BỘ GIÁO GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI Y HÀ NỘI TRẦN VĂN CÔNG NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ SACÔM TẠO XƯƠNG GIAI ĐOẠN II BẰNG PHẪU THUẬT VÀ HÓA CHẤT PHÁC ĐỒ DOXORUBICIN, CISPLATIN LUẬN ÁN TIẾN S Y HC H ni - 2011 Mục lục Đặt vÊn ®Ị Ch−¬ng Tỉng quan tµi liƯu 1.1 Một số đặc điểm giải phẫu, phôi thai mô học xơng 1.1.1 Một số đặc điểm giải phẫu 1.1.2 Ph«i thai 1.1.3 M« häc cđa x−¬ng 1.1.4 Khái quát dòng tế bào gốc sinh máu 1.2 Dịch tễ học nguyên nhân bệnh sinh sacôm tạo xơng 1.3 Phân loại mô bệnh học khối u tạo xơng 10 1.3.1 Tû lƯ c¸c khèi u tạo xơng: 10 1.3.2 Mô bệnh học sacôm tạo xơng quy −íc 12 1.4 C¸c phơng pháp chẩn đoán sacôm tạo xơng 13 1.4.1 Chẩn đoán lâm sàng 13 1.4.2 Phơng pháp chẩn đoán hình ảnh 16 1.4.3 Chẩn đoán mô bệnh học 19 1.4.4 Chẩn đoán giai đoạn sacôm tạo xơng 22 1.5 Xét nghiệm đánh giá trớc điều trị 25 1.5.1 Tđy ®å 25 1.5.2 HuyÕt ®å 25 1.5.3 Phosphatase kiÒm 26 1.5.4 Men gan: (SGOT, SGPT) 26 1.5.5 Créatinin huyết Urê huyết 27 1.6 Các phơng pháp điều trị sacôm tạo xơng 27 1.6.1 Phơng pháp điều trị phẫu thuật 27 1.6.2 Ph−¬ng pháp điều trị hoá chất: 30 1.6.3 Phơng pháp xạ trị sinh häc 35 1.7 Kết điều trị sacôm tạo xơng 38 1.7.1 KÕt qu¶ nghiªn cøu n−íc 38 1.7.2 Kết nghiên cứu tỷ lệ sống thêm nớc 39 1.7.3 Một số yếu tố tiên lợng bệnh sacôm tạo xơng: 41 Chơng Đối tợng phơng pháp nghiên cứu 44 2.1 Đối tợng nghiên cứu 44 2.1.1 Tiªu chuÈn lùa chän 44 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 45 2.1.3 TÝnh cì mÉu 45 2.2 Phơng pháp nghiªn cøu 45 2.2.1 Nghiên cứu lâm sàng 46 2.2.2 Nghiªn cứu cận lâm sàng 46 2.2.3 Chẩn đoán mô bệnh học 47 2.2.4 Các xét nghiệm đánh giá trớc điều trị: 47 2.2.5 Tiến hành điều trÞ: 48 2.2.6 Các xét nghiệm đánh giá sau điều trị 51 2.2.7 Đánh giá hiệu điều trị 52 2.2.8 Đánh giá kết sống thêm: 56 2.3 Phân tích xử lý kết qu¶: 58 2.4 Mô hình nghiên cứu: 59 Ch−¬ng KÕt nghiên cứu 60 3.1 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng 60 3.1.1 Đặc điểm lâm sàng 60 3.1.2 C¸c dÊu hiƯu cận lâm sàng 62 3.1.3 Phân tích liên quan mức độ xâm lÊn víi mét sè yÕu tè 67 3.1.4 Định lợng phosphatase kiềm 68 3.2 Phơng pháp điều trị kÕt qu¶ 70 3.2.1 Phơng pháp điều trị 70 3.2.2 Đánh giá độ ®éc tÝnh cđa ph¸c ®å Doxorubicin, Cisplatin 74 3.2.3 Đánh giá kết điều trị 84 Ch−¬ng Bµn luËn 99 4.