nên sẽ phát triển để trở thành nang noãn trội của vòng kinh đó. Nếu như không có nang trội thì với nồng độ hormon FSH được tuyến yên sản sinh ra có hạn sẽ không đủ kích thích cho tất cả các nang noãn cùng phát triển tới chín và sẽ không phóng noãn [15], [16], [30], [31]. Sự đòi hỏi phải có nang noãn trội, sự đáp ứng khác nhau của nang noãn là một đặc tính ưu việt của Tạo hóa, nó giúp cho không có sự phát triển của quá nhiều nang noãn có thể dẫn đến nhiều điều nguy hiểm như: - Buồng trứng có thể bị vỡ do to quá nhanh. - Hết nhanh các nang noãn. - Sẽ bị hội chứng quá kích ứng buồng trứng do có nhiều nang noãn cùng phát triển như nhau và hoàng thể hóa. - Dễ gây đa thai do có nhiều nang noãn cùng chín và cùng phóng noãn Tình trạng không có nang noãn chín và phóng noãn là một triệu chứng hay gặp trong bệnh lý hội chứng buồng trứng đa nang. Ở đây, các nang noãn phát triển sàn sàn nhau, đáp ứng với FSH như nhau, không có nang noãn phát triển lớn hơn hẳn tới chín nên cũng không có hiện tượng phóng noãn [1],[2] . Hình 2: Hình minh hoạ cơ quan sinh dục nữ [23] Hai buồng trứng hình bầu dục nằm ở hai bên, cạnh tử cung. 2. SỰ PHÁT TRIỂN NANG NOÃN, SỰ TRƯỞNG THÀNH CỦA NOÃN VÀ SỰ PHÓNG NOÃN Ở ngưòi phụ nữ, khả năng thụ tinh và phát triển của noãn chỉ đạt được sau một thời gian dài phát triển và biệt hoá trong nang noãn. Quá trình này bắt đầu rất sớm trong phôi thai cho đến khi phóng noãn. Hơn nữa, toàn bộ quá trình phát triển của noãn gắn chặt với sự tăng trưởng và sự trưởng thành về mặt chức năng của tế bào vỏ, tế bào hạt của nang noãn, thể hiện qua sự chế tiết các hormone sinh dục của những tế bào này. Vì vậy, sự phát triển và trưởng thành của noãn không thể tách rời với sự phát triển và trưởng thành của nang noãn trong buồng trứng của một người phụ nữ [2], [14], [15]. 2.1. Cấu trúc của một nang noãn: Hình 2. Sự phát triển của nang noãn trong chu kỳ kinh nguyệt [15] - Lớp tế bào vỏ ngoài (Theca externa cells) - Lớp tế bào vỏ trong (Theca interna cells) - Hệ thống lưới mao mạch (Capillary network) - Màng đáy (Basement membrane) - Các lớp tế bào hạt (Granulosa cells) - Khoang chứa dịch nang (Follicular fluid) - Noãn (Oocyte) - Các lớp tế bào hạt bao quanh noãn (Cumulus and corona radiate cells) 2.2. Sinh lý phát triển nang noãn (Folliculogenesis) Sự phát triển của nang noãn gồm một chuỗi các sự kiện xảy ra một cách có trật tự dẫn tới sự phóng noãn ở giữa chu kỳ, bao gồm: sự huy động các nang noãn (recruitment) sự chọn lọc nang noãn (selection), sự vượt trội của một nang noãn (dominance), sự thoái hoá của nang noãn (atresia) và sự phóng noãn (ovulation) [2], [14], [15] Quá trình này bắt đầu từ sự phát triển của nang noãn nguyên thuỷ s(primordial follicle), qua các giai đoạn nang noãn sơ cấp (preantral follicle), nang noãn thứ cấp (antral follicle) và nang trước phóng noãn (Graafian follicle hay preovulatory follicle) (hình 2). Một chu kỳ phát triển nang noãn trung bình kéo dài 85 ngày (khoảng 3 chu kỳ kinh) và thông thường chỉ có một nang trưởng thành và phóng noãn trong mỗi chu kỳ kinh [2], [12], [15]. 2.2.1. Sự huy động các nang noãn (recruitment) Mỗi chu kỳ có khoảng vài trăm nang noãn nguyên thủy được huy động vào nhóm nang noãn phát triển để sau khoảng 12 tuần có một nang noãn đạt đến giai đoạn trưởng thành và phóng noãn. Cơ chế của sự huy động các nang noãn nguyên thuỷ vẫn chưa được hiểu rõ, dường như không phụ thuộc vào sự kiểm soát của tuyến yên và có thể phụ thuộc vào các yếu tố nội tại của buồng trứng [2], [12], [15]. Sự phát triển tiếp theo của các nang noãn nguyên thuỷ được huy động là một quá trình phụ thuộc vào hormone ở cuối CKKN. Sự thoái hoá của hoàng thể dẫn tới sự tăng nồng độ FSH, khoảng 1 ngày trước khi bắt đầu chu kỳ mới FSH tăng làm khởi phát sự phát triển của các nang noãn, tuy nhiên quá trình này đòi hỏi phải thoả mãn một số điều kiện: - Nồng độ FSH phải đạt đến một ngưỡng nhất định. - Các thụ thể FSH phải có đầy đủ. - Ngoài ra phải có sự hiện diện của các hệ thống khác như các yếu tố nội tại buồng trứng [12], [15]. Khi các nang noãn thứ cấp đã được huy động, các nang này sẽ phát triển về kích thước và chức năng chế tiết hormone. Các tế bào hạt và các tế bào vỏ nang bên ngoài của màng đáy gia tăng số lượng và có sự tạo khoang chứa dịch nang bên trong nang. Các tế bào hạt chịu trách nhiệm dinh dưỡng cho sự phát triển của noãn và thành phần của dịch nang chủ yếu là các chất thấm từ huyết tương vào. Vì vậy mỗi noãn được bao quanh bởi một môi trường đồng nhất. Song song với sự phát triển về kích thước, chức năng chế tiết hormone của các nang noãn cũng được phát triển. FSH chủ yếu tác dụng trên tế bào hạt, trong khi LH tác dụng chủ yếu trên tế bào vỏ và một phần trên tế bào hạt. Thụ thể của LH hiện diện trên tế bào vỏ. LH gắn vào thụ thể của nó trên tế bào vỏ kích thích tế bào vỏ sản xuất androgen (chủ yếu là androstenedion và testosterone) từ cholesterole. Androgen được sản xuất từ tế bào vỏ, được hấp thu vào dịch nang và sau đó được tế bào hạt chuyển hoá thành estradiol [2], [12], [15] 2.2.2. Sự chọn lọc nang noãn (selection) Khoảng ngày 7 của chu kỳ, sự chọn lọc của nang noãn được tiến hành. Một số nang noãn trong số các nang thứ cấp sẽ được chọn lọc để chuẩn bị cho sự phóng noãn sau này. Các nang noãn này thường là các nang đáp ứng tốt với tác dụng của FSH, có nhiều thụ thể của FSH trên các tế bào hạt và chế tiết nhiều estradiol. Cơ chế của quá trình chọn lọc này chưa được hiểu rõ [12], [15]. 2.2.3. Sự vượt trội của một nang noãn (dominance) Khoảng ngày 8-10 của chu kỳ, một nang noãn đã được chọn lọc sẽ vượt trội hơn những nang khác đó là do: estradiol tăng hạn chế giải phóng FSH từ tuyến yên, từ đó làm hạn chế sản xuất estradiol. Bằng cách này, estradiol đã tự hạn chế sự tổng hợp chính nó (hồi tác âm tính). Vì vậy sự phát triển của các nang bị hạn chế mà chỉ có một nang trội có thể tiếp tục phát triển với nồng độ FSH thấp hơn do có sự tăng về số lượng các thụ cảm với FSH [2], [12], [15] 2.2.4. Sự thoái hoá của nang noãn (atresia) Trong nang noãn vượt trội, hoạt động chế tiết ra estradiol tăng rất nhanh, đồng thời dưới tác dụng của FSH, nang noãn vượt trội tiết ra inhibin. Inhibin ức chế sự chế tiết FSH của tuyến yên, làm cho các nang khác thiếu FSH, làm giảm khả năng chế tiết estradiol của các nang khác, dẫn đến sự tích luỹ của androgen và thoái hoá của các nang khác [2], [12], [15]. 