Chuyên đề 6 – TY51C KHÁNG SINH NHÓM AMINOGLYCOSIDE VÀ ỨNG DỤNG TRONG LÂM SÀNG I. Đặc điểm chung Thuốc kháng sinh là những chất hữu cơ có cấu tạo hóa học phức tạp, phần lớn trong số đó lúc đầu do xạ khuẩn, vi khuẩn và nấm sinh ra. Với nồng độ thấp đã có tác dụng (cả in vitro và in vivo) ức chế hay tiêu diệt sự sinh trưởng và phát triển của vi sinh vật gây bệnh, nhưng không hay rất ít gây bệnh cho người, gia súc, gia cầm. Kháng sinh có thể làm thay đổi hình dạng, ức chế sự tổng hợp protein, kìm hãm sự tạo vách của vi khuẩn. Ngược lại một số vi khuẩn có thể kháng với kháng sinh, thường do chúng đã tạo được các enzym hủy kháng sinh. Kháng sinh kìm khuẩn sẽ ức chế sự phát triển của vi khuẩn. Kháng sinh diệt khuẩn sẽ hủy hoại vĩnh viễn được vi khuẩn. Nhóm aminoglycosid gồm nhiều loại thuốc kháng sinh như: Streptomycin, neomycin, kanamycin, framycin… là những thuốc diệt khuẩn được ứng dụng rộng rãi trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn. Kháng sinh đầu tiên của nhóm aminoglycosid là Streptomycin được chiết tách năm 1944 và đã hiệu quả trong điều trị bệnh lao. Năm 1949, người ta tách được neomycin, tiếp theo là kanamycin năm 1957. Năm 1959, một aminoglycosid khác ít được biết tới là paronomycin được triển khai, năm 1963 tìm ra gentamycin, năm 1975 – tobramycin, và amikacin tìm ra năm 1976. Ngoài tác dụng chống nhiễm khuẩn nhóm này còn có nhiều tác dụng không mong muốn: Độc đối với hệ thần kinh: Tổn thương dây thần kinh số VIII, gây ra những triệu chứng như ù tai, giảm thính lực, chóng mặt (chủ yếu do tổn thương ốc tai). Độc với thận: Một số trường hợp sử dụng kháng sinh này gây hiện tượng phù, protein niệu, đi tiểu ra máu và rối loạn điện giải. Gây sốc: Đau ngực, khó thở, đánh trống ngực, huyết áp giảm. 1 Chuyên đề 6 – TY51C Gây thiếu vitamin: Thiếu vitamin K gây xuất huyết và các vitamin nhóm B gây viêm lưỡi, viêm dạ dày, biếng ăn. Sự hấp thu: Aminoglycosid không hay ít hấp thu ở đường tiêu hóa. Khi tiêm bắp hay tiêm tĩnh mạch để chữa bệnh không phải ở đường tiêu hóa. Có thể dùng đường phúc mạc, bàng quang, kết mạc, khí dung nhưng không dùng neomycin, framycin, paromomycin theo các đường trên. Tiêm bắp Aminoglycosid hấp thu nhanh, đạt nồng độ cao trong huyết tương sau 1-2 giờ. Hấp thu 100%, thời gian bán giã t 1/2 cho mọi Aminoglycosid khoảng 24 giờ. Tiêm tĩnh mạch 1 lần, AG (Aminoglycosid) phân theo 3 pha: pha hấp thu nhanh, pha thải trừ chậm hơn, còn pha sâu (pha tích lũy - trừ Streptomycin), AG tích lũy ở vỏ thận có thể kéo dài 60-100 giờ. Phân bố: AG gắn dễ dàng với protein - huyết thanh vào não dịch tủy. Khi viêm màng não, nó thấm vào nhiều hơn. Nếu đồng thời vào não thất và tĩnh mạch thì sẽ đạt hàm lượng hữu hiệu chữa bệnh trong 11 giờ liền. Khi bị bệnh ở phổi, vì nồng độ AG trong phổi luôn thấp hơn MIC (minimal inhibited concentration) của nhiều chủng vi khuẩn gây viêm phổi, phế quản phổi. Vậy với bệnh đường hô hấp nên dùng theo phương pháp khí dung, hay nhỏ mũi. Thuốc khuếch tán tốt qua nhau thai, dịch cổ chướng, dịch phế mạc, dịch ngoài tim, ít vào mô xương. Thải trừ: Nếu tiêm, phần lớn các AG được thải qua nước tiểu dưới dạng nguyên chưa chuyển hóa còn hoạt tính. Thuốc luôn có nồng độ cao trong nước tiểu, thải nhanh trong 24 giờ đầu từ 80-90% qua cầu thận. Rất ít qua mật. Không có chu kỳ gan - ruột (trừ gentamycin, tobramycin). Nếu suy thận sẽ làm thay đổi sự thải trừ AG, khi đó t 1/2 của thuốc sẽ tăng gấp 20-30 lần so với bình thường. 