16 Thuốc thải trừ chủ yếu qua thận nên cần giảm liều khi bệnh nhân suy thận. Độc cho thần kinh thị giác gây giảm thị lực. 10.5. Streptomycin (15mg/kg/ngày). Là 1 aminoglycoside chống lại vi khuẩn lao. Độc tính bao gồm phát ban, độc với thần kinh thính giác. 10.6. Các thuốc khác. Ethionamide, cycloserine, PAS, Ciprofloxacin, ofloxacine, levofloxacine, Kanamycin, amikacin là các thuốc để điều trị vi khuẩn lao kháng thuốc. 11. Kháng sinh chống nấm 11.1. Amphotericin B. 11.1.1. Đặc điểm Amphotericin B đợc tìm ra từ năm 1956 (Gold), là 1 trong 200 chất thuộc họ kháng sinh polyen macrolid, không tan trong nớc, vì vậy thuốc tiêm dùng dới dạng huyền dịch. 11.1.2. Tác dụng và cơ chế - Tác dụng trên các loại Candida, Cryptococcus, Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Aspergillus - Amphotericin B gắn vào ergosterol của vách tế bào nấm tạo nên các ống dẫn làm rò rỉ các ion và các phân tử nhỏ từ trong tế bào nấm ra ngoài gây chết tế bào. Sterol của vách tế bào nấm là ergosterol, còn sterol chính của vách vi khuẩn và tế bào ngời lại là cholesterol, vì vậy amphotericin B không có tác dụng diệt vi khuẩn và không độc với ngời. 11.1.3. Dợc động học Không hấp thu qua đờng uống. Gắn vào protein huyết tơng 95%, chủ yếu vào lipoprotein. Chỉ dùng đờng truyền TM, thấm nhiều vào các mô gan, lách, phổi, thận. Nồng độ trong dịch bao khớp bằng khoảng 2/3 nồng độ huyết tơng nhng chỉ 2 3% vào đợc dịch não tuỷ. Thời gian bán thải khoảng 15 ngày. Thài trừ chậm qua thận trong vài ngày. 11.1.4. Độc tính - Độc tính liên qua đến việc truyền tĩnh mạch thuốc: Sốt, run, nôn, nhức đầu, hạ huyết áp. Cần giảm tốc độ truyền hoặc giảm liều. Có thể làm test bằng tiêm 1 mg vào tĩnh mạch. Dùng thuốc hạ sốt, kháng histamin hoặc corticoid trớc khi truyền. - Độc tính muộn Tổn thơng ống thận, tăng ure huyết, toan huyết, tăng thải kali, Mg + Truyền dung dịch NaCl 0,9% có thể làm giảm độc tính cho thận 17 Ngoài ra có thể thấy bất thờng chức năng gan, thiếu máu do giảm sản xuất erythropoietin của thận. 11.1.5. Chỉ định và liều lợng - Điều trị nấm nội tạng - Amphotericine B (Fungizon) tiêm, truyền tĩnh mạch. Lọ 50 mg bột đông khô để pha thành dịch treo trong glucose 5% truyền 0,7 1 mg/kg trong 24 giờ . Cryptococcus: 0.7 1 mg/kg trong 24 giờ . Histoplasma capsulatum: 0.7 1 mg/kg trong 24 giờ cho đến khi hết triệu chứng . Aspergillus: 1 1.5 mg/kg/ngày 11.2. Flucytosine 11.2.1. Đặc điểm Flucytosine (5-FC) đợc tìm ra năm 1957 trong khi nghiên cứu thuốc chống ung th (gần giống 5-FU). Flucytosine dễ tan trong nớc, phổ kháng nấm hẹp hơn amphotericin B và không có tác dụng chống ung th. 11.2.2. Tác dụng và cơ chế - Chỉ có tác dụng trên Cryptococcus neoformans và vài loại Candida. Vì có tác dụng hiệp đồng với các thuốc chống nấm khác nên thờng đợc dùng phối hợp để tránh kháng thuốc. - Flucytosine xâm nhập vào tế bào nấm nhờ Cytosin permease. Trong tế bào Flucytosine đợc chuyển thành 5-FU, sau đó thành 5 fluorodeoxyuridin monophosphat (F-dUMP) ức chế tổng hợp AND và thành fluorouridin triphosphat (FUTP) ức chế tổng hợp ARN. Tế ời và động vật có vú không chuyển 5-FC thành 5-FU vì thế 5-FC có tác dụng chọn lọc trên nấm. 11.2.3. Dợc động học Hấp thu dễ dàng qua đờng tiêu hoá (>90%), đạt PIC huyết tơng sau 1-2h. ít gắn vào protein huyết tơng, thấm dễ vào các dịch trong cơ thể, vào dịch não tuỷ với nồng độ bằng 65 90% nồng độ huyết tơng. Thải trừ qua thận 80% dới dạng không chuyển hoá. Thời gian bán huỷ là 3-6h. ở ngời suy thận có thể kéo dài tới 200h. 11.2.4. Độc tính. Có khả năng là vi khuẩn ruột đã chuyển hoá Flucytosine thành hợp chất độc, gây ức chế tuỷ xơng dẫn đến thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, rối loạn chức năng gan, rối loạn tiêu hoá (nôn, ỉa chảy) 11.2.5. Chỉ định và liều lợng - Dùng phối hợp với amphotericin B trong viêm màng não do nấm Cryptococcus neoformans. 