Bộ giáo dục & đào tạo Bộ y tế trờng đại học y hà nội *** đào lan hơng Nghiên cứu hiệu quả của hai phác đồ xử trí buồng trứng đáp ứng kém trong thụ tinh trong ống nghiệm đề cơng nghiên cứu sinh Hà nội - 2012 1 Bộ giáo dục & đào tạo Bộ y tế trờng đại học y hà nội *** đào lan hơng Nghiên cứu hiệu quả của hai phác đồ xử trí buồng trứng đáp ứng kém trong thụ tinh trong ống nghiệm đề cơng nghiên cứu sinh Chuyên ngành : Phụ khoa Mã số : 60.72.13. 05 Hớng dẫn khoa học: 1. PGS.TS Nguyn Vit Tin 2. TS.BSCKII Nguyn Huy Bo Hà nội - 2012 2 CÁC CHỮ VIẾT TẮT AFC : Antral Follicle Count AI : Aromantase Inhibitor AMH : Anti Mullerian Hormone BN : Bệnh nhân BTĐƯK : Buồng trứng đáp ứng kém CNTC : Chửa ngoài tử cung E2 : Estradiol FSH : Folicle Stimulating Hormone GH : Gowth Hormone GnRH : Gonadotropin Releasing Hormone GnRHa : GnRH agonist (đồng vận) GnRHant : GnRH antagonist (đối vận) hCG : human Chorionic Gonadotropin HTSS : Hỗ trợ sinh sản ICSI : Intracytoplasmic Sperm Injection IU : International unit – Đơn vị quốc tế IVF : In Vitro Fertilization KTBT : Kích thích buồng trứng LH : Luteinizing Hormone NC : Nghiên cứu NMTC : Niêm mạc tử cung NXB : Nhà xuất bản P4 : Progesterone TTTON : Thụ tinh trong ống nghiệm 3 TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BÀI LUẬN VỀ DỰ ĐỊNH NGHIÊN CỨU DỰ TUYỂN NGHIÊN CỨU SINH KHOÁ 30 NĂM 2011 CHUYÊN NGÀNH: PHỤ KHOA THÔNG TIN CHUNG Họ tên thí sinh : ĐÀO LAN HƯƠNG Sinh ngày : 17 tháng 6 năm 1972 Nơi sinh : Hưng yên Địa chỉ : 132A Ngọc Hà - Ba Đình – Hà Nội Số điện thoại : 0932921888 E-mail : huongha7264@yahoo.com Học vị : Thạc sỹ chuyên ngành Phụ khoa Đơn vị công tác : Khoa Hỗ trợ sinh sản- Bệnh viện Phụ sản Hà Nội Địa chỉ : Đường Đê La Thành- Ngọc Khánh- Ba Đình- Hà Nội BÀI LUẬN VỀ DỰ ĐỊNH NGHIÊN CỨU 4 Buồng trứng đáp ứng kém (BTĐƯK) với kích thích buồng trứng làm giảm tỷ lệ thành công của các chu kỳ thụ tinh trong ống nghiệm do giảm số noãn và số phôi thu được. Hiện tượng này thường xảy ra ở những bệnh nhân trên 35 tuổi, có bất thường trị số nội tiết cơ bản, tiền căn phẫu thuật trên buồng trứng… làm giảm dự trữ buồng trứng. Tuy nhiên, BTĐƯK với KTBT có thể xảy ra ở các trường hợp không có một dấu hiệu tiên lượng đáp ứng kém nào. Bệnh nhân có dự trữ buồng trứng bình thường vẫn có thể đáp ứng kém với KTBT. Như vậy, BTĐƯK với KTBT không đồng nghĩa với giảm dự trữ buồng trứng. Cải thiện tỷ lệ có thai lâm sàng ở nhóm bệnh nhân này là một nhiệm vụ vô cùng khó khăn đối với những người thực hiện kỹ thuật hỗ trợ sinh sản. Đã có những thay đổi trong điều trị nhằm cải thiện tỷ lệ có thai trên những bệnh nhân có BTĐƯK trong TTTON như cải tiến trong kỹ thuật labo: tiêm tinh trùng vào bào tương noãn, hỗ trợ phôi thoát màng… và thay đổi các phác đồ KTBT về phía lâm sàng với hy vọng tăng cơ hội làm mẹ cho các phụ nữ trước khi đi đến giải pháp cuối cùng là thụ tinh ống nghiệm xin trứng. Tuy nhiên một phương pháp thực sự hiệu quả trên nhóm bệnh nhân này vẫn còn là một câu hỏi chưa được trả lời thoả đáng. Trên thế giới tỷ lệ BTĐƯK trong TTTON thường dao động từ 10-20%. Các nhà lâm sàng đã đưa ra một số giải pháp thay đổi các phác đồ KTBT nhằm tăng tỷ lệ có thai đối với nhóm đáp ứng kém với KTBT như sử dụng phác đồ antagonist, bổ sung LH tái tổ hợp, sử dụng hMG, hormone tăng trưởng, thuốc ức chế men thơm hoá (AI)… Tuy nhiên, các nghiên cứu khác nhau đưa ra những kết quả khác nhau do cách lựa chọn đối tượng nghiên cứu, thiết kế nghiên cứu và cỡ mẫu nên một giải pháp thực sự hiệu quả vẫn còn là thách thức với các nhà lâm sàng. 5 Trung tâm Hỗ trợ sinh sản- Bệnh viện Phụ sản trung ương là một trung tâm lớn nhất miền Bắc, thực hiện hàng nghìn chu kỳ thụ tinh trong ống nghiệm mỗi năm. Các nhà lâm sàng và labo đã không ngừng áp dụng những kỹ thuật mới nhất trên thế giới áp dụng vào điều trị cho bệnh nhân nhằm tăng tỷ lệ thành công đối với các chu kỳ thụ tinh trong ống nghiệm nói chung và của nhóm bệnh nhân BTĐƯK. Tuy nhiên cho đến nay vẫn chưa có một nghiên cứu nào đánh giá một cách toàn diện về hiệu quả của các phác đồ KTBT đối với nhóm đáp ứng bệnh nhân có buồng trứng đáp ứng kém. Nhằm tìm ra phác đồ KTBT hiệu quả nhất đối với nhóm bệnh nhân này, các yếu tố liên quan và hiệu quả điều trị sau cùng trên đối tượng bệnh nhân Việt Nam, giúp hiểu thêm về nhóm bệnh nhân này và có thêm nhiều thông tin để tư vấn bệnh nhân cũng như có được quyết định lựa chọn trước khi làm TTTON ở nhóm bệnh nhân có BTĐƯK, chúng tôi tiến hành nghiên cứu: “Nghiên cứu hiệu quả của hai phác đồ xử trí buồng trứng đáp ứng kém trong thụ tinh trong ống nghiệm” Trường Đại học Y Hà Nội là một trong những trường đại học y khoa lớn nhất ở Việt Nam. Trường cũng là một trong số các trường đại học trọng điểm Quốc gia được Nhà nước quan tâm đầu tư. Với bề dày lịch sử hơn 100 năm, các thế hệ thầy, cô của Trường luôn là các nhà sư phạm, các thầy thuốc và các nhà nghiên cứu nhiệt tình và giàu kinh nghiệm đào tạo ra nhiều thế hệ sinh viên, học viên sau đại học có trình độ chuyên môn cao và khả năng nghiên cứu khoa học tốt. Bên cạnh đó, Nhà trường luôn được bổ sung các trang thiết bị hiện đại phục vụ giảng dạy và nghiên cứu. Nhà trường đã tạo cho mình một thương hiệu ở đẳng cấp cao về đào tao khoa học. Được học tập, nghiên cứu tại Trường là niềm mơ ước và niềm tự hào của tất cả các học viên. Bản thân tôi đã được đào tạo Đai học hệ chính quy tại Trường từ năm 6 1990. Ngay