BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI LÊ QUỲNH CHI Chuyên đề 2: VIÊM KHỚP TỰ PHÁT THIẾU NIÊN CƠ CHẾ BỆNH SINH THUỘC ĐỀ TÀI: GIÁ TRỊ CỦA MỘT SỐ YẾU TỐ MIỄN DỊCH TRONG CHẨN ĐOÁN, PHÂN LOẠI, TIÊN LỰỢNG BỆNH VIÊM KHỚP TỰ PHÁT THIẾU NIÊN HÀ NỘI - 2013 1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI LÊ QUỲNH CHI Chuyên đề 2: VIÊM KHỚP TỰ PHÁT THIẾU NIÊN CƠ CHẾ BỆNH SINH THUỘC ĐỀ TÀI: NGHIÊN CỨU GIÁ TRỊ CỦA MỘT SỐ YẾU TỐ MIỄN DỊCH TRONG CHẨN ĐOÁN, PHÂN LOẠI, TIÊN LỰỢNG BỆNH VIÊM KHỚP TỰ PHÁT THIẾU NIÊN Chuyên ngành: Nhi Mã số: 62.72.16.25 Người hướng dẫn khoa học: TS. Nguyễn Văn Đô 2 HÀ NỘI - 2013 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm khớp tự phát thiếu niên (VKTPTN – Juvenile Idiopathic Arthritis) là bệnh thường gặp nhất trong các bệnh khớp ở trẻ em. Đây là một bệnh khớp mạn tính với tổn thương cơ bản là viêm màng hoạt dịch và nguyên nhân của bệnh vẫn chưa được biết. VKTPTN gồm một nhóm các rối loạn không đồng nhất của bệnh khớp mạn tính ở trẻ em dưới 16 tuổi, với tình trạng viêm khớp kéo dài trên 6 tuần. Bệnh đã từng được biết đến với các tên gọi khác nhau như viêm khớp mạn tính thiếu niên (Juvenile chronic arthritis) hay viêm khớp dạng thấp thiếu niên (Juvenile rheumatoid arthritis). Ở Mỹ hàng năm có khoảng 300 000 trẻ mắc bệnh VKTPTN, trong đó khoảng 50% là thể viêm ít khớp, 40% là thể viêm nhiều khớp và 10% là thể viêm khớp hệ thống. Tỷ lệ mới mắc bệnh khoảng 10/ 100 000 trẻ em mỗi năm ở nước này [1], trong khi ở Singapore tỷ lệ này là 80- 90/ 100 000 [2]. Bệnh có thể gây ra những tổn thương khớp không thể phục hồi (cứng khớp, biến dạng khớp, phá hủy khớp), ảnh hưởng đến chiều cao của trẻ, loãng xương, giảm thị lực, cuối cùng gây tàn tật cho trẻ, ảnh hưởng đến khả năng học hành cũng như sức khỏe tâm thần của trẻ [2, 3]. Hai mươi năm trước, người ta tin rằng VKTPTN có thể giảm dần ở tuổi trưởng thành nhưng báo cáo gần đây đã chỉ ra chỉ có một số ít bệnh nhân VKTPTN có khả năng thoái lui bệnh và ít nhất 50% trẻ em VKTPTN sẽ bước sang tuổi trưởng thành với căn bệnh vẫn diễn biến liên tục và hoạt động [4]. Trong 5 năm gần đây, chúng ta đã hiểu biết hơn về cơ chế bệnh sinh của bệnh, định nghĩa về kiểm soát bệnh, cũng như những bước tiến điều trị “đích” theo cơ chế bệnh sinh - điều trị sinh học. Nhiều yếu tố môi trường và yếu tố di truyền có liên quan với sự khởi bệnh và/hoặc làm cho bệnh nặng hơn bao gồm 3 yếu tố chu sinh, vi rút, vi khuẩn, nhiễm trùng, yếu tố di truyền, suy dinh dưỡng. Tuy nhiên, cho đến nay chưa xác định được một yếu tố duy nhất nào có khả năng gây bệnh [4]. Hiểu biết của chúng ta về mạng lưới phức tạp của các tế bào miễn dịch, về các cytokin viêm đã được cải thiện, về các tác nhân sinh học đã được phát triển để giúp cho sự điều chỉnh quá trình viêm và một số tác nhân sinh học được chứng minh là có hiệu quả ngăn chặn những tổn thương xương khớp do phá hủy khớp. Với