BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI PHẠM THƯỢNG VŨ BƯỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ VÀ TÍNH AN TOÀN CỦA TOCILIZUMAB (ACTEMRA) PHỐI HỢP VỚI METHOTREXAT TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM KHỚP DẠNG THẤP ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y KHOA HÀ NỘI- 2013 1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI PHẠM THƯỢNG VŨ BƯỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ VÀ TÍNH AN TOÀN CỦA TOCILIZUMAB (ACTEMRA) PHỐI HỢP VỚI METHOTREXAT TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM KHỚP DẠNG THẤP ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y KHOA Chuyên ngành : Nội Khoa Người hướng dẫn khoa học PGS.TS. NGUYỄN THỊ NGỌC LAN HÀ NỘI- 2013 2 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là tình trạng viêm mạn tính của các khớp được đặc trưng bởi viêm nhiều khớp đối xứng, thường kèm theo dấu hiệu cứng khớp buổi sáng và sự có mặt của yếu tố dạng thấp trong huyết thanh. Mục đích điều trị của bệnh là nhằm kiểm soát quá trình miễn dịch và quá trình viêm khớp để phòng ngừa hủy khớp, bảo vệ chức năng khớp, giảm thiểu tối đa các triệu chứng. Tránh các biến chứng của bệnh và của thuốc điều trị. Mặc dù rất nhiều bệnh nhân được điều trị cơ bản và tuân thủ nghiêm ngặt phác đồ điều trị nhưng bệnh vẫn tiến triển dẫn đến hủy khớp và tàn phế. Chính vì vậy, sự ra đời của các thuốc là những tác nhân sinh học đã mở ra một bước mới cho điều trị VKDT. Thông qua sự hiểu biết về cơ chế bệnh sinh của VKDT mà rất nhiều tác nhân sinh học đã ra đời. Sự hiểu biết về vai trò của Interleukin-6 trong cơ chế bệnh sinh của VKDT đã dẫn đến sự ra đời của tocilizumab ( kháng thể đơn dòng kháng thụ thể interleukin-6 ở người được nhân hóa tái tổ hợp) Trên thế giới, tocilizumab đã được sử dụng ở Châu âu tháng 1 năm 2009 với biệt dược là RoACTEMRA để điều trị bệnh nhân bị bệnh VKDT không đáp ứng hoặc đáp ứng không hoàn toàn với điều trị trước đó bằng DMARDs hoặc thuốc kháng TNF-alpha. Tocilizumab cũng được sử dụng điều trị VKDT ở Mỹ tháng 1 năm 2010, và một số nước khác như Nhật, Australia, Brazil, India, Switzerland… Có rất nhiều nghiên cứu trên thế giới về hiệu quả và tính an toàn của tocilizumab trong điều trị bệnh VKDT như: nghiên cứu LITHE kết hợp tocilizumab với methotrexate so sánh với methotrexate kết hợp với giả dược ở bệnh nhân VKDT có mức độ hoạt động bệnh từ trung bình tới mạnh[21]. Nghiên cứu RADIATE kết hợp tocilizumab với MTX so sánh với MTX kết 3 hợp với giả dược ở bệnh nhân VKDT đáp ứng không hoàn toàn với TNF- alpha [40]. Nghiên cứu TOWARD kết hợp tocilizumab với DMARDs so sánh với DMARDs kết hợp với giả dược ở bệnh nhân VKDT đang trong đợt tiến triển, không đáp ứng với điều trị trước đó bằng DMARDs [28]. Các nghiên cứu trên đều cho thấy hiệu quả trong kiểm soát đợt tiến triển của bệnh và cải thiện chức năng vận động cũng như hạn chế phá hủy khớp trong nhóm bệnh nhân điều trị kết hợp tocilizumab với MTX cao hơn so với nhóm bệnh nhân kết hợp MTX với giả dược. Tại Việt Nam, tocilizumab ( với biệt dược là actemra) đã có mặt từ tháng 4-2011 và từ tháng 10-2011 đến nay được sử dụng tại khoa Cơ Xương Khớp Bệnh viện Bạch mai. Cho đến nay chưa có nghiên cứu nào về hiệu quả và tính an toàn của tocilizumab trong điều trị VKDT. Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Bước đầu đánh giá hiệu quả và tính an toàn của tocilizumab(actemra) phối hợp với methotrexat trong điều trị Viêm khớp dạng thấp” với các mục tiêu sau: 1.Bước đầu đánh giá hiệu quả của tocilizumab (actemra) phối hợp với methotrexat trong điều trị VKDT tại khoa Cơ xương khớp Bệnh viện Bạch Mai sau 12 tuần điều trị 2.Nhận xét tính an toàn của tocilizumab (actemra) phối hợp với methotrexat trong điều trị Viêm khớp dạng thấp 4 CHƯƠNG I TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đại cương về bệnh viêm khớp dạng thấp (VKDT) 1.1.1 Lịch sử bệnh VKDT[9]: Nghiên cứu đặc điểm một số bộ xương người cổ ở Bắc Mỹ, các nhà khoa học đã cho rằng VKDT có thể đã tồn tại ít nhất cách đây 3000 năm. Năm 1819 Brondie đã mô tả bệnh VKDT với đặc điểm tiến triển chậm, ảnh hưởng tới nhiều khớp, các gân và dây chằng. Năm 1858 Garrod đã đề ra thuật ngữ viêm khớp dạng thấp. Waaler (1940) và Rose (1947) phát hiện ra yếu tố dạng thấp bằng phản ứng ngưng kết hồng cầu cừu. Năm 1958, Hội Thấp khớp học Mỹ (American College of Rheumatology - ACR) đề ra tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh VKDT (ACR 1958) gồm 11 tiêu chuẩn dựa vào lâm sàng, hình ảnh Xquang, mô bệnh học màng hoạt dịch và huyết thanh. Đến năm 1987, hội này đã thống nhất cải tiến tiêu chuẩn chẩn đoán VKDT gồm 7 yếu tố (ACR 1987) mà hiện nay vẫn được ứng dụng trên lâm sàng 1.1.2. Dịch tễ học bệnh VKDT [9]: Bệnh VKDT gặp ở mọi quốc gia trên thế giới, chiếm khoảng 1% dân số. Tỷ lệ bệnh là khoảng 0,5-1% dân số một số nước châu Âu, khoảng 0,17- 0,3% ở các nước châu Á. Ở Việt Nam tỷ lệ bệnh VKDT chiếm 0,5% dân số và chiếm 20% các bệnh về khớp . Bệnh thường gặp ở nữ giới với tỷ lệ nữ/nam thay đổi từ 2,5 đến . Theo nghiên cứu về tình hình bệnh tật tại khoa Cơ xương khớp Bệnh viện Bạch Mai từ 1991-2000, bệnh viêm khớp dạng thấp chiếm tỷ lệ 21,94%, trong đó nữ chiếm 92,3%, lứa tuổi chiếm đa số là từ 36-65 ( 72,6%). Bệnh có tính chất gia đình trong một số trường hợp 5 1.1.3. Nguyên nhân bệnh VKDT Nguyên nhân gây bệnh chưa rõ ràng, viêm khớp dạng thấp được coi là một bệnh tự miễn với sự tham gia của nhiều yếu tố như nhiễm khuẩn hoặc di truyền. Một số giả thuyết cho rằng, một số virus hay vi khuẩn phổ biến tác động vào yếu tố cơ địa thuận lợi hoặc yếu tố môi trường làm khởi phát bệnh. Yếu tố di truyền: Nhiều nghiên cứu về cha mẹ những người mắc bệnh viêm khớp dạng thấp cho thấy tỷ lệ mắc bệnh VKDT cao hơn hai đến ba lần so với tỷ lệ của cha mẹ nhóm chứng. Tuy nhiên, không phải tất cả các nghiên cứu đều khẳng định sự phù hợp này. Trong những năm gần đây có nhiều công trình nghiên cứu nói lên mối liên quan giữa bệnh VKDT và yếu tố kháng nguyên phù hợp tổ chức HLA DR4. Có khoảng 60 - 70% bệnh nhân VKDT mang yếu tố này, trong khi ở người bình thường chỉ có 15% . 