2.2.5. Sự chín muồi của nang noãn, phóng noãn (ovulation) Sự phát triển của nang trội sẽ đảm bảo lượng estradiol tăng liên tục. Sau đó các thụ cảm của LH xuất hiện trên tế bào hạt. Khi lượng estrdiol trong máu tăng trên mức cố định trong vài giờ thì cơ chế hồi tác âm tính lên tuyến yên thay đổi thành hồi tác dương tính. Nói cách khác, estradiol khôngcòn hạn chế được sự giải phóng LH lâu mà còn kích thích chế tiết LH. Do vậy, xung lượng LH cũng tăng lên cả về tần số và biên độ, sự giải [...]... found] Khi phối hợp với FSH để kích thích buồng trứng, chất đối vận GnRH chỉ cần đợc tiêm quanh thời điểm có nguy cơ xuất hiện đỉnh LH nội sinh GnRH antagonist đợc sử dụng trong các phác đồ kích thích buồng trứng hiện nay gồm: Ganirelix (Orgalutran của Organon) và Cetrorelix (Cetrotide của Serono) là các chất đối vận thế hệ thứ ba đợc đa vào sử dụng trong khoảng vài năm gần đây với hiệu quả cao và... nhim sc th [2], [4] 3.TH TINH TRONG NG NGHIM 3.1 nh ngha TTTON: Th tinh trong ng nghim (TTTON) l chc hỳt mt hay nhiu noón ó trng thnh t bung trng cho th tinh vi tinh trựng (ó c lc ra) trong ng nghim Sau khi noón th tinh phỏt trin thnh phụi, chuyn phụi tt vo bung t cung phụi lm t v phỏt trin thnh thai nhi [6],[8],[14],[24] Hỡnh 1.1 Th tinh trong ng nghim [8] 3.2.Ch nh th tinh trong ng nghim Theo James... not found], [Error: Reference source not found] * Chống chỉ định: - UBT, u vú, u tử cung, u tuyến yên, u vùng dới đồi - Phụ nữ có thai, cho con bú - Xuất huyết âm đạo không rõ nguyên nhân - Dị ứng thành phần của thuốc - Suy buồng trứng nguyên phát - Nang buồng trứng hoặc buồng trứng to bất thờng không phải do BTĐN - Dị dạng cơ quan sinh dục không thích hợp cho việc có thai [Error: Reference source... Reference source not found], [Error: Reference source not found] 5 Các phác đồ Kích thích buồng trứng trong TTTON 5.1 Mục đích của KTBT trong TTTON cho nhận noãn Nhằm tăng số lợng nang noãn phát triển ở cả 2 buồng trứng trong chu kỳ điều trị TTTON cho nhận noãn, số noãn và số phôi thu đ ợc sẽ nhiều hơn Từ đó có thể chuyển vào buồng tử cung nhiều hơn một phôi và có cơ hội để chọn lựa đợc nhiều phôi chất... Th tinh trong ng nghim cú th c cõn nhc ch nh trong cỏc trng hp vụ sinh khụng rừ nguyờn nhõn Ch nh vụ sinh khụng rừ nguyờn nhõn trong TTTON ti BVPST nm 2003 l 5,8% ng th ba trong cỏc ch nh TTTON [12] Vụ sinh do min dch Cỏc yu t min dch gn nh nh hng n mi bc trong quỏ trỡnh sinh sn do quỏ trỡnh phỏ hu cỏc giao t bi khỏng th khỏng tinh trựng hay ngn cn s phõn chia v phỏt trin sm ca phụi Cú th ch nh bm tinh. .. nam cng l nguyờn nhõn