1 AJCC BN BTV CLVT GĐ GTV HT HXT HMMD HMNT IGRT IMRT IQR LS M MBH MRI N NC NCCN PET/CT PT RHM SUV max T cTNM pTNM TRG TT XT UTBM UTĐTT UTTT WHO CÁC CHỮ VIẾT TẮT Hiệp hội ung thư Mỹ (American Joint Commitee on Cancer) Bệnh nhân Thể tích đích sinh học (biologic target volume) Chụp cắt lớp vi tính Giai đoạn Thể tích khối u thơ (Gross tumor volume) Hố trị Hóa-xạ trị Hóa mô miễn dịch Hậu môn nhân tạo Xạ trị hướng dẫn hình ảnh (Image-guided radiation therapy) Xạ trị điều biến liều (intensity modulated radiation therapy) Khoảng giá trị bách phân (Interquartile range) Lâm sàng Di xa (Metastasis) Mô bệnh học Cộng hưởng từ Hạch (lymph nodes) Nghiên cứu Mạng lưới ung thư quốc gia Mỹ (National Comprehensive Cancer Network) Chụp cắt lớp phát xạ positron (Positron emission tomography - computed tomography) Phẫu thuật Rìa hậu môn Giá trị hấp thu chuẩn lớn (Standardized Uptake Value maximum) Khối u (Tumor) Giai đoạn TNM lâm sàng (clinical TNM) Giai đoạn TNM đánh giá mô bệnh học sau phẫu thuật (pathological TNM) Mức độ thoái triển u (Tumor regression grade) Trực tràng Xạ trị Ung thư biểu mô Ung thư đại trực tràng Ung thư trực tràng World Health Organization (Tổ chức Y tế giới) ĐẶT VẤN ĐỀ Lý chọn đề tài: Ung thư trực tràng (UTTT) bệnh ung thư phổ biến nước ta nước giới Tỷ lệ mắc UTTT giới ngày tăng Ở nước phát triển, ung thư đại trực tràng (UTĐTT) đứng hàng thứ số bệnh ung thư giới, sau ung thư phổi nam giới ung thư vú nữ giới Tại Pháp, hàng năm có khoảng 34.500 ca ung thư đại trực tràng khoảng 16.800 ca tử vong Tại Mỹ hàng năm có khoảng 41.000 trường hợp UTTT mắc có khoảng 6-13% bệnh nhân giai đoạn T4; khoảng 5-30% bệnh nhân UTTT PT trước tái phát chỗ Tại Việt Nam, UTĐTT nằm số bệnh ung thư hay gặp đứng vị trí thứ bệnh ung thư với tỷ lệ mắc 9,2/100.000 dân tỷ lệ tử vong 5,0/100.000 dân Hiện nay, bệnh nhân UTTT đến khám bệnh giai đoạn muộn, tổn thương xâm lấn tổ chức xung quanh cao, nên tỷ lệ bệnh nhân điều trị phẫu thuật triệt phẫu thuật bảo tồn trịn hậu mơn thấp, đặc biệt khó khăn khối u xâm lấn vào mặt trước xương (T4) Chính vậy, thời gian sống thêm chất lượng sống không cao Trong vài năm gần đây, số sở điều trị ung thư với bệnh nhân UTTT giai đoạn tiến triển chỗ, phẫu thuật triệt từ đầu điều trị xạ trị trước mổ Tuy nhiên trường hợp kháng tia, đáp ứng (theo Võ Văn Xuân (2012) tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn sau xạ trị trước mổ (8,9%) từ dẫn đến tỷ lệ bệnh nhân UTTT điều trị phẫu thuật triệt mà điều trị triệu chứng thăm dị làm hậu mơn nhân tạo cao (theo nghiên cứu tác giả Võ Quốc Hưng (2004) 21,5%) Hiện nay, giới có thay đổi tiến lớn điều trị UTTT: nhiều tác giả tiến hành nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật mới, thuốc mới, phối hợp nhiều phương pháp để nâng cao hiệu điều trị cải thiện chất lượng sống cho bệnh nhân Một hướng nghiên cứu điều trị phối hợp hố xạ trị trước mổ Đã có nhiều nghiên cứu điều trị kết hợp đồng thời Capecitabine với xạ trị trước mổ liều 45-50,4Gy cho bệnh nhân UTTT giai đoạn tiến triển chỗ cho thấy có kết khả quan: giúp hạ thấp giai đoạn bệnh, tạo điều kiện thuận lợi cho phẫu thuật tăng tỷ lệ bảo tồn thắt hậu môn Tác giả Elwanis cs 2009: tỷ lệ hạ thấp giai đoạn bệnh sau hóa xạ trị 74,4% Ở nước ta chưa có nghiên cứu vấn đề đặc biệt đánh giá hiệu điều trị phối hợp hoá xạ trị trước mổ cho bệnh nhân UTTT thấp giai đoạn tiến triển chỗ (T3, T4) Chính tiến hành đề tài “Đánh giá hiệu xạ trị kết hợp Capecitabine trước mổ ung thư trực tràng thấp tiến triển chỗ” Mục tiêu đề tài: Đánh giá hiệu phác đồ xạ trị kết hợp Capecitabine trước mổ ung thư trực tràng thấp tiến triển chỗ Đánh giá số tác dụng không mong muốn phác đồ Những đóng góp luận án: - Khẳng định vai trò hiệu xạ trị kết hợp Capecitabine trước mổ bệnh ung thư trực tràng thấp giai đoạn tiến triển chỗ Tỷ lệ đáp ứng năng: 100%; đáp ứng sau điều trị: 90,8%; đáp