1.1.4. Cơ chế bệnh sinh bệnh VKDT[9] Cơ chế bệnh sinh của viêm khớp dạng thấp còn chưa rõ. Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu cho thấy phản ứng miễn dịch xảy ra ở màng hoạt dịch đóng một vai trò cơ bản trong bệnh viêm khớp dạng thấp. Tổn thương xuất hiện sớm nhất, cơ bản nhất và là nguyên nhân dẫn đến mọi tổn thương khác trong bệnh viêm khớp dạng thấp là tình trạng viêm không đặc hiệu mạn tính của màng hoạt dịch khớp. Kháng nguyên là các tác nhân gây bệnh xâm nhập vào cơ thể gây khởi phát một chuỗi các phản ứng miễn dịch, trong đó các tế bào lympho T đóng vai trò then chốt. Các tế bào lympho T, sau khi tiếp xúc với kháng nguyên, sẽ tập trung nhiều ở các khớp bị ảnh hưởng và giải phóng ra các cytokin : IL-1, IL-4, IL-6,IL-10, TNF-alpha, Vai trò của các cytokin này là tác động lên các tế bào khác, trong đó có 3 loại tế bào chủ yếu là lympho B, đại thực bào và tế bào nội mô mạch máu màng hoạt dịch. Dưới tác động của các cytokin trên, các tế bào lympho B sẽ 6 sản xuất ra yếu tố dạng thấp có bản chất là các immunoglobulin, từ đó tạo ra các phức hợp miễn dịch lắng đọng trong khớp và gây tổn thương khớp. Các cytokin cũng hoạt hoá đại thực bào sản xuất ra các cytokin khác gây kích thích các tế bào màng hoạt dịch, tế bào sụn, nguyên bào xơ… tăng sinh, xâm lấn vào sụn tạo thành màng máu. Các tế bào trên đến lượt mình giải phóng ra một loạt các enzym như collagenase, stromelysin, elastase… gây huỷ hoại sụn khớp, xương. Các cytokin do tế bào lympho T tiết ra còn hoạt hoá các tế bào nội mô mao mạch màng hoạt dịch sản xuất ra các phân tử kết dính, thu hút các loại tế bào viêm đến khoang khớp. Các tế vào viêm này đến lượt mình lại giải phóng ra các cytokin khác… Hậu quả của các quá trình này là hình thành màng máu, huỷ hoại sụn khớp, đầu xương dưới sụn, cuối cùng dẫn đến xơ hoá, dính và biến dạng khớp. 7 1.2. Triệu chứng học bệnh VKDT[1],[9],[3] 1.2.1. Triệu chứng lâm sàng Bệnh diễn biến mạn tính với các đợt tiến triển. Trong đợt tiến triển bệnh nhân thường sưng đau nhiều khớp, kèm theo sốt và có thể có các biểu hiện nội tạng • Biểu hiện tại khớp: gặp nhất là các khớp ngón gần, bàn ngón, cổ tay, khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân hai bên. Một số nghiên cứu cho thấy tại Việt Nam, các khớp xuất hiện tổn thương sớm nhất là khớp cổ tay (50 - 60%), khớp bàn ngón tay, khớp gối gặp với tỷ lệ tương đương là 10 - 15% Khớp viêm thường đối xứng hai bên.  trong các giai đoạn tiến triển, các khớp sưng đau, nóng, ít khi đỏ. Đau kiểu viêm. Các khớp ngón gần thường có dạng hình thoi. Các khớp thường bị cứng vào buổi sáng. Trong các đợt tiến triển, dấu