mục đích tìm hiểu sâu hơn về cơ chế bệnh sinh mới được bổ sung của bệnh VKTPTN, phục vụ cho luận án “Nghiên cứu giá trị của một số yếu tố miễn dịch trong chẩn đoán, phân loại, tiên lựợng bệnh Viêm khớp tự phát thiếu niên” chúng tôi thực hiện chuyên đề tìm hiểu cơ chế bệnh sinh bệnh VKTPTN với 2 mục tiêu: 1. Trình bày cơ chế viêm trong bệnh viêm khớp thiếu niên 2. Trình bày cơ chế bệnh sinh bệnh viêm khớp thiếu niên. 4 1.1. Cơ chế viêm của bệnh viêm khớp thiếu niên [5] Những hiểu biết cơ bản về viêm Viêm được biểu hiện lâm sàng bởi sưng, nóng, đỏ và đau. Phản ứng viêm được xem là có lợi cho cơ thể chống lại các tác nhân nhiễm trùng còn trong các bệnh tự miễn nó lại là có hại. Có nhiều loại tế bào và hóa chất trung gian tham gia vào phản ứng viêm, bao gồm bạch cầu trung tính, bạch cầu đơn nhân, tế bào mast, yếu tố hoại tử khối u (TNFα), interleukin (IL) -1, và IL-12, chúng thường đóng vai trò quan trọng trong những giai đoạn đầu của viêm. Những tế bào này sẽ tham gia vào quá trình đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu với các kháng nguyên lạ mà không cần có sự kích thích sinh ra kháng thể đặc hiệu. Viêm mạn tính thường đồng hành cùng những tế bào và các hóa chất trung gian của hệ thống miễn dịch đặc hiệu như các tế bào T, tế bào B, IL-2, IL-4, và interferon. Trong phản ứng viêm, sự phân biệt giữa đáp ứng miễn dịch bẩm sinh và đáp ứng miễn dịch đặc hiệu không phải là tuyệt đối, viêm cần có sự truyền đạt thông tin phức tạp giữa tế bào với tế bào ở tất cả các giai đoạn. Mặc dù một số các hóa chất trung gian gây viêm trong giai đoạn đầu đã được biết đến trong nhiều thập kỷ, nhưng phản ứng phức tạp do chúng gây ra chỉ mới được đánh giá cao gần đây. Việc duy trì một đáp ứng miễn dịch và bắt đầu của một phản ứng viêm tự miễn dịch khác với đáp ứng miễn dịch thông thường đòi hỏi sự tham gia của các tế bào của cả hai hệ thống đáp ứng miễn dịch tự nhiên và đáp ứng miễn dịch thu được. 1.1.1. Vai trò của hệ thống miễn dịch tự nhiên trong viêm khớp thiếu niên Hầu hết các yếu tố tham gia vào đáp ứng viêm đều được gây ra do tổn thương mô, dẫn đến hoạt hóa hệ kinnin mà cuối cùng gây sản xuất bradykini. Bradykinin chịu trách nhiệm gây đau và gây tăng tính thấm của các mạch 5 máu, do đó gây hấp dẫn ồ ạt của một loạt các protein gây viêm từ trong huyết tương đến các vị trí của tổn thương mô. Những protein này bao gồm (các protein bổ thể, các yếu tố đông máu, và các kháng thể) làm khuếch đại phản ứng viêm và thực hiện giám sát đối với tác nhân gây bệnh. Chấn thương làm hoạt hóa yếu tố Hageman, đó là động lực thúc đẩy sự hoạt động của dòng thác đông máu, sản xuất bradykinin, và hoạt hóa hệ thống bổ thể. Vì vậy tất cả các đặc điểm của viêm có thể bị gây ra chỉ đơn giản là do chấn thương và tất cả các hóa chất trung gian bị hoạt hóa bởi yếu tố Hageman. Quá trình viêm cơ bản này có trong hoạt động của khớp viêm và gây biểu