ứng hoàn toàn: 9,2%; tỷ lệ hạ thấp giai đoạn bệnh: 46,0% Thể tích khối u so với chu vi trực tràng giảm sau điều trị Trước điều trị: 52,9% số bệnh nhân có khối u chiếm toàn chu vi giảm xuống 16,1% sau điều trị 2,3% bệnh nhân không sờ thấy u sau điều trị 40,0% số bệnh nhân giảm 10.000 mm3 thể tích khối u cộng hưởng tử tiểu khung 1.5 Tesla 40,2% bệnh nhân có nồng độ CEA trước ĐT > 5ng/ml 91,4% bệnh nhân có nồng độ CEA giảm so với trước ĐT 79,3% bệnh nhân phẫu thuật 67,8% bệnh nhân phẫu thuật triệt căn; 12,6% bệnh nhân phẫu thuật bảo tồn thắt hậu môn 9,2% bệnh nhân tái phát, di căn; 11,5% bệnh nhân tử vong thời điểm theo dõi 36 tháng - Đánh giá độc tính hệ tạo huyết gan, thận phác đồ xạ trị kết hợp Capecitabine trước mổ điều trị bệnh ung thư trực tràng thấp tiến triển chỗ: độc tính ít, chủ yếu độ 1,2 - Đánh giá biến chứng đường tiêu hóa, tiết niệu, da vùng xạ trị phác đồ Đa số bệnh nhân có tác dụng không mong muốn khác độ 1,2 (buồn nôn, nôn, viêm miệng, ỉa chảy) với tỷ lệ thấp: 23,0%; 20,7%; 1,1%; 5,7% tương ứng, 39,1% bệnh nhân có viêm đỏ da vùng xạ trị, 12,6% loét da vùng xạ trị, 32,2% bệnh nhân viêm bàng quang; 24,1% bệnh nhân đau vùng hậu môn Cấu trúc luận án: Luận án gồm 121 trang, với chương chính: Đặt vấn đề trang, Chương (Tổng quan) 32 trang, Chương (Đối tượng Phương pháp nghiên cứu) 18 trang, Chương (Kết nghiên cứu) 33 trang, Chương (Bàn luận) 32 trang, Kết luận Khuyến nghị trang Luận án có 39 bảng, 23 hình 12 biểu đồ, 126 tài liệu tham khảo (30 tài liệu tiếng Việt, 95 tài liệu tiếng Anh tài liệu Tiếng Pháp) CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Giải phẫu trực tràng 1.2 Chẩn đoán ung thư trực tràng 1.2.1 Triệu chứng lâm sàng 1.2.2 Triệu chứng cận lâm sàng 1.2.3 Chẩn đoán giai đoạn bệnh: theo phân loại TNM theo hiệp hội ung thư Mỹ (AJCC: American Joint Committee on Cancer) 2010 1.3 Điều trị ung thư trực tràng 1.3.1 Phẫu thuật ung thư trực tràng 1.3.2 Xạ trị ung thư trực tràng Xạ trị trước mổ: có tác dụng làm giảm kích thước khối u, góp phần giúp cho phẫu thuật dễ dàng hơn, tăng tỷ lệ phẫu thuật triệt phẫu thuật bảo tồn tròn Các nghiên cứu cho thấy xạ trị trước mổ làm giảm 50% nguy tái phát chỗ, làm tăng có ý nghĩa thời gian sống thêm Xạ trị trước mổ liều 45Gy-50,4Gy tuần hoá xạ trị trước mổ nghiên cứu ngày nhiều trở thành xu phổ biến Xạ trị trước mổ định cho UTTT giai đoạn T3, T4 1.3.3 Hóa trị ung thư trực tràng Hóa xạ trị phối hợp Những nghiên cứu cho thấy FU có tác dụng làm tăng tính nhạy cảm với xạ trị UTTT HXT định trước phẫu thuật bệnh nhân UTTT thấp giai đoạn T3, T4, có khơng có di hạch Cho đến có nhiều nghiên cứu điều trị hoá, xạ trị trước phẫu thuật cho bệnh nhân UTTT cho thấy có hiệu hạ thấp giai đoạn bệnh, giảm tỷ lệ tái phát chỗ, tăng thời gian sống thêm Các phác đồ điều trị hóa trị trước mổ áp dụng giới: 5FU 325-350mg/m2 + Leucovorin 20mg/m2 truyền tĩnh mạch nhanh ngày 1-5, tuần tuần 5FU 400mg/m2 + Leucovorin 100mg/m2 truyền tĩnh mạch nhanh ngày 1,2,11,12,21,22 5FU 1000mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1-5, tuần 1và tuần 5FU 250mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1-14 22-35 Oxaliplatin 50mg/m truyền tĩnh mạch ngày 1,8,22,29 5FU 225mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày/tuần vào ngày xạ trị Capecitabine 800-825mg/m2, lần/ngày, đến ngày/tuần, kết hợp với xạ trị UFT (300-350mg/m2/ngày) Leucovorin 22,5-90mg/ngày uống, đến ngày/tuần, kết hợp với xạ trị 1.4 Hoá chất sử dụng nghiên cứu 1.5 Một số nghiên cứu nước hoá xạ trị trước mổ bệnh ung thư trực tràng 1.5.1 Một số nghiên cứu giới hoá-xạ trị trước mổ bệnh ung thư trực tràng Tác giả Kim JS cs (2002): HXT giúp hạ thấp giai đoạn cho u hạch 63% 90% tương ứng Tỷ lệ hạ thấp giai đoạn tính chung cho u hạch 84% 31% đáp ứng hồn tồn; 21 BN có khối u cách rìa hậu mơn cm, có 18 BN phẫu thuật, 72% BN phẫu thuật bảo tồn thắt hậu mơn Về