hiệu cứng khớp buổi sáng này thường kéo dài trên một giờ. Thời gian này ngắn hoặc dài tuỳ theo mức độ viêm Nếu bệnh nhân được điều trị đúng cách khi chức năng khớp chưa bị tổn thương, chức năng khớp có thể bảo tồn. Nếu không điều trị, bệnh nhân sẽ có nhiều đợt tiến triển liên tiếp, hoặc sau một thời gian diễn biến mạn tính, các khớp nhanh chóng bị biến dạng sẽ khiến bệnh nhân trở thành tàn phế. Biểu hiện toàn thân và ngoài khớp: Hạt dưới da (hạt dạng thấp - Rheumatoid nodules) Có thể có một hoặc nhiều hạt. Vị trí xuất hiện của hạt này thường ở trên xương trụ gần khuỷu, trên xương chày gần khớp gối hoặc quanh các khớp nhỏ ở bàn tay. Tính chất của hạt, chắc, không di động, không đau, không bao giờ vỡ. Các bệnh nhân ở Việt Nam ít gặp các hạt này (chỉ khoảng 4% số bệnh nhân có hạt dưới da) 8 Viêm mao mạch Biểu hiện dưới dạng hồng ban ở gan chân tay, hoặc các tổn thương hoại tử tiểu động mạch ở quanh móng, đầu chi; hoặc tắc mạch lớn thực sự gây hoạt thư. Triệu chứng này báo hiệu tiên lượng nặng. Gân, cơ, dây chằng và bao khớp Các cơ cạnh khớp teo do giảm vận động. Có thể gặp triệu chứng viêm gân (thường gặp gân Achille), đôi khi có đứt gân (thường gặp ngón tay gần của ngón tay thứ 4, 5). Các dây chằng có thể co kéo hoặc lỏng lẻo. Thường gặp kén khoeo chân (kén Baker), kén này có thể thoát xuống các cơ cẳng chân. Biểu hiện nội tạng Các biểu hiện nội tạng (phổi, viêm màng phổi, cơ tim, van tim, màng ngoài tim ) hiếm gặp, thường xuất hiện trong các đợt tiến triển. Triệu chứng khác  Có nhiều nguyên nhân gây thiếu máu ở bệnh nhân VKDT: do quá trình viêm mạn tính; hoặc thiếu máu do xuất huyết đường tiêu hoá gây nên bởi các thuốc corticoid hoặc thuốc chống viêm không steroid; hoặc do suy tủy xương (gây nên bởi các thuốc nhóm DMARD'S như methotrexat).  !hội chứng đường hầm cổ tay, cổ chân do tổn thương dây chằng; hủy khớp trong bệnh viêm khớp dạng thấp; viêm mống mắt; nhiễm bột ở thận đôi khi cũng gặp. 1.2.2. Triệu chứng cận lâm sàng "#$#$#"#%&'( Trong các bệnh thấp khớp học nói chung và VKDT nói riêng, có hội chứng viêm sinh học, do xuất hiện các protein của quá trình viêm. Hội chứng viêm sinh học, biểu hiện bởi các thông số sau: 9 - Tốc độ máu lắng: tăng trong các đợt tiến triển, mức độ thay đổi của tốc độ lắng máu phụ thuộc tình trạng viêm khớp. - Tăng các protein viêm: fibrinogen, ferritin, protein C phản ứng . - Hội chứng thiếu máu: thiếu máu thường gặp trong quá trình viêm mạn tính. Giai đoạn đầu có thể biểu hiện bởi tình trạng thiếu máu hồng cầu bình thường. Giai đoạn muộn hơn biểu hiện bởi tình trạng thiếu máu nhược sắc hồng cầu nhỏ. Thường kèm theo triệu chứng giảm sắt huyết thanh, tăng ferritin, và tình trạng thiếu máu không đáp ứng với điều trị sắt song được cải thiện khi điều trị viêm khớp. "#$#$#$#)* +,-"$. /0,123456,7568379Năm 1940 Waaler và Rose (1947) phát hiện ra yếu tố dạng thấp bằng phản ứng ngưng kết hồng cầu cừu, do đó phản ứng tìm yếu