THUỐC TÁC DỤNG TRÊN QUÁ TRINH ĐÔNG MÁU VÀ TIÊU FIBRIN 1. ĐẠI CƯƠNG : 1.1. Khái niệm chung : + Đông máu là một quá trình máu chuyển từ thể lỏng sang thể đặc do chuyển fibrinogen thành fibrin không hòa tan và các sợi fibrin này bị trùng hợp tạo thành mạng lưới giam giữ các thành phần của máu làm máu đông lại. + Đông máu là hiện tượng tự bảo vệ của cơ thể khi có chẩy máu. + Có 12 chất tham gia vào quá trình đông máu gọi là các yếu tố đông máu. + Quá trình đông máu được thực hiện qua 3 giai đoạn : - Tạo phức hợp prothrombinase ( cũng gọi là thromboplastin, thrombokinase ) - Tạo thrombin. - Tạo fibrin ổn định 1.2. Phân loại thuốc :1.2.1. Thuốc làm đông máu: thuốc làm đông máu toàn thân và tại chỗ. 1.2.2. Thuốc chống đông máu :các thuốc chống đông dùng trong phòng thí nghiệm và dùng trong lâm sàng. 1.2.3. Thuốc làm tiêu fibrin. 1.2.4. Thuốc chống tiêu fibrin. 2. THUỐC LÀM ĐÔNG MÁU: 2.1. Thuốc làm đông máu toàn thân : 2.1.1. Nhóm vitamin K : ( K = koagulation ) a- Nguồn gốc - bản chất : + Là vitamin tan trong dầu. + Thiên nhiên :thức ăn thực vật( đậu tương, cám gạo, cà chua, cỏ linh lăng ); động vật ( gan, lòng đỏ trứng, thịt cá, mỡ gà, phó-mát ): vitamin K1 - Vi khuẩn ở ruột ( Escherichia coli ): vitamin K2 + Tổng hợp : dạng thuốc tan trong nước ( vitamin K3 - K7 ). b- Tác dụng dược lý : + Tham gia vào quá trình tổng hợp các yếu tố đông máu ở gan : phức hợp prothrombin( II, VII, IX, X ). + Nhu cầu của cơ thể : 10 mg vitamin K1 /24 h ( hoặc1 mg/kg/24 h ? ). + Khi thiếu vitamin K, xuất hiện các yếu tố dị thường (PIVKA = protein induced by vitamin K absence ), gây bệnh ưa chảy máu ( Haemophilia ) * Đặc điểm tác dụng :chỉ làm tăng mức prothrombin sau vài giờ cho thuốc, vì thế các trường hợp chảy máu nhiều, đe dọa tính mạng bệnh nhân cần phải truyền máu( bổ sung trực tiếp prothrombin và các yếu tố đông máu có trong máu tươi ). c- Cơ chế tác dụng : Bình thường, các yếu tố II, VII, IX, X ở dạng tiền chất. Khi có mặt vitamin K với vai trò cofactor cần thiết cho enzym ở microsom gan xúc tác chuyển những tiền chất ở gan ( PIVKA ) thành các yếu tố II, VII, IX, X có hoạt tính ( do chuyển acid glutamic gần acid amin cuối cùng của các tiền chất thành g- carboxyglutamyl ). d- Dấu hiệu thiếu hụt : Xuất huyết đa dạng ( tụ máu dưới da, xuất huyết tiêu hóa, chảy máu cam, chân răng, đái ra máu, chảy máu nội sọ… ) e- Chỉ định : + Giảm prothrombin. + Thiếu vitamin K do mọi nguyên nhân( bệnh gan mật, loạn khuẩn đường ruột ) + Dự phòng chảy máu trong và sau phẫu thuật ( gan, đường mật…). + Ngộ độc thuốc : các dẫn xuất coumarin và indandion, salicylat, thuốc làm giảm prothrombin huyết f- Chống chỉ định : - Mẫn cảm với thuốc. g- Tác dụng không mong muốn : + Vitamin K1 : viêm tĩnh mạch, kích ứng tại chỗ, shock… + Vitamin K3 :kích ứng da, niêm mạc đường tiêu hóa và hô hấp, gây ho, buồn nôn hoặc nôn, albumin/niệu; đặc biệt ở trẻ < 30 tháng tuổi, người thiếu enzym G6PDcó thể gây thiếu máu tan máu và tử vong ( thay bằng vitamin K1 ) . 