độc tính: khơng có độc tính hệ huyết học độ 3, độ Các độc tính gặp độ là: hội chứng bàn tay-bàn chân (7%), mệt (4%), ỉa chảy (4%) viêm da xạ trị (2%) Kim JC cs (2005): tỷ lệ hạ thấp giai đoạn bệnh: 71% (56/79) siêu âm nội trực tràng có 76% BN đạt đáp ứng 12% BN đạt đáp ứng hoàn toàn mô bệnh học sau PT 74% BN PT bảo tồn thắt hậu mơn Độc tính độ (3% BN ỉa chảy 1% số BN hạ bạch cầu hạt) Tác giả Elwanis cs (2009): 9,3% BN đạt đáp ứng hồn tồn mơ bệnh học 74,4% bệnh nhân hạ thấp giai đoạn Phẫu thuật bảo tồn thắt hậu môn đạt 46,5% 75% BN giai đoạn cT3 Độc tính chủ yếu mức độ trung bình khơng có bệnh nhân phải ngừng điều trị Thiếu máu độ gặp 9,3% BN, hạ bạch cầu: 4,7% viêm da xạ trị 9,3% BN Tác giả Valentini V cs (2009) nghiên cứu 100 BN UTTT giai đoạn T4, M0 điều trị HXT trước mổ cho kết có 78 BN PT triệt căn, nữ nhiều nam (93% so với 67%) với tỷ lệ đáp ứng với HXT trước mổ 94% 60% tương ứng Tỷ lệ bảo tồn thắt hậu môn 57%, chủ yếu UTTT 1.5.2 Một số nghiên cứu xạ trị ung thư trực tràng Việt nam Tại Việt Nam xạ trị bệnh UTTT áp dụng từ năm 1980; với định xạ trị trước mổ, sau mổ, trước sau mổ máy Cobalt với liều xạ trị 36Gy Từ năm 2000 hệ thống máy xạ trị gia tốc lắp đặt Việt nam sử dụng để xạ trị bệnh UTTT Tác giả Đồn Hữu Nghị (1994): xạ trị trước mổ có tác dụng làm giảm đau (71,1%), giảm cảm giác mót rặn giảm số lần máu (63,5%) rõ rệt đại đa số trường hợp Tác giả Phạm Quốc Đạt (2002): thời gian sống thêm sau điều trị trung bình xạ trị trước PT 70 tháng, xạ trị trước sau PT 46,5 tháng, xạ trị sau PT 36 tháng Tác giả Võ Quốc Hưng (2004) nhận xét số đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học đánh giá kết đáp ứng xạ trị trước PT bệnh nhân UTTT Bệnh viện K với liều xạ trị 36Gy 45Gy cho thấy 100% bệnh nhân cải thiện triệu chứng năng; 41,0% bệnh nhân xạ trị u có kích thước nhỏ ≥ 50%; 51,8% bệnh nhân có u từ cố định thành di động sau xạ trị Biến chứng xạ trị trước mồ bao gồm: nóng đau rát tầng sinh môn chiếm 83,9%; viêm bàng quang (đái buốt, đái rắt) 33,9%; rối loạn tiêu hoá 16,9%; lt, xơ hố diện tia 8,9%; dính ruột 7,1% Tỉ lệ phẫu thuật triệt 78,5% 21,4% điều trị phẫu thuật bảo tồn XT liều 45Gy cho kết tốt XT liều 36Gy Tác giả Võ Văn Xuân (2012) nghiên cứu 56 BN UTTT xạ trị gia tốc tăng phân liều trước mổ cho thấy tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn 8,9%; đáp ứng phần 73,2%; đáp ứng toàn 82,1% Tỷ lệ phẫu thuật Miles 48,2%; Hartmann 10,7%; PT bảo tồn: 23,2%; PT thăm dò làm HMNT: 17,9% Từ nghiên cứu tác giả nước cho thấy vấn đề điều trị hóa xạ trị trước mổ (Capecitabine+XT) cho bệnh nhân UTTT cho kết tốt, giúp tăng tỷ lệ phẫu thuật triệt căn, tăng tỷ lệ phẫu thuật bảo tồn thắt hậu môn Tỷ lệ đáp ứng hóa xạ trị cao so với xạ trị đơn thuần, độc tính Tại Việt Nam, trước bệnh nhân UTTT giai đoạn T3, T4 điều trị trước mổ xạ trị cho kết đáp ứng chưa cao Để cập nhật phương pháp điều trị mới, phác đồ giới, tiến hành nghiên cứu để đánh giá hiệu hóa xạ trị trước mổ cho bệnh nhân UTTT giai đoạn tiến triển chỗ CHƯƠNG 2: ÐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu 87 bệnh nhân ung thư trực tràng thấp giai đoạn 3, điều trị hoá xạ trị trước mổ Trung tâm Y học hạt nhân - Ung bướu, Bệnh viện Bạch mai Khoa Xạ 4, Bệnh viện K từ 6/2009-12/2012 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân: - Bệnh nhân chẩn đoán ung thư trực tràng thấp (khối u cách rìa hậu mơn ≤ 6cm): có chẩn đốn mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến, ung thư biểu mô tế bào nhẫn, ung thư biểu mô tế bào chế nhầy, khối u cố định di động hạn chế; có chưa có di hạch, chưa có di xa - Tuổi ≤ 85; thể trạng chung cịn tốt: Chỉ số tồn trạng từ 0-2 theo thang điểm ECOG, số Karnofsky > 60% - Chức tuỷ xương tốt, chức gan thận cịn tốt - Bệnh nhân khơng mắc bệnh cấp mạn tính trầm trọng 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân: - Bệnh nhân chẩn đoán là: + Ung thư trực tràng trung bình cao (u cách rìa hậu mơn > 6cm) + U di động (giai đoạn 1,2 theo phân loại Y.Mason) + Bệnh nhân có di xa - Ung thư ống hậu môn: ung thư biểu mô vẩy xuất phát từ da niêm mạc ống hậu môn phát triển sùi bên ngồi hậu mơn, di hạch bẹn 6 - Tuổi > 85; thể trạng chung yếu: Chỉ số toàn trạng từ 3-4 theo thang điểm ECOG, số Karnofsky ≤ 60% - Bệnh nhân có nguy tử vong gần bệnh trầm trọng khác 2.2 Phương pháp nghiên cứu: 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: Phương pháp nghiên cứu nghiên cứu can thiệp lâm sàng không đối chứng Cỡ mẫu tính theo cơng thức : 1− p n = Z (1−α / 2) ε p 2.2.2 Các bước tiến hành Những bệnh nhân có đủ tiêu chuẩn nghiên cứu chọn vào nghiên cứu Bệnh nhân làm bệnh án theo mẫu thống Thu thập số liệu theo mẫu bệnh án nghiên cứu in sẵn 2.2.2.1 Đánh giá lâm sàng cận lâm sàng trước điều trị * Đặc điểm lâm sàng * Cận lâm sàng + Nội soi trực tràng + Chụp cộng hưởng từ tiểu khung + Xét nghiệm đánh giá tình trạng di xa + Xét nghiệm cơng thức máu: + Xét nghiệm sinh hố máu: + Xét nghiệm mô bệnh học trước điều trị 2.2.2.2 Tiến hành điều trị: - Sau bệnh nhân chẩn đốn UTTT thấp có đầy đủ tiêu chuẩn nghiên cứu điều trị hoá xạ trị: Hóa trị: Capecitabine (Xeloda) 825mg/m2 hai lần ngày ngày xạ trị (5ngày/tuần), thuốc hãng Hoffmann-La Roche sản xuất Xạ trị: • Kỹ thuật xạ trị: sử dụng máy gia tốc tuyến tính (LINAC: Linear Accelerator) với kỹ thuật xạ trị theo không gian ba chiều (3D conformal) • Mức lượng: MeV 15 MeV • Chụp CT mô để lập kế hoạch điều trị • Tư bệnh nhân: Bệnh nhân nằm sấp, hai tay giơ lên trên, hai chân duỗi thẳng, bệnh nhân nhịn tiểu trước xạ trị • Thể tích xạ trị: bao gồm u + hạch cạnh trực tràng, hạch chậu vị trí xung quanh trực tràng mà u có khả lan tới • Trường chiếu: Sử dụng ba bốn trường chiếu • Dùng chì che chắn bớt vùng không cần tia để đạt đường đồng liều thích hợp (liều xạ trị vào khối u hạch tối đa, liều xạ trị vào tổ chức lành xung quang tối thiểu) • Liều xạ trị: tổng liều: 46 Gy, phân liều 200 cGy/ ngày, ngày/ tuần 2.2.2.3 Đánh giá hiệu nghiên cứu + Đáp ứng chủ quan: Đánh giá đáp ứng dựa vào triệu chứng bệnh nhân, bệnh nhân tự trả lời câu hỏi về: máu, số lần ngoài, cảm giác mót rặn, … trước sau điều trị, so sánh bệnh nhân + Đáp ứng khách quan: * Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng sau điều trị hoá xạ trị trước mổ dựa theo tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors): • Đáp ứng hồn tồn: Tất tổn thương tan hồn tồn • Đáp ứng phần: Giảm ≥ 30% tổng kích thước tổn thương đích (dưới tổn thương/cơ quan tối đa 10 tổn thương đo lường với đường kính dài thuận lợi cho việc đánh giá cách xác) + tổn thương khơng phải đích:khơng tiến triển Hoặc: tổn thương đích tan hồn tồn + tổn thương khơng đích khơng tan hồn tồn, khơng tiến triển • Bệnh ổn định: Tổn thương đích giảm 30% tăng khơng q 20% tổng kích thước + tổn thương khơng đích: khơng tiến triển • Bệnh tiến triển: Tăng 20% tổng kích thước tổn thương đích xuất thêm tổn thương tổn thương khơng đích tiến triển * Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng u: + Đánh giá đáp ứng dựa vào thăm khám trực tràng trước sau điều trị: * Đánh giá tình trạng đáp ứng cách so sánh kích thước mức độ di động khối u qua thăm khám trực tràng bệnh nhân * Đánh giá dựa vào so sánh thể tích khối u so với chu vi trực tràng trước sau điều trị qua thăm khám trực tràng * Dựa vào thăm khám trực tràng để đánh giá tình trạng hạ thấp giai đoạn bệnh u theo phân loại Y Mason + Đánh giá đáp ứng dựa vào cộng hưởng từ tiểu khung 1.5Tesla trước sau điều trị: * Đánh giá đáp ứng dựa so sánh hình ảnh cộng hưởng từ tiểu khung trước sau điều trị bệnh nhân: đánh giá tình trạng hạ thấp giai đoạn bệnh * Đánh giá đáp ứng dựa so sánh thể tích khối u trước sau điều trị bệnh nhân với bệnh nhân u dạng hình khối Đánh giá cộng hưởng từ tiểu khung 1.5 Tesla: Tính thể