hiện khớp sưng, nóng, đỏ, đau. Thực tế tăng kininogen và kallikrein trong các khớp viêm đã được chứng minh. [6]. Hình 1. Các chất trung gian hóa học đầu tiên của phản ứng viêm. 6 Tiếp theo là dòng thác đông máu, hoạt hóa của hệ thống bổ thể, sản xuất bradykinin, và tiểu cầu hình thành nên cục máu đông tại nơi bị chấn thương. Ngoài ra sản xuất TNFα tại chỗ gây hoạt hóa các tế bào nội mạc mạch máu, từ đó gây kích hoạt yếu tố mô gây lắng đọng thrombin và fibrin bám dính vào các tế bào nội mô mạch máu gây hoạt hóa tiểu cầu giải phóng ra các chemokine CCL5 và CXCR4. Các chemokine này tạo điều kiện thuận lợi làm thâm nhập bạch cầu trung tính, và bạch cầu đơn nhân tới vị trí viêm [7]. Trong phản ứng phức tạp này, tiểu cầu cũng giải phóng phospholipase A2 gây sản xuất axit arachidonic và thromboxan A2. Các tế bào mast trong khu vực này cũng có thể được kích hoạt nhưng thường xảy ra sau khi có sự giải phóng của các protease của mô hoặc sự hoạt hóa của hệ thống bổ thể. Tế bào mast chính là những tế bào làm giải phóng ra các hóa chất trung gian từ trước như histamine và leukotrienes. Khi được kích hoạt, nó cũng giải phóng đáng kể các hóa chất khác như TNFα, IL-4, IL-5, IL-6 và IL-8. TNFα, và IL-8 là các chất trung gian quan trọng gây thâm nhập các bạch cầu trung tính tới mô. Leukotrienes và các chất chuyển hóa khác của axit arachidonic là các hóa chất trung gian gây viêm thường bị lãng quên. Các chất này thực sự có vai trò quan trọng, và là cơ sở của liệu pháp điều trị bởi các thuốc kháng viêm không steroid (NSAIDs), đồng thời khẳng định tầm quan trọng của các chất gây viêm này. Người ta ít khi thảo luận về các hóa chất trung gian gây viêm này vì rất khó để định lượng được chúng do thời gian bán hủy ngắn. Tuy nhiên, các tác nhân này có tiềm năng hoạt động tiền viêm và thường được coi là các hóa chất trung gian cuối cùng của phản ứng viêm. Sự giãn mạch, tăng tính thấm thành mạch, hình thành cục máu đông, và tình trạng co cơ nhẹ, tất cả đều dẫn đến làm chậm lưu lượng tuần hoàn và tạo điều kiện tối ưu cho sự di chuyển của bạch cầu trung tính và bạch cầu đơn nhân từ máu đến các mô viêm. Giai đoạn phụ thuộc tế bào của quá trình viêm dựa trên sự di chuyển đã 7 được định hướng của bạch cầu trung tính và bạch cầu đơn nhân đến các mô bị tổn thương. Sự di chuyển của các tế bào được tác động bởi các sản phẩm của hệ thống bổ thể đặc biệt là C5a, cũng như leukotrienes, IL-8, và yếu tố hoạt hóa tiểu cầu được sản xuất tại chỗ. Các tế bào mast giải phóng ra TNFα dẫn đến hình thành nhiều phân tử kết dính với tế bào nội mô, làm cuộn tròn tế bào bạch cầu trung tính [8, 9], bước tiếp theo là dẫn đến sự xuyên mạch của bạch cầu trung tính và hóa hướng động tới mô tổn thương. Trong đáp ứng với các bệnh nhiễm trùng, vi khuẩn là tác nhân cung cấp tín hiệu nguy hiểm để để báo cho các tế bào miễn dịch nhận diện, còn trong viêm khớp, tín hiệu này do