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh sacôm tạo xơng 99 4.1.1 Ti vµ giíi: 99 4.1.2 Thêi gian diễn biến bệnh dấu hiệu lâm sàng 100 4.1.3 Vị trí tổn thơng xơng hình ảnh X quang 101 4.1.4 Mức độ xâm lấn phần mềm 102 4.1.5 Kết mô bƯnh häc sinh thiÕt vµ sau phÉu tht 103 4.1.6 Các xét nghiệm đánh giá trớc điều trị 105 4.2 Phơng pháp điều trị kết 109 4.2.1 Phơng pháp điều trị 109 4.2.2 Đánh giá kết sống thêm: 121 4.2.3 Phân tích đơn biến yếu tố tiên lợng 123 4.2.4 Các yếu tố có ý nghĩa tiên lợng độc lập 131 Kết luËn 136 KiÕn nghÞ 138 Các báo liên quan luận án đợc công bố .139 Tài liệu tham kh¶o Phơ lơc Mơc lơc b¶ng B¶ng 1.1: HƯ thống giai đoạn Enneking với sacôm xơng 24 Bảng 2.1: Phân mức độ độc tính theo tiêu chuẩn WHO từ độ 0- độ IV 53 Bảng 3.1: Phân bố theo độ tuổi giới 60 B¶ng 3.2: Triệu chứng lâm sàng 60 B¶ng 3.3: Thêi gian tõ xuất triệu chứng đầu đến chẩn đoán 61 Bảng 3.4: Các vị trí xơng bị tổn thơng 61 Bảng 3.5: Phân chia kích thớc u phim X quang 62 Bảng 3.6: Hình ảnh tổn thơng phim X quang 62 Bảng 3.7 Phân chia mức độ xâm lấn giai đoạn bệnh.63 Bảng 3.8: Kết mô bệnh häc sinh thiÕt vµ sau phÉu thuËt 64 Bảng 3.9: Các số huyết học máu ngoại vi 64 Bảng 3.10: Tình trạng phát triển tủy 65 Bảng 3.11: Các số sinh ho¸ m¸u 66 Bảng 3.12: Kết điện tim trớc điều trị 66 Bảng 3.13: Mức độ xâm lấn số yếu tố liên quan 67 Bảng 3.14: Lợng phosphatase kiềm thời điểm 68 Bảng 3.15: Lợng phosphatase kiềm trung bình trớc sau điều trị .69 Bảng 3.16: Liên quan mét sè u tè víi phosphatase kiỊm 70 Bảng 3.17: Liên qua phơng pháp phẫu thuật giai đoạn bệnh 71 Bảng 3.18: Phơng pháp phẫu thuật bảo tồn liên quan u, mô bệnh học 71 B¶ng 3.19: BiÕn chøng sau phÉu thuËt 72 Bảng 3.20: Phơng pháp phẫu thuật thời điểm điều trị hóa chất .72 Bảng 3.21: Liều hóa chất trung bình 73 B¶ng 3.22: Các mức độ độc tính huyết sắc tố 74 Bảng 3.23: Giảm bạch cầu qua đợt hóa trị 74 Bảng 3.24: Giảm bạch cầu đa nhân trung tính qua đợt hóa trị 76 Bảng 3.25: Giảm tiểu cầu qua đợt hóa trị 76 Bảng 3.26: Các mức độ độc tính trung bình hệ tạo máu 77 Bảng 3.27: Các mức độ buồn nôn qua đợt hóa trị 77 Bảng 3.28: Các mức độ nôn qua đợt hóa trị 78 B¶ng 3.29: DiƠn biÕn men gan SGOT qua đợt hóa trị 78 Bảng 3.30: Diễn biến men gan SGPT qua đợt hóa trị 79 Bảng 3.31: Các mức độ chung hệ tiêu hóa 79 Bảng 3.32: Các mức độ độc tính tim, thận, thần kinh qua đợt 80 Bảng 3.33 Biểu nôn mối liên quan độ tuổi, giới qua đợt 80 Bảng 3.34: Liên quan triệu chứng nôn liều hóa chất 81 Bảng 3.35: Liên quan giảm bạch cầu đa nhân trung tính đợt 82 Bảng 3.36: Giảm huyết sắc tố tuổi, giíi, phÉu tht 83 B¶ng 3.37 Tỷ lệ sống thêm toàn không bệnh 84 Bảng 3.38 Mức độ xâm lấn với sống thêm.86 Bảng 3.39 Kích thớc u nguyên phát sống thêm 87 Bảng 3.40 Hình ảnh tổn thơng xơng sống thêm 89 Bảng 3.41 Phosphatase kiềm trớc phẫu thuật sống thêm.91 Bảng 3.42 Di số yếu tố liên quan.95 Bảng 3.43 Sống thêm yếu tố tiên lợng .96 Bảng 4.1 So sánh kết nghiên cứu tuổi, giới sacôm tạo xơng 99 Bảng 4.2 So sánh vị trí tổn thơng xơng 101 Bảng 4.3 So sánh kết