tích khối u theo cơng thức: Thể tích = chiều di ì chiu rng ì chiu cao ì 0,52 ã Sự thay đổi thể tích khối u cộng hưởng từ: Thể tích khối u trước điều trị – thể tích khối u sau điều trị • % thể tích khối u giảm sau điều trị: = (thể tích khối u trước điều trị - sau điều trị) x100/thể tích trước điều trị • So sánh giá trị thể tích khối u trước sau điều trị kiểm định giá trị trung bình theo test T ghép cặp (Paired-Samples T Test) * Đánh giá giai đoạn khối u hạch trước sau điều trị cộng hưởng từ tiểu khung 1.5 Tesla, đánh giá theo phân loại TNM hiệp hội ung thư Mỹ 2010 + Đánh giá đáp ứng cách so sánh nồng độ CEA trước sau điều trị: * Đánh giá đáp ứng dựa so sánh chất điểm khối u CEA trước sau điều trị bệnh nhân bệnh nhân có nồng độ CEA trước điều trị > 5ng/ml: • Đánh giá thay đổi nồng độ CEA trước sau điều trị: CEA trước điều trị sau điều trị • % nồng độ CEA giảm sau điều trị trung bình: (CEA trước điều trị -sau điều trị) x100/CEA trước điều trị • So sánh kiểm định nồng độ CEA trước sau điều trị: test T ghép cặp + Đánh giá đáp ứng dựa vào tỷ lệ bệnh nhân phẫu thuật: * Sau điều trị hoá xạ trị bệnh nhân đánh giá đáp ứng, ghi nhận tác dụng không mong muốn hội chẩn với phẫu thuật viên để định phẫu thuật Phẫu thuật thường thực sau kết thúc hoá xạ trị tuần * Đánh giá tỷ lệ phẫu thuật triệt căn, tỷ lệ phẫu thuật bảo tồn tròn, phẫu thuật phá huỷ trịn sau điều trị hố xạ trị đánh giá giai đoạn u hạch sau mổ pT, pN theo phân loại TNM hiệp hội ung thư Mỹ 2010 + Đánh giá đáp ứng dựa vào mô bệnh học sau phẫu thuật: - Đánh giá tỷ lệ tế bào thối hóa - Đánh giá mức độ thối triển u theo tác giả Dworak cs: + Độ 0: Khơng có thối triển; khơng có tổn thương xơ hóa + Độ 1: Thối triển u ít, xơ hóa 25% khối u + Độ 2: Thoái triển u mức độ trung bình, xơ hóa 26-50% khối u + Độ 3: Thối triển u tốt, xơ hóa 50% khối u + Độ 4: Thối triển hoản tồn; khơng cịn tế bào ác tính; có xơ hóa - Đánh giá biến đổi xơ hóa tổ chức xung quanh khối u - Đánh giá biến đổi tạo thành bể nhày - Hiện tượng đại thực bào ăn mỡ - Hiện tượng đại thực bào ăn huyết sắc tố - Hiện tượng biến đổi biểu mô phản ứng tái tạo - Hiện tượng trợt biểu mô loét lớp biểu mơ - Hiện tượng biến đổi thối hóa thành ruột Chia bệnh nhân nghiên cứu thành hai nhóm đối tượng: + Bệnh đáp ứng bao gồm đáp ứng hoàn toàn đáp ứng phần + Bệnh không đáp ứng bao gồm bệnh ổn định bệnh tiến triển * Đánh giá mối liên quan tình trạng đáp ứng sau HXT với số yếu tố như: nhóm tuổi, giới, giai đoạn bệnh, loại mơ bệnh học, nồng độ CEA trước điều trị * Đánh giá mối liên quan tình trạng mức độ thoái triển u sau HXT với số yếu tố như: nhóm tuổi, giới, giai đoạn bệnh, loại mơ bệnh học, nồng độ CEA trước điều trị + Trong trường hợp bệnh tiến triển sau HXT bệnh nhân điều trị hóa trị, xạ trị tiếp điều trị phẫu thuật làm hậu môn nhân tạo u 2.2.2.4 Đánh giá tác dụng không mong muốn (độc tính) hóa xạ trị trước mổ: - Phân độ độc tính dựa vào tiêu chuẩn phân độ độc tính thuốc chống ung thư theo tiêu chuẩn tổ chức y tế giới (WHO) - Đánh giá tác dụng khơng mong muốn hệ tiêu hóa, tiết niệu, sinh dục, da… dựa vào tiêu chuẩn đánh giá biến cố bất lợi phiên 4.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (CTCAE)) Viện Ung thư quốc gia Mỹ năm 2009 (National Cancer Institute) 2.3 XỬ LÝ SỐ LIỆU * Các thông tin mã hoá xử lý phần mềm SPSS 16.0 * Các thuật tốn thống kê: mơ tả, kiểm định so sánh CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.2 Đánh giá đáp ứng 3.2.1 Đáp ứng năng: Bảng 3.1 Tỷ lệ đáp ứng sau điều trị Đáp ứng n % < 50% 12 13,8 Số % đáp ứng theo BN nhận định (tính chung triệu chứng) ≥ 50% 75 86,2 Tổng 87 100 3.2.2 Đánh giá đáp ứng sau điều trị qua thăm khám trực tràng nội soi trực tràng Biểu đồ 3.1 Thể tích khối u so với chu vi trực tràng 10 Biểu đồ 3.2 Thay đổi giai đoạn sau điều trị 3.2.3 Đánh giá đáp ứng cộng hưởng từ tiểu khung 1.5 Tesla Bảng 3.2 Thay đổi