sau khi ra trường tôi đã có may mắn được học tập và làm việc cùng Giáo sư Nguyễn Thị Xiêm, một giáo sư nhiều kinh nghiệm về lĩnh vực nội tiết vô sinh, trong 8 năm. Trong thời gian này tôi cũng đã có được những kiến thức cơ bản về Vô sinh - Hiếm muộn và cũng đã có những bài viết, công trình nghiên cứu khoa học được đăng báo. Trong thời gian làm việc taị Bệnh viện Phụ sản Hà nội, công tác tại khoa Hỗ trợ sinh sản của bệnh viện, trực tiếp khám và điều trị cho các cặp vợ chồng vô sinh hiếm muộn, tôi không ngừng học tập, nghiên cứu để nâng cao trình độ chuyên môn. Khi được Bệnh viện cử đi học sau đại học, tôi lựa chọn Trường đại học Y Hà Nội là cơ sở đào tạo nghiên cứu. May mắn tiếp theo cho tôi là được PGS.TS. Nguyễn Viết Tiến, người Thầy có rất nhiều kinh nghiệm về lĩnh vực Sản phụ khoa nói chung và Hỗ trợ sinh sản nói riêng, trực tiếp hướng dẫn luận văn tốt nghiệp cao học về đề tài Hỗ trợ sinh sản, giúp đỡ tôi bảo vệ thành công luận văn thạc sỹ. Với mong muốn được nghiên cứu sâu hơn về lĩnh vực Hỗ trợ sinh sản, đóng góp một phần nhỏ bé của mình vào mục đích cải thiện tỷ lệ thai lâm sàng trong TTTON, tôi nộp hồ sơ xin dự tuyển nghiên cứu sinh khoá 30 của Trường Đại học Y Hà nội. Cho đến nay PGS.TS Nguyễn Viết Tiến đã đồng ý hướng dẫn tôi tiếp tục trên con đường nghiên cứu khoa học bởi đề tài này có tính khả thi, mang ý nghĩa thực tiễn và nhân văn cao cả. Bên cạnh đó tôi lại được TS.BSCKII Nguyễn Huy Bạo, Giám đốc Bệnh viện Phụ sản Hà Nội, hướng dẫn tôi về phương pháp nghiên cứu khoa học, tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập nghiên cứu. Đó cũng chính là những nguồn động lực vô cùng qúy giá giúp tôi vững bước trên con đường nghiên cứu khoa học. Tôi hy vọng với những điều kiện thuận lợi trên Nhà trường sẽ chấp nhận và tạo điều kiện cho tôi được tham dự khoá nghiên cứu sinh 30 của Trường. 7 ĐẶT VẤN ĐỀ Tỷ lệ thành công của các chu kỳ hỗ trợ sinh sản (HTSS) phụ thuộc vào nhiều yếu tố, trong đó số lượng và chất lượng nang noãn giữ vai trò rất quan trọng. Các phác đồ kích thích buồng trứng (KTBT) được sử dụng với mục đích gia tăng số lượng nang noãn phát triển, số noãn và số phôi thu được sẽ nhiều hơn, tạo cơ hội lựa chọn phôi chất lượng tốt chuyển vào buồng tử cung hoặc trữ lạnh, góp phần gia tăng cơ hội có thai cho bệnh nhân với một lần KTBT. Ngoài ra, phác đồ KTBT phù hợp sẽ tạo điều kiện niêm mạc tử cung (NMTC) thuận lợi cho sự làm tổ của phôi. Tỷ lệ thành công của các chu kỳ thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON) sẽ cao hơn khi có KTBT nên nó là một khâu rất quan trọng trong TTTON. Dưới tác động của thuốc KTBT, khoảng 80% các chu kỳ có đáp ứng buồng trứng phù hợp, 5-10% có xu hướng