các tế bào T hoạt hóa và tế bào mô đệm tạo ra. Ngoài các tế bào trên, sự tham gia của mô đệm và các nút thần kinh cũng rất quan trọng. Lidocain ức chế hoạt hóa tiểu cầu và sự xuyên mạch của bạch cầu trung tính làm giảm phản ứng viêm sớm. Các nhà thấp khớp học còn nhận ra rằng ở người lớn viêm khớp dạng thấp không biểu hiện ở các chi bị liệt. Do đó thuốc giảm đau thích hợp không chỉ đơn giản giúp bệnh nhân giảm đau mà còn ảnh hưởng trực tiếp đến quá trình viêm. Để có thể phân biệt được các hình thức khác nhau của viêm chúng ta dựa vào tác nhân kích thích, đặc điểm xâm nhập của các tế bào. Trong VKTPTN, cả hai loại tế bào lympho và các tế bào tủy xương đều được phát hiện dễ dàng trong dịch khớp. Bạch cầu trung tính luôn luôn là tế bào chiếm ưu thế, do đó có thể nói viêm phần lớn được gây ra bởi các tế bào của hệ thống miễn dịch bẩm sinh. Bởi vì bạch cầu trung tính được hoạt hóa để bài tiết ra các protease, có tác dụng phá hủy bởi TNFα, IL-1, IL-6, và lipoxins, và bằng chứng của sự hoạt hóa của bạch cầu trung tính là phổ biến trong VKTPTN. Trong bao hoạt dịch, các tế bào lympho T là loại phổ biến thứ hai, chúng được hoạt hóa và trở thành các tế bào T nhớ (TCD4+, TCD8+) và tế bào 8 TCD4+ chiếm ưu thế hơn tế bào TCD8+. Người ta thấy, ở các thể lâm sàng khác nhau, có sự khác nhau về quần thể TCD4+ và quần thể tế bào TCD8+. Sự thâm nhiễm của tế bào T chủ yếu là Th1. Mô hoạt dịch trở nên bị ứ máu với nhiều loại mạch máu mới, tăng sự di chuyển của các tế bào viêm đến khoang khớp và mô hoạt dịch. Đôi khi còn quan sát thấy tập hợp các tế bào B - đây là đặc điểm phổ biến hơn trong viêm khớp dạng thấp ở người lớn. 1.2.Vai trò của hệ thống đáp ứng miễn dịch đặc hiệu trong viêm khớp thiếu niên. Sự di chuyển của các tế bào được kiểm soát dựa trên sự biểu hiện của các phân tử bám dính khác nhau trên một cơ quan cụ thể hoặc là phân tử bám dính chung. Các tế bào T, sau đó là bạch cầu trung tính di chuyển vào các khớp bị viêm, phản ứng qua lại với các tự kháng nguyên, và quá trình này tồn tại mãi sẽ trở thành như là các tế bào lympho tự phản ứng nhằm cung cấp thêm tín hiệu viêm. Cả hai tế bào T và tế bào B đều tham gia vào quá trình viêm. Trong VKTPTN, vai trò cụ thể của các tế bào T được hiểu rõ hơn vai trò của các tế bào B. Bất thường của tế bào T là ở chỗ chúng chỉ có thể nhận ra kháng nguyên khi có phân tử MHC gắn trên các tế bào trình diện kháng nguyên. Không phải tất cả các tế bào đều có thẩm quyền trình diện kháng nguyên lớp II, tế bào đuôi gai và đại thực bào đều thực hiện chức năng đó. Điều quan trọng đầu tiên là phải phân biệt giữa MHC lớp I và MHC lớp II. Kháng nguyên MHC lớp I trình diện peptide có nguồn gốc từ các protein nội bào. Ví dụ, kháng nguyên virut được trình diện cho tế bào T bởi phức hợp MHC lớp I nằm trên bề mặt tế bào trình diện. Ngược lại, các phân tử MHC lớp II trình diện các peptid là các kháng nguyên ngoại bào, các kháng nguyên này có thể bao gồm vi khuẩn và các tự kháng nguyên. 