thể tích khối u trước sau điều trị hình ảnh cộng hưởng từ tiểu khung Thay đổi thể tích khối u trước sau ĐT (mm3) n % Tăng 5,7 Giảm 0-1000 0 Giảm 1001-5000 22,9 Giảm 5001-10000 11 31,4 Giảm 10001-20000 17,1 Giảm > 20000 22,9 Tổng 35 100 % thể tích khối u giảm sau điều trị trung bình: 78,9 ± 17,3% Thể tích khối u giảm trung bình (trong 33 BN giảm): 25606,12 mm3 3.2.4 Đánh giá đáp ứng thông qua thay đổi nồng độ CEA Bảng 3.3 Nồng độ CEA trước sau điều trị Trước ĐT Sau ĐT Nồng độ CEA (ng/ml) n % n % ≤5 52 59,8 64 73,6 5,01-10 11 12,6 12 13,8 10,01-15 10,3 2,3 15,01-20 2,3 4,6 >20 13 15,0 5,7 Tổng 87 100 87 100 p = 0,0410 11 Bảng 3.4 Thay đổi nồng độ CEA trước sau điều trị bệnh nhân có CEA > 5,0ng/ml trước điều trị Thay đổi nồng độ CEA trước sau ĐT (ng/ml) n % Tăng Giảm < 14 Giảm - 5ng/ml trước điều trị cao so với tác giả Võ Quốc Hưng thấp tác giả Trần Bằng Thống 44,7% bệnh nhân có CEA < 5ng/ml, 25,5% bệnh nhân có CEA 5-10 ng/ml, 29,8% bệnh nhân có CEA > 10 ng/ml Điều giải thích tác giả Trần Bằng Thống lựa chọn bệnh nhân di xa nên tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ CEA cao trước điều trị Với bệnh nhân có nồng độ CEA trước điều trị cao đánh giá đáp ứng thông qua thay đổi nồng độ CEA trước sau điều trị Chúng tiến hành so sánh ghép cặp bệnh nhân nồng độ CEA trước sau điều trị 35 bệnh nhân có nồng độ CEA trước điều trị > 5,0ng/ml cho thấy khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,001 (độ tin cậy 95%) 8,6% (3/35) BN có nồng độ CEA tăng sau điều trị điều phù hợp với lâm sàng trường hợp bệnh tiến triển Các trường hợp lại nồng độ CEA sau điều trị giảm so với trước điều trị (91,4%) 5,7% bệnh nhân có nồng độ CEA sau điều trị giảm 20 ng/ml so với trước điều trị Theo phân tích đơn biến có yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng sau điều trị tuổi, giai đoạn bệnh nồng độ CEA trước điều trị Bệnh nhân nhóm tuổi ≥ 50 tuổi, giai đoạn 3, nồng độ CEA trước ĐT ≤ ng/ml có tỷ lệ đáp ứng cao nhóm bệnh nhân < 50 tuổi, giai đoạn 4, nồng độ CEA> 5ng/ml (với p 170µmol/l tổn thương chèn ép niệu quản trước điều trị, bệnh nhân hồi phục sau hóa xạ trị Sau điều trị số lượng bệnh nhân có tăng Creatinin độ giảm xuống 3,4% điều cho thấy thuốc hóa trị sử dụng phương pháp an toàn Tỷ lệ mắc bệnh viêm gan B Việt nam cao điều trị hóa trị số trường hợp bệnh nhân bị viêm gan cấp tính chí thể tối cấp ảnh hưởng đến tính mạng q trình điều trị Do bệnh nhân cần hỏi tiền sử viêm gan, xét nghiệm vi rút viêm gan trước điều trị để từ thầy thuốc có tiên lượng chuẩn bị trước cho q trình điều trị Trước điều trị có bệnh nhân (5,7%) có tăng AST độ 1; sau điều trị tỷ lệ bệnh nhân tăng AST độ tăng lên 9,2%; khơng có bệnh nhân tăng AST độ 2, 4; có 2,3% bệnh nhân tăng AST độ Nhìn chung độc tính hệ huyết học, gan, thận chủ yếu độ 1,2 khắc phục Khác với thay đổi số huyết học trước sau điều trị, trình điều trị hóa-xạ trị ảnh hưởng đến chức gan, thận bệnh nhân So sánh giá trị trung bình nồng độ Creatinin trước sau hóa xạ trị thấy khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p = 0,16 Và so sánh giá trị trung bình nồng độ AST trước sau điều trị thấy khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p = 0,145 21 4.3.3 Các tác dụng không mong muốn khác Việc kết hợp điều trị hóa xạ trị trước mổ nhằm nâng cao hiệu điều trị bệnh ung thư trực tràng thấp giai đoạn tiến triển chỗ có tác dụng khơng mong muốn người bệnh dung nạp được, tính an tồn cao Trong phác đồ điều trị kết hợp với xạ trị nồng độ Capecitabine sử dụng thấp so với phác đồ khác: sử dụng kết hợp xạ trị liều Capecitabine 825mg/m2 phác đồ khác 1250mg/m2 tỷ lệ bệnh nhân gặp biến chứng thuốc không nhiều mức độ chấp nhận Đa số bệnh nhân có tác dụng khơng mong muốn hóa trị độ 1,2; không ảnh hưởng nhiều đến trình điều trị sinh hoạt bệnh nhân 23% số bệnh nhân có cảm giác buồn nơn độ 1,2 chủ yếu độ (20,7%) 20,7% bệnh