quá kích buồng trứng, nhưng có khoảng 10-20% buồng trứng đáp ứng kém hoặc hoàn toàn không đáp ứng [4]. Hiện tượng này thường xảy ra ở những bệnh nhân trên 35 tuổi, có bất thường về nội tiết cơ bản, tiền sử phẫu thuật trên buồng trứng làm giảm dự trữ buồng trứng. Tuy nhiên, buồng trứng đáp ứng kém với KTBT có thể xảy ra ở các trường hợp không có một dấu hiệu tiên lượng đáp ứng kém nào. Bệnh nhân có dự trữ buồng trứng bình thường vẫn có thể đáp ứng kém với KTBT. Như vậy, buồng trứng đáp ứng kém không đồng nghĩa với giảm dự trữ buồng trứng [4]. Hậu quả của buồng trứng đáp ứng kém (BTĐƯK) với KTBT trong TTTON là giảm số noãn thu được, giảm số phôi chuyển, chi phí điều trị tăng, giảm tỷ lệ thành công của chu kỳ KTBT-TTTON. Cải thiện tỷ lệ có thai lâm sàng ở nhóm bệnh nhân này là một nhiệm vụ vô cùng khó khăn đối với những người thực hiện kỹ thuật hỗ trợ sinh sản. Nhiều chiến lược điều trị đã được đưa ra như cải tiến trong kỹ thuật labo và thay đổi các phác đồ KTBT. Tuy 8 nhiên một chiến lược hiệu quả để cải thiện tỷ lệ thành công ở những bệnh nhân này vẫn còn là một câu hỏi chưa được trả lời thoả đáng. Trung tâm Hỗ trợ sinh sản- Bệnh viện phụ sản Trung ương là một trung tâm TTTON lớn nhất miền bắc.Tỷ lệ đáp ứng kém với KTBT ở bệnh nhân dùng phác đồ dài của trung tâm là 21% [2]. Đối với nhóm bệnh nhân này, phác đồ ngắn có bổ sung LH là những lựa chọn đầu tay khi KTBT- TTTON. LH có thể là LH tái tổ hợp, cũng có thể từ hMG hoặc HP-hMG. Tuy nhiên thời điểm sử dụng và cách sử dụng LH ở từng phác đồ vẫn còn chưa thống nhất và tuỳ vào kinh nghiệm riêng của từng bác sỹ. Cho đến nay vẫn chưa có một nghiên cứu nào đánh giá một cách toàn diện về hiệu quả điều trị của các phác đồ trên. Để không ngừng nâng cao chất lượng phục vụ bệnh nhân, nhằm tìm ra phác đồ KTBT hiệu quả nhất đối với nhóm bệnh nhân có BTĐƯK trong TTTON, các yếu tố liên quan đến tỷ lệ thành công và hiệu quả điều trị, giúp hiểu thêm về nhóm bệnh nhân này và có thêm nhiều thông tin để tư vấn bệnh nhân có được quyết định lựa chọn tối ưu khi làm TTTON, chúng tôi tiến hành nghiên cứu: “Nghiên cứu hiệu quả của hai phác đồ xử trí buồng trứng đáp ứng kém trong thụ tinh trong ống nghiệm” với các mục tiêu sau: 1. Mô tả đặc điểm của nhóm buồng trứng đáp ứng kém trong thụ tinh trong ống nghiệm 2. Đánh giá hiệu quả của hai phác đồ xử trí buồng trứng đáp ứng kém trong thụ tinh trong ống nghiệm 3. Phân tích một số yếu tố liên quan đến kết quả thụ tinh trong ống nghiệm của hai phác đồ này 9 Chương 1 TỔNG QUAN 1.1. THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM VÀ CÁC PHÁC ĐỒ KTBT 1.1.1. Định nghĩa TTTON Thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON) là chọc hút