2.1.2. Các thuốc khác : + Calci clorid + Coagulen, hemocoagulen. + Carbazochrom : ( TK : carbazocrom ) ( BD : adrenoxyl, adrenostazin… ) + Ethamsylat và dobesilat calci + Vitamin P ( flavonoid, rutosid rutin và các dẫn xuất) 2.2. Thuốc làm đông máu tại chỗ : - Enzym làm đông máu (thrombin, thrombokinase) - Keo cao phân tử ( pectin, albumin…) - Gelatin, fibrin dạng xốp. - Muối kim loại nặng ( FeCl3 10 % ). - Thuốc làm săn ( tanin, muối nhôm, chì, kẽm, KMnO4 pha loãng ) 3. THUỐC CHỐNG ĐÔNG MÁU : 3.1. Thuốc dùng ở thí nghiệm và ngoài cơ thể :Natri citrat, parafin, colodion, phim silicon, pyrex, natri oxalat, natri fluorid; Các chất càng cua (chelating agents ) như dinatri tetracemat (muối natri của acid ethylen diamin tetraacetic : EDTA ), complexon III, sequestren 3.2. Các thuốc dùng ở lâm sàng : + Thuốc ức chế sự tổng hợp các yếu tố đông máu ở gan ( II, VII, IX, X ) : chỉ có tác dụng in vivo( dẫn xuất coumarin ) + Thuốc ức chế tác dụng của các yếu tố đông máu :tác dụng cả in vivo và in vitro( heparin ). + Thuốc chống kết dính tiểu cầu :tác dụng cả in vivo và in vitro ( aspirin ). 3.2.1. Dẫn xuất của coumarin và indandion : a- Dược động học chung: + Hấp thu nhanh qua ống tiêu hóa nhưng tác dụng xuất hiện chậm sau khi uống từ 24 - 36 h. + Gắn rất mạnh vào protein huyết tương ( tromexan 90 %, warfarin 97 %, dicoumarol, marcoumar, phenprocoumon 99 % ). + Nhiều dẫn xuất coumarin chuyển hóa qua microsom gan ( dicoumarol, tromexan, warfarin ) và mất tác dụng. + Thải trừ chủ yếu qua thận và mật.t1/2 rất thay đổi ( tromexan = 1 – 2 h; phenindion = 5 h; warfarin = 36 h; dicoumarol = 24 – 96 h; marcoumar = 156 h). Nhiều thuốc có chu kỳ gan - ruột.Qua được hàng rào rau thai, sữa mẹ… + Tác dụng rất thay đổi phụ thuộc từng cá thể ( do khác nhau về dược động học, di truyền…) do đó khi điều trị cần duy trì tỷ lệ prothrombin là 20 % so với bình thường. b- Tác dụng : + Chống đông máu ( chủ yếu ). + Giãn mạch vành, tăng sức bền thành mạch. c- Cơ chế tác dụng : Khi thiếu vitamin K, sẽ xuất hiện các protein dị thường không có hoạt tính ( PIVKA ). Vitamin K carboxyl hóa các tiền chất thành các yếu tố II, VII, IX, X có hoạt tính. Do các dẫn xuất coumarin có cấu trúc gần giống vitamin K nên chúng ức chế cạnh tranh với enzym epoxyd-reductase, do đó cản trở việc khử vitamin K- epoxyd thành vitamin K, vỡ vậy có tác dụng chống đông d- Phân loại :dựa vào thời gian xuất hiện tác dụng, cường độ tác dụng : + Thuốc tác dụng nhanh : tromexan. + Thuốc tác dụng trung bình : acenocoumarol, phenindion… + Thuốc tác dụng dài : dicoumarol, warfarin… e- Chỉ định : + Điều trị các bệnh tắc nghẽn mạch: viêm tắc tĩnh mạch, viêm tắc nội mạc động mạch, nhồi máu cơ tim… + Dự phòng các bệnh tắc nghẽn mạch :sau phẫu thuật ( VD gẫy xương đùi… ). + Diệt chuột : warfarin, cumaclor. f- Chống chỉ định : Cơ địa dễ chảy máu ( tăng huyết áp, loét dạ dày - tá tràng tiến triển, tổn thương ống tiêu hóa ), suy thận, viêm tụy cấp, tai biến mạch máu não, phụ nữ có thai hoặc cho con bú, chấn thương, người cao tuổi, trạng thái sức khỏe sút kém, mẫn cảm với thuốc… g- Tác dụng không mong muốn : + Dùng liều cao kéo dài gây rối loạn thẩm thấu mao mạch; có thể gây