phosphatase kiềm trớc phÉu thuËt 107 B¶ng 4.4 KÕt qu¶ sèng thêm sau phẫu thuật, kết hợp phẫu thuật h.chất 122 Mơc lơc biĨu ®å BiĨu ®å 3.1 Møc ®é xâm lấn phần mềm 63 Biểu đồ 3.2 Các mức liều hóa chất điều trị 73 Biểu đồ 3.3 Sống thêm toàn 85 Biểu đồ 3.4 Sống thêm không bƯnh .85 BiĨu đồ 3.5 Mức độ xâm lấn sống thêm toàn bé .86 BiĨu ®å 3.6 Møc độ xâm lấn sống thêm không bệnh 87 Biểu đồ 3.7 Kích thớc u sống thêm toàn 88 Biểu đồ 3.8 Kích thớc u sống thêm không bệnh 88 Biểu đồ 3.9 Hình ảnh X quang sống thêm toàn 90 Biểu đồ 3.10 Hình ảnh X quang sống thêm không bệnh .90 Biểu đồ 3.11 Phosphatase kiềm trớc mổ sống thêm toàn 91 Biểu đồ 3.12 Phosphatase kiềm trớc mổ sống thêm không bệnh 92 Biểu đồ 3.13 Liều hóa chất sống thêm toàn 92 Biểu đồ 3.14 Liều hóa chất sống thêm không bệnh .93 Biểu đồ 3.15 Phẫu thuật bảo tồn sống thêm toàn 93 Biểu đồ 3.16 Sống thêm toàn thời điểm di sau điều trị .94 Lời cảm ơn Tôi xin trân trọng cảm ơn PGS.TS Phạm Duy Hiển, ngời thầy khoa học đà hớng dẫn thực nghiên cứu hoàn thành luận án Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám Hiệu Trờng Đại học Y Hà Nội, đà đào tạo, góp ý, giúp đỡ hoàn thành luận án Tôi xin trân trọng cảm ơn GS.TS Nguyễn Bá Đức, PGS.TS Nguyễn Văn Hiếu, TS Nguyễn Đại Bình Các thầy môn Ung th Trờng Đại học Y Hà Nội đà đào tạo, tạo điều kiện giúp đỡ hoàn thành luận án Tôi xin trân trọng cảm ơn quan, đơn vị: - Ban Giám Đốc Bệnh viện K - Phòng Đào tạo sau đại học -Trờng Đại học Y Hà Nội - Khoa Ngoại Tổng hợp Tam Hiệp Bệnh viÖn K - Khoa Nhi BÖnh viÖn K - Khoa Giải phẫu bệnh tế bào Bệnh viện K - Phòng Kế hoạch tổng hợp Bệnh viện K Cuối xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới Cha, Mẹ, Vợ, Con, anh chị em đồng nghiệp, bạn bè đà động viên giúp đỡ hoàn thành luận án Tác giả luận án Trần Văn Công Đặt vấn đề Bệnh sacôm tạo xơng (Osteosarcoma) có nguồn gốc từ tế bào gốc tạo xơng, chiếm tỷ lệ từ 54,8% đến 60% tổng số ung th xơng nguyên phát [7], [8], [100], [147] Tại Việt Nam, ung th xơng nguyên phát có tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi 1,7/100.000, đứng hàng thứ 16 chiếm 1,6% tổng số ung th hai giới, loại sacôm tạo xơng chiếm 5% tổng số ung th trẻ em [1], [17] Theo cách phân loại Tổ chức Y tế giới (WHO) năm 2002 bệnh học gen khối u phần mềm xơng, mô bệnh học sacôm tạo xơng gồm có loại sacôm tạo xơng: quy ớc, dạng dÃn mạch, tế bào nhỏ, trung tâm ác tính thấp, thứ phát, cận màng xơng, màng xơng, bề mặt có độ ác tính cao Trong loại sacôm tạo xơng quy ớc chiếm chủ yếu 70%-75%, có độ ác tính cao, mức độ di xa sớm nhanh, thờng di đến phổi [104], [118], [144] Các loại khác gặp chiếm 1,4% đến 5% loại [7] Trong nghiên cứu sacôm tạo xơng gọi tắt tên