2 Chuyên đề 6 – TY51C Nếu uống, gần như không hấp thu qua đường tiêu hóa (chỉ khoảng 10%), trừ các thuốc gentamycin và tobramycin. Các AG đều gây hiện tượng tích lũy ở thận. Tại đây nồng độ AG lớn gấp 2 - 3 lần ở tủy thận và gấp 20 - 30 lần nồng độ cao nhất trong huyết thanh. Do thuốc gắn chặt vào các tế bào thận, nên gây hiện tượng tích lũy nhiều tuần sau khi ngưng thuốc. II. Phân loại 1. AG tự nhiên chiết từ môi trường nuôi cấy vi sinh vật gồm: Từ streptomyces: Streptomycin, dihydrostreptomycin, kanamycin, tobramycin, lividomycin, neomycin, framycetin, paromocitin. Từ micromonospora: Gentamycin, sisomycin, fortimycin. 2. AG tổng hợp do thay đổi cấu trúc của AG tự nhiên gồm: Từ kanhmycin B được dibekacin Từ kanhmycin A được amikacin Từ sisomycin được netilmycin Từ dibekacin được habekacin III. Cơ chế tác dụng AG là thuốc diệt khuẩn, ức chế sự tổng hợp protein của vi khuẩn ở mức ribosom. Streptomycin gắn đặc hiệu vào tiểu phần 30s của ribosom ở vị trí P 10 . Do vậy, mã bị đọc sai, gây tổng hợp và tích lũy protein sai lạc, kìm hãm vi khuẩn phát triển. Streptomycin gây rối loạn cả quá trình tổng hợp khâu khởi đầu, kéo dài đến kết thúc, do có thể những P 8 và P 11 cũng gắn vào Streptomycin. Ngoài ra còn có cơ chế khác như: thay đổi tính thấm màng, hô hấp tế bào, đến DNA của vi khuẩn. Một số AG khác còn gắn vào tiểu phần 50s. IV. Ứng dụng của thuốc thuộc nhóm AG 1. Streptomycin 3 Chuyên đề 6 – TY51C - Streptomycin được chiết từ dịch nuôi cấy nấm Treptomyces. Trong thú y thường dùng streptomycin sulfat. Trong đó hàm lượng Dihydro streptomycin chiếm 79,87%. - Tác dụng: Tác dụng trên các cầu khuẩn gram (+) kháng penicilin, tụ cầu khuẩn, đóng dấu, nhiệt thán. Tác dụng chủ yếu đối với vi khuẩn gram (-). Đặc biệt nhạy cảm là: vi khuẩn tụ huyết trùng, E.coli, shigella (lỵ), pseudomonas, salmonella (vi khuẩn thương hàn). Đặc biệt tác dụng đối với trực khuẩn lao, brucella và các xoắn khuẩn (leptospira) Hấp thu nhanh qua mao mạch và thải trừ qua thận sau khi tiêm nồng độ streptomycin cao nhất trong máu vào giờ thứ 2. Thải trừ nhanh qua thận 50-70% và sau 12 giờ thải trừ hết. Ứng dụng điều trị: Người ta thường kết hợp streptomycin với các sulfamid hay với các thuốc khác để trị các bệnh viêm nhiễm do vi khuẩn gây ra. Phổ kháng khuẩn rộng, gồm: - Khuẩn gram (+): tụ cầu, phế cầu, liên cầu (có tác dụng hiệp đồng với kháng sinh nhóm β lactam) - Khuẩn gram (-): Salmonella, Shigella, Haemophilus, Brucella. - Xoắn khuẩn giang mai - Là kháng sinh hàng đầu chống trực khuẩn lao (BK) Vi khuẩn kháng streptomycin: khuẩn kỵ khí, trực khuẩn mủ xanh và một số nấm bệnh. 4 Chuyên đề 6 – TY51C Tiêm bắp chậm hơn penicilin (đạt nồng độ cao sau 60-90 phút), tiêm tĩnh mạch hấp thu đạt nồng độ cao ngay tức thì. Theo chỉ thị mới nhất của bộ Y tế, hiện nay không dùng streptomycin cho đường tiêu hóa. Tồn dư khi sử dụng thuốc: Có thể tìm thấy tồn dư trong thịt khi sử dụng thời gian dài. Còn tìm thấy ở tế bào thận. Khi diều trị viêm vú bằng cách bơm trực tiếp, nhưng không tìm thấy tồn dư của thuốc trong thịt, thận, mặc dù đã sử dụng một thời gian dài. Sữa trong các lá vú bị viêm khi đang điều trị không được dùng. 2. Kanamycin - Được phân lập từ nấm streptomyces