hoại tử da vùng vú và chi dưới khi tỷ lệ yếu tố VII quá thấp. + Diệt khuẩn, gây loạn khuẩn ruột ( warfarin, cumaclor ). + Chảy máu khi có tổn thương từ trước ( loét dạ dày, tăng huyết áp ) + Dị ứng : sốt, viêm da, viêm hầu họng, viêm gan, viêm thận,tăng bạch cầu ưa acid, giảm hoặc mất bạch cầu hạt, rụng tóc, nước tiểu đỏ màu da cam ( màu của chất chuyển hóa ) ( hay gặp với phenindion ) 3.2.2. Heparin : 3.2.2.1. Heparin chuẩn ( heparin standard - HS ) : a- Biệt dược :liquemin, minihep, pularin, vetren… b- Nguồn gốc, cấu trúc, tính chất:* Nguồn gốc : heparin do McLean tìm ra năm 1916 và có nhiều ở gan nên được đặt tên là heparin. Ngoài ra, heparin còn có nhiều ở thận, phổi, hạch bạch huyết, niêm mạc ruột. Hiện nay, heparin được chiết xuất từ niêm mạc ruột hoặc từ phổi của trâu, bò hoặc bán tổng hợp. *Cấu trúc :heparin không phải là một đơn chất mà là một anion mucopolysaccharid hoặc glycosaminoglycan. Trong cấu trúc phân tử có nhóm sulfat và nhóm carbocylic. Nhóm sulfat cần thiết cho sự gắn antithrombin III với thrombin. Trọng lượng phân tử : 6.000 - 30.000 ( trung bình 12.000 D ). * Tính chất :là acid mạnh nhất trong các acid của cơ thể.Rất tan trong nước và bị ion hóa mạnh. Vững bền ở pH > 6,5. Đun sôi trong 20 ph ở nhiệt độ 120oC vẫn còn tác dụng.Tuy trọng lượng phân tử khác nhau nhưng tác dụng sinh học giống nhau. c- Dược động học : + Khi uống không hấp thu và bị dịch tiêu hóa phá hủy, do đó phải tiêm SC, tiêm IV, không tiêm IM. [...]... ( ức chế COX tiểu cầu, cản trở việc tổng hợp endoperoxyd và thromboxan ) 4 THUỐC LÀM TIÊU FIBRIN : 4.1 Cơ chế tiêu fibrin : + Những cục máu đông có thể tan trở lại nhờ có quá trình tiêu fibrin Đây là quá trình ngược với quá trình đông máu + Bình thường ở máu chảy không có tiêu fibrin, vì lúc đó enzym plasmin ( xúc tác cho quá trình giáng hóa fibrin ) còn ở thể plasminogen, chưa có hoạt tính Trong... h ); tiêu mỡ ở huyết tương ( khi tiêm IV ); ổ tụ máu, đau, hoại tử da và gân nếu tiêm SC dài ngày… i- Tương tác thuốc : + Các thuốc làm tăng nguy cơ xuất huyết : các NSAIDs, ticlopidin, dipyridamol, dextran 40, glucocorticoid, thuốc chống đông máu loại kháng vitamin K… + Kết tủa gây mất tác dụng khi trộn lẫn với gentamicin, colistin, cephaloridin và các thuốc có bản chất base khác… k- Chế phẩm và liều... 5.000 - 10.000 IU Liều tiếp theo phụ thuộc vào thời gian đông máu và thời gian Howell - Muốn có tác dụng nhanh cần tiêm IV Muốn tránh tiêm nhiều lần trong ngày, cần dùng heparin chậm ( có thêm polyvidon ), tiêm IM hoặc tiêm SC - Thoa nhẹ 3-10 cm gel, thuốc mỡ vào vùng tổn thương, 1- 3 lần/24h l- Quá liều và xử trí : - Gây chảy máu dữ dội Cần ngừng thuốc ngay và tiêm IV chậm protamin sulfat ( 1 protein...Tiêm IV tác dụng mạnh nhất sau 2 - 4 h và hết sau 24 h Thuốc không qua được hàng rào rau thai + Chuyển hóa chủ yếu ở gan ( bị heparinase phá hủy ) + Thải trừ phần lớn qua thận sau khi dùng thuốc 2 h Liều càng cao thì t1/2 càng dài d- Tác dụng dược lý : + Ức chế tác dụng của các yếu tố đông máu + Chống đông vón tiểu cầu + Hạ LP máu, đặc biệt là hạ TG do giải phóng