hay gp trong ch nh ca TTTON Ti BVPST nm 2003 cú 8,5% ch nh TTTON l do tinh trựng yu, tinh trựng ớt, ng th hai sau ch nh do tc vũi t cung [12] Tuy k thut IVF khụng ũi hi lng tinh trựng nhiu nh th tinh t nhiờn hay th tinh nhõn to nhng thng cn ớt nht 0,5 triu tinh trựng sng di ng tt sau lc ra [31] Nm 1992, Paul Merlob ó thc hin thnh cụng phng phỏp tiờm tinh trựng vo bo tng noón (ICSI)... Xét nghiệm ngày 3 chu kỳ 9 IU/l FSH 10 IU/l, LH < 3 IU/l + Siêu âm số nang cơ sở 2 buồng trứng 6 - 10 Cách dùng thuốc: + Bắt đầu từ ngày 2 chu kỳ kinh dùng GnRHa + Từ ngày 3 chu kỳ liều GnRHa giảm đi 1/2 Kết hợp FSH Liều FSH ban đầu đợc cho dựa vào tuổi, XNNT, số nang cơ sở 2 BT, tiền sử đáp ứng với KTBT của BT Thông thờng liều khởi đầu của phác đồ ngắn là từ 150 200IU/ngày + Siêu âm và xét nghiệm. .. thiếu hụt pha hoàng thể do vậy tỷ lệ làm tổ và có thai giảm [56], [51] *Lợi ích của việc sử dụng GnRHa tr ởng thành noãn trong phác đồ antagonist đối với chu kỳ cho noãn: phát huy đợc những u điểm: tránh đợc quá kích buồng trứng mà không ảnh hởng đến số lợng noãn trởng thành, tỷ lệ thụ tinh của noãn Khắc phục đợc nhợc điểm là ảnh hởng đến pha hoàng thể vì chuyển phôi vào ngời xin noãn do vậy pha hoàng... GnRH antagonist * Sử dụng agonist thay hCG để tr ởng thành noãn trong phác đồ antagonist Một số nghiên cứu gần đây cho thấy nếu bệnh nhân có nguy cơ bị quá kích buồng trứng khi dùng phác đồ antagonist, sử dụng GnRHa thay thế hCG để trởng thành noãn làm giảm nguy cơ QKBT mà không ảnh hởng đến kết quả của KTBT về số noãn thu đợc, tỷ lệ noãn thụ tinh, số phôi thu đợc [57], [47], [52], [53] Tuy nhiên, các... TTTON [41] Th tinh nhõn to vi tinh trựng ngi cho tht bi Bnh nhõn th tinh nhõn to khụng thnh cụng, sau khi thm khỏm li mt cỏch y loi tr cỏc nguyờn nhõn khỏc, cú th tin hnh TTTON Thng ch nh TTTON sau 6 chu k th tinh nhõn to tht bi Theo J.Mck Tabot v Lawrence thỡ t l thnh cụng ca k thut TTTON cao gp 3 ln kt qu th tinh nhõn to [41], [62] Hin noón v hin phụi (Donation of eggs and embryo) [30] Trong hin noón, . II XỬ TRÍ ĐÁP ỨNG KÉM VỚI KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG TRONG THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM Thuộc đề tài nghiên cứu sinh NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ CỦA HAI PHÁC ĐỒ XỬ TRÍ ĐÁP ỨNG KÉM VỚI KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG. KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG TRONG THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM Thuộc đề tài nghiên cứu sinh NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ CỦA HAI PHÁC ĐỒ XỬ TRÍ ĐÁP ỨNG KÉM VỚI KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG TRONG THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM. thể [2], [4]. 3.THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM 3.1. Định nghĩa TTTON: Thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON) là chọc hút một hay nhiều noãn đã trưởng thành từ buồng trứng cho thụ tinh với tinh trùng (đã