kanamyceticus. - Điều trị bệnh nhiễm trùng da, đường tiết niệu, đường hô hấp do các vi khuẩn như Areobacter, Salmonella, Proteus, Pasteurela, Staphylococcus, Streptococcus, E. coli. - Tác dụng phụ gây ù tai, mất thính giác, độc cho thận và gây phẩn ứng dị ứng. - Liều Staphylococcus bị ức chế ở liều 1microgam/1ml; vi khuẩn lao bị ức chế ở liều 2.5-10 microgam/ml 3. Gentamycin - Điều trị nhiễm khuẩn do Enterococcus, Pseudomonas aeruginosa - Dùng phối hợp với Penicilin điều trị: sốt giảm bạch cầu, viêm nội tâm mạc, nhiễm khuẩn huyết, viêm tai ngoài ác tính do trực khuẩn G(-) - Phổ rộng, độc với thận, - Hấp thu kém qua đường tiêu hóa =>tiêm bắp, tĩnh mạch, tại chỗ 4. Amikacin - Phổ tác dụng rộng nhất trong nhóm 5 Chuyên đề 6 – TY51C - Vai trò đặc biệt trong viêm nhiễm khuẩn G(-) đã kháng với Gentamycin, Tobramycin 5. Neomycin - Không hấp thu tại đường tiêu hóa - Dùng rộng rãi ở dạng thuốc mỡ bôi, thoa, tra mắt mũi, tai khi bị viêm, hoặc kết hợp với polymycin - Rất độc với thận - Liều rất nhỏ để bảo quản vaccine 0.025 mg/ liều - Tác dụng tốt với E.coli, Salmonella 6. Spectinomycin - Kìm khuẩn do gắn 30sR - Chữa lợn con phân trắng, CRD,hội chứng tiêu chảy,viêm vú do E. coli 7. Paromomycin - Dùng trong điều trị nhiễm khuẩn đường ruột - Nên sử dụng kết hợp với Neomycin khi điều trị bệnh do vi khuẩn Gr( - ): Staphylococcus, Streptococcus, Salmonella, E. coli 8. Tobramycin - Tác dụng tốt với vi khuẩn gây hoại tử mủ xanh Pseudomonas aeruginosa => ưu tiên điều trị nhiễm trùng huyết, nhiễm mủ, viêm tủy xương, viêm phổi - Dùng tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch 9. Netilmycin - Không hấp thu qua đường tiêu hóa=> tiêm. - Điều trị những bệnh do vi khuẩn Gr – đặc biệt là những vi khuẩn kháng Gentamycin V. Một số thuốc kháng sinh nhóm AG hiện đang dùng trên thị trường 6 Chuyên đề 6 – TY51C 1. Thuốc của công ty Minh Dũng MD AMKANA MD AMOX-GENTA Thành phần trong 1ml: Ampicillin Trihydrate Kanamycin Sulphate Thành phần trong 1ml: Amoxicillin Trihydrate Gentamycin Sulphate MD PENI STREP MD SPECTINOMYCIN 200 Thành phần trong 1ml: Procaine Penicillin G Streptomycin Sulphate Thành phần trong 1ml: Spectinomycin 2. Thuốc của công ty Maphavet 7 Chuyên đề 6 – TY51C 8 Chuyên đề 6 – TY51C \ 3. Thuốc của công ty Navetco 9 Chuyên đề 6 – TY51C GENTAMICIN 4% KANAMYCIN 10% NEO - KANAMYCIN 10% NAVET – TETRASONE 4. Thuốc của công ty ANOVA 10 [...]... http://navetco.com.vn/index.html 8 http://www.biopharmachemie.com/vn/San-Pham/ 9 http://www.anova.com.vn/news_home.asp 10 http://www.Yduocvn.com 11 Bài giảng Dược lý thú y, PGS TS Bùi Thị Tho, 2008 12 Thuốc điều trị và vacxin sử dụng trong thú y, NXB nông nghiệp, 1994, PGS PTS Phạm Sĩ Lăng – PTS Lê Thị Tài 13 . Chuyên đề 6 – TY51C KHÁNG SINH NHÓM AMINOGLYCOSIDE VÀ ỨNG DỤNG TRONG LÂM SÀNG I. Đặc điểm chung Thuốc kháng sinh là những chất hữu cơ có cấu tạo hóa học phức tạp, phần lớn trong số đó lúc đầu. enzym hủy kháng sinh. Kháng sinh kìm khuẩn sẽ ức chế sự phát triển của vi khuẩn. Kháng sinh diệt khuẩn sẽ hủy hoại vĩnh viễn được vi khuẩn. Nhóm aminoglycosid gồm nhiều loại thuốc kháng sinh như:. thuốc diệt khuẩn được ứng dụng rộng rãi trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn. Kháng sinh đầu tiên của nhóm aminoglycosid là Streptomycin được chiết tách năm 1944 và đã hiệu quả trong điều trị bệnh