LP... heparin chuẩn d- Cơ chế tác dụng : gần tương tự heparin chuẩn + LMWH liên kết với antithrombin III giống như heparin chuẩn, ức chế yếu tố X hoạt hóa Nhưng thuốc lại không liên kết được với thrombin hoạt hoá do đó không có tác dụng kháng thrombin ( tác dụng chống đông kém hơn HS nhiều ) + Do thuốc ức chế yếu tố X dẫn đến ức chế được việc hình thành thrombin lưu hành Tác dụng này được sử dụng để dự phòng huyết... mô và hoạt hóa được plasminogen Plasmin vừa tạo thành sẽ làm cho fibrin trở thành chất phân hủy tan được ( Hình 4 ) 6 TƯƠNG TÁC THUỐC : 6.1 Các thuốc làm tăng tác dụng của thuốc chống đông Gây chảy máu dữ dội, do ức chế enzym - enzym inhibitor Gồm : + Salicylat + Quinidin + d-thyroxin + Steroid tăng dưỡng ( neorobon ) + Clofibrat ( điều trị tăng cholesteron ) + Cloramphenicol 6.2 Các thuốc làm giảm tác. .. heparin, cơ chế gây đông máu như của heparin nhưng tác dụng chống đông yếu hơn b- Các chế phẩm : - Paritol :tác dụng kém heparin 7 lần - Treburon :tác dụng kém heparin 3 - 4 lần - Dextran sulfat 3.2.3 Thuốc chống kết dính tiểu cầu : a- Aspirin : 10 mg/kg/48 h - uống liều duy nhất b- Dipyridamol ( BD : persanton, peridamol…) c- Ticlopidin ( BD : ticalid…) d- Clopidogrel ( BD: plavix…) e- Các thuốc khác :... động học : LMWH ít bám vào tế bào nội mạc thành mạch, thuốc tiêm có mặt phần lớn trong huyết tương Sinh khả dụng đạt > 90% khi tiêm SC ( cao hơn so với HS ) Khi cho đường IV, t1/2 = 2 h, tiêm SC t1/2 = 6 h ( dài hơn HS nên chỉ cần tiêm 1 - 2 lần/24 h ) Tác dụng kéo dài 18 - 24 h Dự phòng tiêm 1 lần/24 h, điều trị tiêm 2 lần/24 h c- Tác dụng dược lý, chỉ định, chống chỉ định, tác dụng không mong muốn... tiểu cầu, bệnh ưa chảy máu, thiếu hụt các yếu tố đông máu, rối loạn thẩm thấu qua mạch, loét dạ dày - tá tràng tiến triển ), vết thương, trong và sau phẫu thuật ở não và tuỷ sống, mắt, chọc dò tủy sống, tai biến mạch máu não, suy gan, suy thận, viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn bán cấp, lao tiến triển, mẫn cảm với thuốc h- TDKMM : Chảy máu; viêm gan; dị ứng thuốc; rụng tóc; nhức đầu; buồn nôn hoặc nôn; giảm... d-thyroxin + Steroid tăng dưỡng ( neorobon ) + Clofibrat ( điều trị tăng cholesteron ) + Cloramphenicol 6.2 Các thuốc làm giảm tác dụng của thuốc chống đông Do cảm ứng enzym ( enzym inductor ), làm tăng chuyển hóa các chất chống đông, hết nhanh tác dụng, khi ngừng thuốc này hiệu lực chống đông lại tăng mạnh Gồm có : +Barbiturat ( hexobarbital ) + Griseofulvin + Vitamin K + Rifampycin + Spironolacton 4.2 Chỉ . THUỐC TÁC DỤNG TRÊN QUÁ TRINH ĐÔNG MÁU VÀ TIÊU FIBRIN 1. ĐẠI CƯƠNG : 1.1. Khái niệm chung : + Đông máu là một quá trình máu chuyển từ thể lỏng sang thể đặc do chuyển fibrinogen. Tạo fibrin ổn định 1.2. Phân loại thuốc :1.2.1. Thuốc làm đông máu: thuốc làm đông máu toàn thân và tại chỗ. 1.2.2. Thuốc chống đông máu :các thuốc chống đông dùng trong phòng thí nghiệm và. tác dụng chống đông d- Phân loại :dựa vào thời gian xuất hiện tác dụng, cường độ tác dụng : + Thuốc tác dụng nhanh : tromexan. + Thuốc tác dụng trung bình : acenocoumarol, phenindion… + Thuốc