18 - Ancobon viên nang 250 - 500 mg. Uống 100 150 mg/kg/ngày chia 4 lần 11.3. Imidazol và triazol (Azoles) - Cơ chế chung của nhóm Azoles : ức chế enzym cytochrom P450 của nấm nên làm giảm tổng hợp ergosterol của vách tế bào nấm, kìm hãm sự lớn lên và phát triển của nấm. Ba thuốc thờng dùng của nhóm Azol là : Ketoconazole, Fluconazole và Itraconazole 11.3.1. Ketoconazol (Nizoral) - Dợc động học : Uống dễ hấp thu nhng cần môi trờng acid (nếu dùng cùng kháng H2 sẽ làm giảm hấp thu mạnh). Thuốc gắn vào protein huyết 84%, vào hồng cầu 15%, còn 1% ở dạng tự do. Thời gian bán huỷ tăng theo liều, uống 800 mg thì t/2 = 7 8h. Vào dịch não tuỷ bằng 1% liều dùng. - Độc tính: kém Fluconazol và itraconazol là ức chế cả cytochrom P450 của động vật có vú nên dẫn đến 2 hậu quả: . Làm cản trở sinh tổng hợp hormon thợng thận, sinh dục ở đàn ông gây chứng vú to, giảm tình dục. Phụ nữ gây rối loạn kinh nguyệt, vô sinh. . Làm tăng độc tính của thuốc kết hợp cùng chuyển hoá qua cytochrom P450 . Ngoài ra có thể gặp buồn nôn, nôn, chán ăn (20%), dị ứng (4%) Vì thế không dùng liều cao. - Phổ tác dụng: Các loại nấm Candida, Histoplasma, Blastomyces - Chế phẩm: Viên 200 mg, kem bôi 2% - Chống chỉ định: Phụ nữ có thai và cho con bú. 11.3.2. Itraconazol (Sporal, Sporanox) Phổ tác dụng rộng, ít độc hơn ketoconazol vì ức chế cytochrom P450 đặc hiệu của nấm - Dợc động học Hấp thu qua đờng uống khoảng 30%, hấp thu tối đa ngay sau khi ăn. Đỉnh huyết tơng sau 3 4h, t/2 khoảng 1 1.5 ngày. Gắn vào protein huyết tơng tới 99.8%. Gắn vào các mô sừng (da, móng) với nồng độ cao hơn huyết tơng 4 lần và giữ rất lâu từ vài tuần đến vài tháng sau ngng điều trị. Nồng độ trong mô mền (phổi, thận, gan lách) cũng cao hơn huyết tong 2 3 lần. - Phổ tác dụng: Các loại nấm Candida, Histoplasma, Blastomyces, Penicilium marneffei, Cryptococcus neoformans - Chế phẩm và liều lợng: viên 100 mg . Nhiễm P.marneffei: 400 mg/ngày dùng 2 tháng, sau đó 200 mg/ngày uống hàng ngày 19 . Candida họng: 200 mg/ngày x 14 ngày . Histoplasma: 400 mg/ngày trong 6 tháng, sau đó duy trì 200 ng/ngày 11.3.3. Fluconazol (Diflucan, Triflucan) - Dợc động học: Uống hấp thu hoàn toàn, không chịu ảnh hởng của thức ăn hay acid dịch vị. Rất tan trong nớc nên có thể tiêm tĩnh mạch. Nồng độ trong huyết tơng của đờng uống gần bằng đờng tĩnh mạch. Gắn vào protein huyết tong 11 12%, t/2 = 25h, khoảng 90% thải qua thận dới dạng không đổi. Thấm vào mọi dịch của cơ thể, nồng độ trong dịch não tuỷ đạt 50 90% nồng độ huyết tơng. - Phổ tác dụng: Các loại nấm Candida, Histoplasmâ, Blastomyces, Penicilium marneffei, Cryptococcus neoformans - Chế phẩm: Viên nang 50mg, 100mg, 150mg. Lọ 200 400ml chứa 2mg/ml - Chỉ định: . Candida: 100 200 mg/ngày x 7 14 ngày . C. neoformans: 400 800 mg/ngày x 8 tuần, sau đó 200 400 mg/ngày duy trì suốt đời. - Chống chỉ định: Phụ nữ có thai và cho con bú. IV. Kháng kháng sinh Vấn đề kháng kháng sinh là 1 vấn đề mang tính toàn cầu. Cùng với việc sử dụng kháng sinh rộng rãi kháng kháng sinh ngày một gia tăng. Vi khuẩn kháng kháng sinh nhanh hơn rất nhièu so với quá trình tìm ra một kháng sinh mới. Do đó để giải quyết vấn đề vi khuẩn kháng với nhiều loại kháng sinh câu trả lời tùy thuộc vào thái độ của tất cả chúng ta: Các thầy thuốc, các nhà vi sinh học, các quan chức lãnh đạo y tế, chính