9 Hình 2. Phân tử MHC trình diện kháng nguyên. Các thụ thể tế bào T không thể phát hiện được kháng nguyên, trừ khi nó được trình diện trong một phức hợp của phân tử MHC. Các kháng nguyên nội bào lúc đầu đều được trình diện với các tế bào TCD8+ có gắn với phức hợp MHC lớp I. Kháng nguyên ngoại bào được trình diện chủ yếu với các tế bào TCD4+ trong phức hợp MHC lớp II. Phân tử CD4 hoạt động như một đồng thụ thể với các thụ thể tế bào T trong phần trình diện kháng nguyên với MHC lớp II. Phân tử CD8 thực hiện một chức năng tương tự như các thụ thể của tế bào T trong phần trình diện kháng nguyên với MHC lớp I. Trong trường hợp không có phân tử tín hiệu thông báo cho các tế bào T về các kháng nguyên trong môi trường viêm, thì các tế bào T sẽ không phản ứng. Thực tế thì các tế bào T thường chết hoặc trở nên bất hoạt. Khi kháng nguyên được đưa đến môi trường viêm, các tế bào trình diện kháng nguyên biểu lộ phân tử đồng kích thích hướng dẫn để các tế bào T trở thành được hoạt hóa. 10 [...]... thể viêm khớp hệ thống cho thấy cơ chế bệnh sinh riêng biệt và những bất thường về hệ miễn dịch giũa các thể lâm sàng 1.5.Cơ chế bệnh sinh của VKTPTN thể ít khớp/ thể đa khớp [26] Bất thường của hệ thống miễn dịch đặc hiệu có thể dẫn đến các biểu hiện của viêm khớp thể ít khớp hay đa khớp Tự miễn dịch là kết quả của phản ứng miễn dịch được gây ra bởi các yếu tố môi trường ở những cá nhân mang yếu tố. .. thấy vai trò của phân tử tương tự [22, 23, 24, 25] Chlamydia được phát hiện trong các khớp xương của một số trẻ em bị viêm khớp, mặc dù ý nghĩa của điều này trong bệnh cảnh VKTPTN là không chắc chắn Biểu hiện lâm sàng của bệnh viêm khớp do Chlamydia có thể tương tự như VKTPTN, bao gồm cả sự phát triển của viêm màng bồ đào Nhiễm cúm A của các bà mẹ mang thai liên quan với sự phát triển sau này của trẻ VKTPTN... dung nạp miễn dịch Trong các thể lâm sàng khác nhau của VKTPTN, chỉ có thể viêm ít khớp tự giới hạn mới có đáp ứng của các tế bào T với các tự peptide HSP 60, đóng vai trò trong việc ức chế tình trạng viêm tự miễn của bao hoạt dịch và tiên lượng khả năng thuyên giảm bệnh Hơn nữa thể viêm ít khớp nhẹ, tự giới hạn có mức cytokine chống viêm IL-10 trong bao hoạt dịch cao hơn so với thể viêm ít khớp tiến... dịch xuất phát từ nghiên cứu ở động vật, chúng có vai trò quan trọng để điều hòa phản ứng viêm trong các bệnh tự miễn của người Mô tả đầu tiên về vai trò của các tế bào Tregs ở người từ các nghiên cứu VKTPTN, cho thấy tăng số lượng T(Tregs) trong giai đoạn lui bệnh và sau khi ghép tế bào gốc tự thân, và cùng biểu hiện của CD27 hoặc CD39 trong dịch khớp của bệnh nhân VKTPTN Cả tế bào T Tregs tự nhiên... lâm sàng của bệnh Ngoài ra, các tế bào đơn nhân ở máu ngoại vi của các bệnh nhân mới khởi phát bệnh sẽ bộc lộ từng gen cụ thể có liên quan với từng thể bệnh đó