nhân nơn độ 1, chủ yếu độ (18,4%) 1,1% bệnh nhân rụng tóc độ 4,6% bệnh nhân bị ỉa chảy độ 1; 1,1% bệnh nhân ỉa chảy độ Có bệnh nhân có hội chứng bàn tay bàn chân (tê đầu chi, sạm đen da đầu chi) mức độ nhẹ ngừng thuốc Sau bệnh nhân kết thúc hóa xạ trị hội chứng giảm dần theo thời gian Tác giả Corvo R cs (2003): tiến hành nghiên cứu với việc dùng Capecitabine trình XT với liều lượng 850mg/m2 hai lần/ngày Hội chứng bàn tay bàn chân nặng xảy BN (15%), biến chứng hay gặp nhất; ỉa chảy nặng gặp, hạ bạch cầu dạng nhẹ phục hồi Nghiên cứu cho thấy tỷ lệ đáp ứng sau HXT 31% giúp tăng tỷ lệ bảo tồn thắt hậu môn Tác giả Soumarova R Fau cs (2010) nghiên cứu 78 BN UTTT giai đoạn tiến triển chỗ T3, T4 N (±) điều trị HXT (capecitabine) sau PT (khối u trực tràng cách RHM ≤ 12 cm) cho thấy tất BN thực quy trình điều trị, độc tính thấp, độc tính độ gặp 3%, độ gặp 29%, chủ yếu độc tính viêm da sau XT buồn nôn, nôn Tác giả cho thấy HXT trước mổ phương pháp điều trị an toàn hiệu cho BN Trực tràng tạng nằm tiểu khung, sát bàng quang, tử cung, âm đạo, tiền liệt tuyến, ruột non, xương cùng, xương đùi xương chậu nên xạ trị vào trực tràng quan lân cận nhiều bị ảnh hưởng gây khó chịu cho bệnh nhân Các chuyên gia xạ trị thường lo lắng liều xạ trị ảnh hưởng đến bàng quang, ruột non, âm đạo, tiền liệt tuyến, cổ xương đùi Trước Việt nam xạ trị máy Cobalt 60 nên tác dụng phụ nhiều, liều xạ trị không cao (36Gy), từ 2000 bệnh viện K từ 2007 Bệnh viện Bạch Mai với hệ thống xạ trị gia tốc theo không gian chiều giúp nâng liều xạ trị trực tràng trước mổ nên 46Gy mà tác dụng khơng mong muốn chấp nhận So với nghiên cứu tác giả Võ Quốc Hưng, Phạm Quốc Đạt tỷ lệ bệnh nhân viêm bàng quang đau vùng hậu môn, loét da vùng xạ trị nghiên cứu thấp Trong nghiên cứu tác giả Võ Quốc Hưng (2004) biến chứng xạ trị trước mổ bao gồm: nóng đau rát tầng sinh môn chiếm 83,9%, viêm bàng quang (đái 22 buốt, đái rắt) 33,9%, rối loạn tiêu hoá 16,9%, loét, xơ hoá diện tia 8,9%, dính ruột 7,1% Phạm Quốc Đạt ghi nhận viêm đỏ da tầng sinh môn 100% trường hợp; 73,3% viêm bàng quang; 13,3% rối loạn tiêu hóa (ỉa lỏng); 100% bệnh nhân đau rát tầng sinh môn Có khác biệt sử dụng hệ thống máy xạ trị gia tốc theo không gian chiều nên che chắn nhiều tổ chức lành xung quanh so với tác giả nước Trong trình điều trị hóa- xạ trị, cần phải lưu ý đến tác dụng phụ hóa trị tác dụng phụ xạ trị Trên hệ thống tiêu hóa thường nơi chịu ảnh hưởng sớm nhiều tác dụng phụ Với liều xạ trị 46Gy vùng tiểu khung, quan tổ chức lân cận ruột non, bàng quang, âm đạo bị ảnh hưởng 18,4% số bệnh nhân nữ có triệu chứng viêm âm đạo mức độ nhẹ, chấp nhận 32,2% số bệnh nhân có triệu chứng viêm bàng quang độ 1, có bệnh nhân (9,2%) có triệu chứng đái buốt đái rắt cần phải dùng kháng sinh đường niệu hỗ trợ Tác dụng phụ đáng lo ngại xạ trị vào vùng bụng gây hoại tử ruột, thủng ruột; nghiên cứu khơng có bệnh nhân bị thủng ruột, tắc ruột trình xạ trị Tuy nhiên 17,2 % bệnh nhân có triệu chứng viêm ruột non mức độ nhẹ, dùng thuốc, 12,6% bệnh nhân bị viêm niêm mạc ống hậu môntrực tràng độ 4,6% bệnh nhân bị loét hậu môn - trực tràng độ 8,0% bệnh nhân loét hậu môn-trực tràng độ Những bệnh nhân thường kèm theo lt da vùng rìa hậu mơn sau xạ trị Một số trường hợp sử dụng thêm thuốc điều trị loét xạ trị để khắc phục tác dụng không mong muốn Mặc dù có 39,1% bệnh nhân có triệu chứng viêm đỏ da vùng xạ trị có 12,6% bệnh nhân bị loét da vùng tầng sinh môn, gây đau da vùng tầng sinh môn Với thể, ngưỡng chịu đau khác nhau, số bệnh nhân có triệu chứng loét da vùng tầng sinh môn bệnh nhân chịu đựng mà không cần dùng thuốc giảm đau, số trường hợp cần phải dùng thuốc giảm đau 13,8% bệnh nhân triệu chứng loét đau vùng tầng sinh môn nhiều, đái buốt nhiều, hạ bạch cầu bệnh nhân tạm dừng thuốc Capecitabine tạm dừng xạ trị triệu chứng thoái lui (thường 5-7 ngày) bệnh nhân xạ trị trở lại