phủ và các nhà sản xuất. Không ai có thể ngồi chờ đợi ngời khác giải quyết vấn đề này. 1. Tình hình kháng kháng sinh hiện nay Trong những thập kỷ qua, điều đáng ngại là việc kháng thuốc tăng nhanh, thờng là vi khuẩn kháng với nhiều loại thuốc, không chỉ những vi khuẩn mắc phải trong bệnh viện mà còn những vi khuẩn mắc phải tại cồng đồng và vi khuẩn lao 1.1. Nhiễm trùng trong bệnh viện - Các Staphylococcus coagulase âm tính thờng gây nên nhiễm trùng liên quan đến catheter, 60 - 90% đề kháng với methicillin - MRSA chiếm 5 - 40% nhiễm trùng do S. aureus - Enterococcus là 1 trong 3 tác nhân gây nhiễm trùng thờng gặp (sau S. aureus và E. coli). Trong năm 1993 Enterococcus kháng vancomycin(VRE) đợc báo cáo đến nay đã có 14% VRE ở trong các đơn vị điều trị tích cực. 20 - P .aeruginosa và B.cepacia đa kháng thờng gây bệnh trong những bệnh nhân xơ nang tuỵ. Acinetobacter spp đa kháng thờng gặp trong các đơn vị điều trị tích cực - Các ổ bùng phát dịch do Klebsiella spp sinh beta lactamase phổ rộng đợc báo cáo đã kháng với ceftazidim nay chúng chỉ còn nhạy cảm với imipenem 1.2. Nhiễm trùng mắc phải tại cộng đồng - Trong những năm gần đây Neisseria gonorrhoeae, Salmonella, Shigella spp tăng đề kháng với kháng sinh - M. tuberculosis đa kháng là 1 vấn đề trầm trọng và ngày càng tăng nhanh trên toàn thế giới gây nên tử vong cao - S. pneumoniae kháng với penicillin và các kháng sinh khác cũng đang tăng lên. - H. influenzae và M. catarrhalis kháng với ampicillin - MRSA gây nên nhiễm trùng mắc phải tại cộng đồng 2 Cơ chế kháng kháng sinh của vi khuẩn 2.1. Làm giảm tính thấm của màng tế bào: - Các vi khuẩn gram (-) có thành ngoài tác dụng nh hàng rào ngăn cản sự xâm nhập kháng sinh vào vi khuẩn. Con đờng chính để các phân tử a nớc vào vi khuẩn là đi qua cac porin (ống dẫn protein) ở màng ngoài. Sự rối loạn về mặt chất lợng và số lợng ở các porin này sẽ làm giảm sự tích luỹ kháng sinh - Màng bào tơng của vi khuẩn gram (+) và gram (-) cũng có tác dụng nh hàng rào ngăn cản. Sự thay đổi cấu trúc của màng làm giảm sự xâm nhập kháng sinh hoặc sự có mặt của những protein có chức năng nh là bơm tháo có thể đẩy kháng sinh ra khỏi bào tơng 2.2. Thay đổi vị trí đích: Làm thay đổi đích tác động nên kháng sinh không gắn vào đích đợc nh đề kháng erythromycin, streptomycin hoặc sản suất quá mức các đích để cần phải có nồng độ kháng sinh cao hơn mới có tác dụng. 2.3. Tạo ra các isoenzym nên bỏ qua (không chịu) tác dụng của kháng sinh nh đề kháng sulfamit, trimethoprim 2.4. Tạo ra các enzym biến đổi hay phá huỷ cấu trúc hoá học của phân tử kháng sinh nh acetyl transferase, phospho transferase biến đổi phân tử streptomycin hay beta lactamase phân huỷ các beta lactam Những enzym có thể là endoenzym nằm trong vách có tác dụng bảo vệ tế bào chắc chắn nh beta lactamase của các trực khuẩn Gram (-), transferase chống aminoglycosit hay chloramphenicol. Cũng có thể là exoenzym nh penicillinase đợc tiết ra ngoài tế bào nên khi đạt 1 lợng nhất định những vi . bú. IV. Kháng kháng sinh Vấn đề kháng kháng sinh là 1 vấn đề mang tính toàn cầu. Cùng với việc sử dụng kháng sinh rộng rãi kháng kháng sinh ngày một gia tăng. Vi khuẩn kháng kháng sinh nhanh. đề kháng với kháng sinh - M. tuberculosis đa kháng là 1 vấn đề trầm trọng và ngày càng tăng nhanh trên toàn thế giới gây nên tử vong cao - S. pneumoniae kháng với penicillin và các kháng sinh. tìm ra một kháng sinh mới. Do đó để giải quyết vấn đề vi khuẩn kháng với nhiều loại kháng sinh câu trả lời tùy thuộc vào thái độ của tất cả chúng ta: Các thầy thuốc, các nhà vi sinh học, các