Trong một nghiên cứu khác, các nhà nghiên cứu so sánh các tế bào đơn nhân trong các mẫu máu ngoại biên từ lúc mới khởi bệnh hoặc các tế bào đơn nhân trong dịch khớp của các bệnh nhân mắc viêm khớp thể ít khớp (lan tỏa và giới hạn) đã phát hiện... quan đến cơ chế bệnh sinh của viêm khớp thiếu niên đã phát hiện ra rằng một số loại HLA nhất định có liên quan đến bệnh Liên quan với các HLA khác nhau, có khả năng là những yếu tố khởi phát khác nhau cho các thể lâm sàng khác nhau của viêm khớp thiếu niên Từng nhóm HLA trình diện từng kháng nguyên riêng biệt Do đó, người ta tin rằng liên quan của viêm khớp thiếu niên với các kháng nguyên của MHC lớp II... chế miễn dịch cập nhật sẽ là cần thiết để xác định vai trò tham gia của các yếu tố môi trường trong VKTPTN 1.4 Cân bằng giữa cơ chế dung nạp và phản ứng viêm [15, 16] Các bệnh tự miễn của người như VKTPTN là một bệnh di truyền phức tạp với sự kết hợp của tính di truyền nhạy cảm và yếu tố môi trường kích hoạt nào đó gây khởi bệnh Những yếu tố phức tạp đó đã cản trở việc nghiên cứu về cơ chế miễn dịch. .. bởi nhiều yếu tố, trong đó phản ứng miễn dịch được gây nên bởi sự tương tác phức tạp của một vài yếu tố môi trường trên những cá thể mang gen nhạy cảm Không có một yếu tố đơn độc nào kích hoạt làm khởi phát bệnh hay làm cho bệnh nặng lên Mối liên quan về nguyên nhân của các yếu tố nguy cơ này và cơ chế bệnh sinh của bệnh vẫn chưa được chứng tỏ và cần có nghiên cứu sâu thêm 1.6.4 Các tự kháng nguyên... gây bệnh của VKTPTN thể viêm ít khớp và viêm đa khớp Các tế bào Th1 Các tế bào Th1 bài tiêts ra IFN-γ là những tế bào chiếm ưu thế trong các khớp của bệnh nhân thể viêm ít khớp /viêm đa khớp Mức tăng của các chemokin thu hút các tế bào Th1, như CCL2, CXCL8 và CXCL10, đã được tìm thấy trong các dịch khớp của bệnh nhân VKTPTN thể ít khớp/ thể đa khớp [27, 29] Tế bào Th17 Gần đây những bằng chứng mới từ nghiên. .. dẫn điều trị cụ thể Những phát triển mới này về mặt di truyền, miễn dịch học, và hình ảnh là những công cụ để xác định rõ hơn phân loại bệnh, điều trị bệnh nhân VKTPTN 19 Một trong những câu hỏi hấp dẫn nhất khi nghiên cứu các bệnh tự miễn dịch của người là cái gì xác định kiểu hình và cơ quan nào là tổn thương đặc hiệu của bệnh Ví dụ, trong VKTPTN, viêm màng bồ đào có liên quan với những yếu tố nguy . BỆNH SINH THUỘC ĐỀ TÀI: NGHIÊN CỨU GIÁ TRỊ CỦA MỘT SỐ YẾU TỐ MIỄN DỊCH TRONG CHẨN ĐOÁN, PHÂN LOẠI, TIÊN LỰỢNG BỆNH VIÊM KHỚP TỰ PHÁT THIẾU NIÊN Chuyên ngành: Nhi Mã số: 62.72.16.25 Người hướng. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI LÊ QUỲNH CHI Chuyên đề 2: VIÊM KHỚP TỰ PHÁT THIẾU NIÊN CƠ CHẾ BỆNH SINH THUỘC ĐỀ TÀI: GIÁ TRỊ CỦA MỘT SỐ YẾU TỐ MIỄN DỊCH TRONG CHẨN ĐOÁN,. PHÂN LOẠI, TIÊN LỰỢNG BỆNH VIÊM KHỚP TỰ PHÁT THIẾU NIÊN HÀ NỘI - 2013 1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI LÊ QUỲNH CHI Chuyên đề 2: VIÊM KHỚP TỰ PHÁT THIẾU NIÊN CƠ CHẾ BỆNH