một hay nhiều noãn đã trưởng thành từ buồng trứng cho thụ tinh với tinh trùng (đã được lọc rửa) trong ống nghiệm. Sau khi noãn thụ tinh phát triển thành phôi, chuyển phôi tốt vào buồng tử cung để phôi làm tổ và phát triển thành thai nhi [6],[8],[14],[24]. Hình 1.1. Thụ tinh trong ống nghiệm [8] 1.1.2. Các thuốc được sử dụng trong các phác đồ KTBT trong TTTON 1.1.2.1. Chất đồng vận (Agonis) của Gonadotropin releasing Hormone (GnRHa) GnRHa là những chất tổng hợp có cấu trúc gồm một chuỗi polypeptid gồm 10 acid amin tương tự như GnRH trong cơ thể người. Tuy nhiên, người ta thay thế 10 [...]... dụng nhiều và thường quy nhất là vẫn là xét nghiệm nội tiết cơ bản FSH, LH, E2 ngày 2-3 của chu kỳ, AFC và đo thể tích buồng trứng bằng siêu âm [14], [33],[37] Đáp ứng buồng trứng với chu kỳ trước có giá trị nhất trong dự báo đáp ứng buồng trứng với chu kỳ tiếp theo [11] 1.3 BUỒNG TRỨNG ĐÁP ỨNG KÉM TRONG TTTON 1.3.1 Định nghĩa Buồng trứng đáp ứng kém (BTĐƯK) trong TTTON là tình trạng số lượng nang noãn... thể tích buồng trứng giảm khi tuổi của người phụ nữ tăng lên, vì vậy đo thể tích buồng trứng được cho là có khả năng dự báo buồng trứng [3] Siêu âm với đầu dò âm đạo vào ngảy 2 của chu kỳ kinh đánh giá thể tích buồng trứng Thể tích buồng trứng được tính: D1 x D2 x D3 x π /6 Trong đó D1, D2, D3 là kích thước 3 chiều của buồng trứng Thể tích buồng trứng bình thường từ 3-8cm³, thể tích buồng trứng < 3cm³... báo không tốt Đáp ứng buồng trứng với chu kỳ KTBT Gonadotropin trước được coi như test kích thích đánh giá dự trữ buồng trứng Thông tin có được từ chu kỳ IVF trước như số ngày sử dụng FSH, liều lượng FSH, số nang trứng thu được, số noãn thụ tinh đều có giá trị cho việc dự báo đáp ứng buồng trứng với chu kỳ tiếp theo Thực tế các test dự trữ buồng trứng có giá trị dự báo đáp ứng của buồng trứng ở chu kỳ... trứng < 3cm³ dự báo khả năng đáp ứng kém với KTBT [17] 20 Vai trò trong dự báo dự trữ buồng trứng của siêu âm đánh giá thể tích buồng trứng có giá trị tương tự nồng độ FSH và E2 cơ bản [17] •Doppler động mạch buồng trứng Sử dụng siêu âm Doppler đầu dò âm đạo vào ngày 2 (hoặc 3) của chu kỳ kinh nguyệt hay ngày tiêm hCG để đánh giá động mạch buồng trứng Doppler động mạch buồng trứng thấp liên quan đến lượng... tỷ lệ có thai lâm sàng [31] Theo nghiên cứu của Popovic và cộng sự ở Đan Mạch (2003) thể tích buồng trứng càng lớn và lưư lượng máu đến buồng trứng nhiều tiên lượng sẽ thu được nhiều nang noãn và noãn khi KTBT [36] •Xét nghiệm nội tiết cơ bản cho thấy giảm dự trữ buồng trứng [17], [31] FSH > 12-15 mIU/ml E2 > 75-80 pg/ml Tỷ số FSH/LH ngày 2-3 chu kỳ tăng 1.3.7 Các phác đồ xử trí đáp ứng kém với KTBT... buồng trứng là khả năng