bệnh loại sacôm tạo xơng quy ớc Chẩn đoán bệnh sacôm tạo xơng cần kết hợp chặt chẽ triệu chứng lâm sàng, X quang mô bệnh học, mô bệnh học định chẩn đoán [3], [61], [92], [126], [138] Những nghiên cứu siêu cấu trúc, hoá mô miễn dịch, gen MDR1, gen ccn3 giúp cho việc điều trị bệnh đạt kết cao [51], [57], [75], [101], [137] Với mức độ di xa sớm nhanh, chí di vào thời điểm chẩn đoán, điều trị phẫu thuật đơn cho sacôm tạo xơng kết tác giả nớc cho thấy tỷ lệ sống thêm sau năm ®¹t tõ 5% ®Õn 20% T¹i bƯnh viƯn K kÕt nghiên cứu Võ Tiến Minh(2000) sacôm tạo xơng sau phẫu thuật sống thêm sau năm đạt 19,9%[21], chí nghiên cứu Phan Văn Hạnh cộng kết sống thêm sacôm tạo xơng thấp đạt 10% sau năm điều trị phẫu thuật đơn thuần[13] Bệnh nhân sacôm tạo xơng chết chủ yếu di phổi Các kết nghiên cứu từ năm 1972 đến nay, hoá chất kết hợp với phẫu thuật đà cải thiện đáng kể kết sống thêm cho bệnh nhân sacôm tạo xơng, hoá trị liệu bổ trợ tiến ngoại khoa góp phần cải thiện chất lợng sống bệnh nhân [12], [59] Điều trị phối hợp phẫu thuật hóa chất nh phụ thuộc vào vị trí, kích thớc khối u bệnh nhân, để lựa chọn hoá trị liệu trớc sau phẫu thuật hoá trị liệu bổ trợ sau phẫu thuật [21], [83], [121], [141] Phác đồ hoá chất tỏ có hiệu dễ áp dụng? Điểm lại cho thấy công trình nghiên cứu phối hợp phẫu thuật hóa chất cho bệnh sacôm tạo xơng: phác đồ phối hợp Ifosfamide Etoposide có hiệu rõ ràng bệnh đà có di phổi, nhiên mức độ độc tính cao, tỷ lệ độc tính hạ bạch cầu ®a nh©n trung tÝnh ®é IV chiÕm ®Õn 84%, thËm chí xảy tử vong điều trị độc tính hệ tạo máu [73] Phác đồ T10 gồm Methotrexate, Acide folinic, Bleomycine, Cyclophosphamide, Actinomycine D kết hợp với Adriablastin (Doxorubicin) hiệu tốt trờng hợp sacôm tạo xơng có di căn, không mổ đợc Phác đồ T10 có tỷ lệ xảy độc tính cao hệ tiêu hóa hệ tạo máu Phác đồ kết hợp hai thuốc Doxorubicin Cisplatin đà đợc nhóm hợp tác nghiên cứu sacôm xơng châu Âu (EOI) so sánh với phác đồ có Doxorubicin, Cisplatin xen kẽ Methotrexate liều cao trớc, sau mổ sacôm xơng Kết độc tính phác đồ có Methotrexate cao đáng kể so với phác đồ có Doxorubicin kết hợp Cisplatin tỷ lệ sống thêm hai nhóm không khác Picci CS (1997) đà tiến hành điều trị kết hợp phẫu thuật, hóa chất phác đồ Doxorubicin Cisplatin cho bệnh nhân sacôm tạo xơng u xơ mô bào ác tính xơng chi cho kết sống thêm năm hai nhóm đạt đợc 60% [117] Phác đồ Doxorubicine Cisplatin đà đợc Bramwell CS (1999) nghiên cứu điều trị trớc mổ cho 42 bệnh nhân ung th xơng nguyên phát có mô bệnh học sacôm xơ mô bào ác tính xơng cho thấy mức độ độc tính vừa phải [52] Các phác đồ Ifosfamide với Etoposide phác đồ T10 có hiệu nh nhng điều trị bổ trợ sau phẫu thuật nhiều tranh cÃi độc