tố dạng thấp mang tên hai tác giả này: phản ứng Waaler - Rose và/hoặc latex. Ngày nay có rất nhiều phương pháp định tính và định lượng RF, xong chủ yếu dùng phương pháp hấp thụ miễn dịch, ngưng kết hạt latex, hoặc quang kế miễn dịch. Đánh giá kết quả: 50 - 75% bệnh nhân VKDT có RF dương tính :;258<==54,4,456,4'58 ;9: Citruline được tạo thành từ acid amin arginine, sau khi đã loại bỏ nhóm amin. Người ta tìm thấy ở nhiều bệnh nhân VKDT có kháng thể kháng lại các peptid chứa citruline.Phương pháp: ELISA là phương pháp được sử dụng phổ biến nhất. Độ nhậy của của anti - CCP trong VKDT khoảng từ 40 - 70%, nhưng độ đặc hiệu có thể cao tới 98%, nhất là khi sử dụng những bộ test thế hệ mới (như CCP - 2). Ở những bênh nhân có viêm khớp chưa rõ ràng, kháng thể kháng CCP dương tính là một yếu tố tiên đoán quan trọng đối với bệnh VKDT; 90% những bệnh nhân này sẽ tiến triển thành VKDT trong vòng 3 năm. Anti - CCP được dùng như một yếu tố để tiên lượng bệnh. Những bệnh nhân VKDT có mặt 10 [...]... tố dạng thấp huyết thanh: Nồng độ > 14IU/ml được coi là dương tính -Tính điểm DAS 28- TĐML và DAS 28-CRP bằng phần mềm trên trang web http://www.4s-dawn.com/DAS28/DAS28.html 2.2.2.4 Các chỉ số đánh giá hiệu quả điều trị: - Hiệu quả giảm đau theo thang điểm đau VAS - Hiệu quả trên thời gian cứng khớp buổi sáng - Hiệu quả điều trị qua số khớp đau, số khớp sưng - Chỉ số Ritchie: Chỉ số này được đánh giá. .. an toàn của tocilizumab qua các nghiên cứu [19], [21],[25],[28],[45] Hiệu quả của Actemra làm giảm bớt các triệu chứng và dấu hiệu của viêm khớp dạng thấp được đánh giá qua 5 thử nghiệm ngẫu nhiên , mù đôi, đa trung tâm Nghiên cứu đòi hỏi bệnh nhân phải >=18 tuổi được chẩn đoán là viêm khớp dạng thấp tiến triển dựa vào tiếu chí của Hội Khớp Học Hoa Kỳ (ACR) có ít nhất 8 khớp đau và 6 khớp sung so với. .. điều trị với Actemra có điểm diễn tiến bệnh (DAS 28) giảm nhiều hơn có ý nghĩa thống kê so với những bệnh nhân điều trị với giả dược + DMARDs Tỷ lệ bệnh nhân có đáp ứng EULAR ( điểm đánh giá của Hội Điều trị bệnh thấp khớp Châu Âu) tốt đến trung bình nhiều hơn có ý nghĩa ở bệnh nhân điều trị với Actemra so với những bệnh nhân điều trị giả dược + DMARDs Thay đổi về xét nghiệm: Điều trị Actemra kết hợp. .. G/l và sự xuất hiện của nhiễm trùng nặng + Tăng men gan: Ghi nhận có tăng men gan thoáng qua ALT/AST > 3 x ULN ở 2,1% bệnh nhân điều trị Actemra 8mg/kg so với 4,9% bệnh nhân điều trị MTX và 6,5% bệnh nhân điều trị Actemra 8mg/kg + DMARDs so với 1,5% bệnh nhân điều trị giả dược + DMARDs Tăng ALT/AST > 5 x ULN được ghi nhận ở 0,7% bệnh nhân điều trị Actemra đơn trị và 1,4% bệnh nhân điều trị phối hợp. .. được quan sát trong hơn 18 tháng trong nghiên cứu mở rộng nhãn mở đang tiến hành AMBITION, OPTION, TOWARD Ở những bệnh nhân điều trị với Actemra có sự cải thiện quan trọng được ghi nhận trên tất cả các thông số thành phần của đáp ứng ACR 20 ( số khớp sưng đau, đánh