Tỷ lệ tác dụng không mong muốn xạ trị cao số tác giả giới Có thể thể trạng bệnh nhân việt nam nước khác nhau, chế độ dinh dưỡng khác nhau, hệ thống xạ trị gia tốc số nước tốt Việt nam Tác giả Kim JS cs (2002): độc tính gặp độ là: hội chứng bàn tay-bàn chân (7%), mệt (4%), ỉa chảy (4%) viêm da xạ trị (2%) Qua nghiên cứu cho thấy tác dụng không mong muốn phác đồ mức chấp nhận được, ảnh hưởng đến trình điều trị sinh hoạt bệnh nhân 23 KẾT LUẬN Nghiên cứu 87 bệnh nhân ung thư trực tràng thấp giai đoạn tiến triển chỗ điều trị xạ trị kết hợp Capecitabine trước mổ Trung tâm Y học hạt nhân Ung bướu Bệnh viện Bạch Mai Khoa xạ Bệnh viện K từ 6/2009-12/2012 cho thấy: Hiệu điều trị: Xạ trị kết hợp Capecitabine trước mổ phương pháp điều trị có hiệu cho bệnh ung thư trực tràng thấp tiến triển chỗ giúp cải thiện triệu chứng năng, hạ thấp giai đoạn bệnh, tăng tỷ lệ phẫu thuật triệt phẫu thuật bảo tồn thắt hậu môn: - 100% bệnh nhân đáp ứng sau hóa xạ trị - 46,0% bệnh nhân hạ thấp giai đoạn bệnh - Thể tích khối u so với chu vi trực tràng giảm sau điều trị Trước điều trị: 52,9% số bệnh nhân có khối u chiếm toàn chu vi giảm xuống 16,1 % sau điều trị 2,3% bệnh nhân không sờ thấy u sau điều trị - 40,0% số bệnh nhân giảm 10.000 mm3 thể tích khối u cộng hưởng tử tiểu khung 1.5 Tesla - 40,2% bệnh nhân có nồng độ CEA trước điều trị > 5ng/ml 91,4% bệnh nhân có nồng độ CEA giảm so với trước điều trị - 79,3% bệnh nhân phẫu thuật 67,8% bệnh nhân phẫu thuật triệt căn; 12,6% bệnh nhân phẫu thuật bảo tồn thắt hậu môn - 90,8% bệnh nhân đạt đáp ứng sau điều trị 9,2% bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn - 62,1% (54/87) bệnh nhân đánh giá tỷ lệ đáp ứng mô bệnh học sau mổ 31,5% bệnh nhân thối triển u độ 3,4 - Có mối tương quan nhóm tuổi, giai đoạn bệnh trước điều trị với đáp ứng sau hóa xạ trị - 9,2% bệnh nhân tái phát, di căn; 11,5% bệnh nhân tử vong thời điểm theo dõi 36 tháng Tác dụng không mong muốn: Phác đồ xạ trị kết hợp Capecitabine trước mổ cho bệnh ung thư trực tràng thấp tiến triển chỗ phương pháp điều trị an tồn, độc tính, chấp nhận được: - Các tác dụng không mong muốn hệ huyết học, gan, thận ít, chủ yếu độ 1, - Buồn nôn, nôn, viêm miệng, ỉa chảy với tỷ lệ: 23,0%; 20,7%; 1,1%; 5,7% tương ứng 3,4% bệnh nhân có hội chứng bàn chân bàn tay độ - 17,2% bệnh nhân viêm ruột non; 12,6% bệnh nhân viêm niêm mạc ống hậu môn-trực tràng 12,6% bệnh nhân loét hậu môn trực tràng, chủ yếu độ - 39,1% bệnh nhân có viêm đỏ da vùng xạ trị, 12,6% loét da vùng xạ trị; 24,1% 24 bệnh nhân đau vùng hậu môn độ 1,2 32,2% bệnh nhân viêm bàng quang va 18,4% bệnh nhân nữ viêm âm đạo, chủ yếu độ - 13,8% bệnh nhân gián đoạn trình điều trị tác dụng không mong muốn KIẾN NGHỊ Nên áp dụng điều trị hóa xạ trị trước mổ (xạ trị gia tốc tuyến tính 46Gy + Capecitabine) cho bệnh nhân ung thư trực tràng giai đoạn tiến triển chỗ phương pháp có hiệu cao, độc tính, từ tăng tỷ lệ phẫu thuật triệt căn, phẫu thuật bảo tồn tròn Cần theo dõi lâu dài để đánh giá thời gian sống thêm khơng tiến triển, tình trạng tái phát, di sau điều trị, thời gian sống thêm tồn nhóm bệnh nhân ung thư trực tràng giai đoạn tiến triển chỗ điều trị hóa xạ trị trước mổ sau phẫu thuật điều trị bổ trợ để đưa kết luận sâu hiệu điều trị bệnh  ... biệt đánh giá hiệu điều trị phối hợp hoá xạ trị trước mổ cho bệnh nhân UTTT thấp giai đoạn tiến triển chỗ (T3, T4) Chính tiến hành đề tài ? ?Đánh giá hiệu xạ trị kết hợp Capecitabine trước mổ ung thư. .. Capecitabine trước mổ ung thư trực tràng thấp tiến triển chỗ? ?? Mục tiêu đề tài: Đánh giá hiệu phác đồ xạ trị kết hợp Capecitabine trước mổ ung thư trực tràng thấp tiến triển chỗ Đánh giá số tác dụng không... 36 tháng - Đánh giá độc tính hệ tạo huyết gan, thận phác đồ xạ trị kết hợp Capecitabine trước mổ điều trị bệnh ung thư trực tràng thấp tiến triển chỗ: độc tính ít, chủ yếu độ 1,2 - Đánh giá biến