cung cấp noãn của buồng trứng Dự trữ buồng trứng bình thường là khi sử dụng FSH ngoại sinh sẽ thu được từ 8-10 17 nang noãn và sau khi chọc trứng sẽ thu được 8-10 noãn (với số lượng này cơ hội có thai là tối ưu) (fasouliotis et al., 2008) Dự trữ buồng trứng có ý nghĩa dự báo buồng trứng đáp ứng kém hay quá mức với KTBT và dự báo cơ hội có thai, giúp các nhà lâm sàng sử dụng liều... 2 của chu kỳ, GnRH đối vận sẽ dùng quanh thời điểm có nguy cơ tăng LH nội sinh [3], [11], [18] b Bổ sung LH Sự phát triển bình thường của nang noãn cần sự hiện diện liên tục với nồng độ cân bằng của cả 2 loại nội tiết FSH và LH Trong KTBT đặc biệt với nhóm buồng trứng đáp ứng kém việc bổ sung LH là rất cần thiết để tối ưu hoá sự đáp ứng của buồng trứng [6] LH được sử dụng trong các phác đồ KTBT trong. .. ngày Hình 1.6 Sơ đồ bệnh nhân dùng phác đồ 1 OR ET 27 - Phác đồ 2: Sử dụng phác đồ ngắn agonist + rFSH + rLH từ ngảy 6 FSH N2 CK N6-SÂ-XN hCG GnRHa rFSH LH 8-10 ngày 8-10 ngày OR ET Hình 1.7 Sơ đồ bệnh nhân dùng phác đồ 2 1.4 NGHIÊN CỨU VỀ CÁC BIỆN PHÁP XỬ TRÍ BUỒNG TRỨNG ĐÁP ỨNG KÉM TRONG TTTON 1.4.1 Sử dụng GnRH antagonist Cho đến nay hiệu quả của việc sử dụng GnRH antagonist đối với nhóm BTĐƯK vẫn còn... PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.4.1 Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu can thiệp- Thử nghiệm lâm sàng 32 2.4.2 Cỡ mẫu nghiên cứu Dựa theo công thức tính cỡ mẫu cho nghiên cứu can thiệp - Công thức n = Z 2 (α , β )  2qp (q1 − q2 ) 2 p1= 0,52: tỷ lệ thai lâm sàng của nhóm BN có tiền sử BTĐƯK dùng phác đồ agonist/hMG (Nghiên cứu của Schoolcraf, WB et al; 2007 tại Colorado- USA)  p2= 0,3%: tỷ lệ thai lâm sàng của nhóm... - Thai sinh hoá: Được chẩn đoán khi xét nghiệm thấy β hCG > 25mIU/ml nhưng không phát triển thành thai lâm sàng 34 - Thai lâm sàng được chẩn đoán khi siêu âm có xuất hiện tim thai trong túi thai trong buồng tử cung 2.4.5 Các biến số nghiên cứu a Đặc điểm của nhóm bệnh nhân buồng trứng đáp ứng kém * Đặc điểm của nhóm có BTĐƯK: • Tuổi người vợ: Tính theo năm dương lịch từ năm sinh đến thời điểm nghiên . hành nghiên cứu: Nghiên cứu hiệu quả của hai phác đồ xử trí buồng trứng đáp ứng kém trong thụ tinh trong ống nghiệm với các mục tiêu sau: 1. Mô tả đặc điểm của nhóm buồng trứng đáp ứng kém trong. thụ tinh trong ống nghiệm 2. Đánh giá hiệu quả của hai phác đồ xử trí buồng trứng đáp ứng kém trong thụ tinh trong ống nghiệm 3. Phân tích một số yếu tố liên quan đến kết quả thụ tinh trong ống nghiệm. BTĐƯK, chúng tôi tiến hành nghiên cứu: Nghiên cứu hiệu quả của hai phác đồ xử trí buồng trứng đáp ứng kém trong thụ tinh trong ống nghiệm Trường Đại học Y Hà Nội là một trong những trường đại