giá toàn bộ của bác sĩ điều trị và bệnh nhân , điểm số tàn tật HAQ) ,đánh giá đau và CRP so với bệnh nhân dùng giả dược + MTX/DMARDs trong. .. dùng đầu ngón tay cái của mình ấn lên trên diện khớp của bệnh nhân với áp lực vừa phải Tổng cộng có 26 vị trí bao gồm: + Khớp vai, khớp khuỷu, khớp cổ tay, khớp bàn ngón tay, khớp ngón gần, khớp háng, khớp gối, khớp cổ chân, khớp sên-gót, khớp bàn cổ chân (khớp sên-hộp), khớp bàn ngón chân Lấy cả hai bên có 22 vị trí khớp + Khớp thái dương hàm, khớp ức đòn, khớp mỏm cùng vai ( cả hai bên đều tính là... máu màng hoạt dịch Pannus, kích thích hủy cốt bào trưởng thành và tăng hoạt hóa, và là chất trung gian trong quá trình viêm mạn tính ( tập hợp bạch cầu) IL-6 gây các triệu chứng toàn thân do Il-6 là tác nhân kích thích chính trong tổng hợp protein viêm giai đoạn cấp; có mối liên quan giữa IL-6 và tình trạng thiếu máu trong bệnh lý viêm; IL-6 kích thích tổng hợp cả acid béo của gan và ly giải mô mỡ gây... xin sống và bất hoạt đồng thời với Actemra vì tính an toàn lâm sàng chưa được xác lập Phản ứng quá mẫn : Phản ứng quá mẫn nặng đã được báo cáo là có liên quan đến truyền Actemra ở 0,3% bệnh nhân Nên có sẵn điều trị thích hợp để sử dụng ngay lập tức trong trường hợp có phản ứng phản vệ trong quá trình dùng Actemra Bệnh gan tiến triển và suy gan : Điều trị với Actemra đặc biệt khi dùng đồng thời với MTX... đáp ứng lâm sàng kém với MTX Actemra được dùng với liều 4mg/kg hoặc 8mg/kg kết hợp với MTX liều 10-25mg/tuần so sánh với giả dược kết hợp với MTX với liều như trên -Nghiên cứu TOWARD [28] đánh giá 1220 bệnh nhân đáp ứng kém với điều trị bằng thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm (DMARDs), bao gồm một hoặc nhiều DMARDs Actemra được dùng với liều 8mg/kg mỗi 4 tuần trong 52 tuần kết hợp với DMARDs ở liều ổn... cho điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp (RA) tiến triển từ trung bình đến nặng ở bệnh nhân trưởng thành đáp ứng không đầy đủ hoặc không dụng nạp với điều trị trước đó bằng một hoặc nhiều thuốc chống thấp khớp điều trị cơ bản bệnh (DMARDs) hoặc chất chống yếu tố hoại tử khối u (TNF), Ở những bệnh nhân này, Actemra có thể được dùng đơn trị trong trường hợp không dụng nạp với MTX hoặc việc tiếp tục điều trị . BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI PHẠM THƯỢNG VŨ BƯỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ VÀ TÍNH AN TOÀN CỦA TOCILIZUMAB (ACTEMRA) PHỐI HỢP VỚI METHOTREXAT TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM KHỚP DẠNG. methotrexat trong điều trị Viêm khớp dạng thấp với các mục tiêu sau: 1 .Bước đầu đánh giá hiệu quả của tocilizumab (actemra) phối hợp với methotrexat trong điều trị VKDT tại khoa Cơ xương khớp Bệnh. quả và tính an toàn của tocilizumab trong điều trị VKDT. Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài Bước đầu đánh giá hiệu quả và tính an toàn của tocilizumab(actemra) phối hợp với methotrexat