tính cao Phác đồ Doxorubicin, Cisplatin theo cách dùng nhóm hợp tác nghiên cứu sacôm tạo xơng châu Âu, mang lại hiệu quả, độc tính mức độ thấp so với phác đồ phối hợp nhiều thuốc Phác đồ Doxorubicin Cisplatin bắt đầu đợc điều trị Bệnh viện K từ năm 2000 bớc đầu cho thấy có ổn định bệnh tốt sau mổ, phẫu thuật đơn sacôm tạo xơng xuất hiƯn víi tû lƯ cao sau phÉu tht tháng Phác đồ Doxorubicin, Cisplatin có hiệu đạt đợc đến đâu, mức độ độc tính nh nào, có góp phần làm tăng kết sống thêm kết hợp điều trị phối hợp phẫu thuật với phác đồ Doxorubicin, Cisplatin loại sacôm tạo xơng quy ớc hay không? Để giải đáp vấn đề tiến hành: ((Nghiên cứu điều trị sacôm tạo xơng giai đoạn II phẫu thuật hóa chất phác đồ Doxorubicin, Cisplatin)) với hai mục tiêu sau đây: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh sacôm tạo xơng giai đoạn II xơng dài Bệnh viện K Đánh giá kết điều trị sacôm tạo xơng phẫu thuật phối hợp với hóa chất phác đồ Doxorubicin, Cisplatin nhận xét số yếu tố tiên lợng Hình ảnh minh họa Một số hình ảnh lâm sng khối u xơng ảnh BN Lê Hồng Ph 15 tuổi, ảnh 2.Tổn thơng đầu dới đùi trái số HS: 1236/05, tổn thơng đầu cẳng chân phải ảnh 3.Tổn thơng đầu cánh tay trái ảnh 4.Tổn thơng đầu đùi phải Bệnh nhân Vũ Thị X 23 ti sè hå s¬ : SHS: 3911/05 ChÈn đoán sacôm xơng chày trái giai đoạn IIA ảnh Hình ảnh hủy xơng đầu ảnh Hình ảnh tổn thơng cha phá xơng chày vỡ đầu xơng chày - CTscan ảnh Sau phẫu thuật bảo tồn ghép ảnh Hình ảnh xơng chày kiểm xơng đông khô tra sau đợt hoá chất ảnh Hình ảnh sacôm tạo xơng quy ớc (nhuộm HE, độ phóng đại 250 lần) Bn Vũ Thị X 23 tuổi, tiêu số BVK05-19587 ảnh 10 Bệnh nhân X đến khám lại sau 17 tháng điều trị ảnh 11 Hình ảnh X quang xơng chày, lúc khám lại (Bn Vũ Thị X 23 tuổi) ảnh 12 Hình ảnh X quang phổi di (Bn Vũ Thị X 23 tuổi) Bệnh nhân Ngô Thnh Tr 25 tuổi, Số hồ sơ: 0314/06 ảnh 13 Hình ảnh tổn thơng đầu dới xơng chày trái ảnh 14 Hình ảnh phá huỷ màng xơng phần mềm ảnh 15 Hình ảnh X quang sau cắt cụt cẳng chân trái (Ngô Thành Tr 25 tuổi ) ảnh 16 Hình ảnh sacôm tạo xơng quy ớc, tiêu số: BVK 06-23187 (Ngô Thành Tr 25 tuổi ) ảnh 17 Hình ảnh tái phát phần mềm sau điều trị 22 tháng ảnh 18 Xạ hình xơng tăng hoạt tính phóng xạ mỏm cụt, cổ tay phải ảnh 19 Hình ảnh X quang xơng cẳng tay phải tổn thơng ảnh 20 Xạ hình xơng kiểm tra sau điều trị cắt cụt đùi trái điều trị lần ảnh 21 ảnh 22 BN Ngô Thành Tr khám lại, lắp chân giả sau điều trị, sống thêm sau năm ổn định Một số hình ảnh Phẫu thuật cắt cụt chi ảnh 23 Cắt da cơ-cắt cụt chi dới ảnh 24 Xử lý mạch máu, thần kinh ảnh 25 Thì ca cắt xơng đùi ảnh 26 Đoạn chi đà đợc cắt rời ảnh 27 Lấy bệnh phẩm kiểm tra diện cắt tuỷ xơng Một số hình ảnh bệnh nhân đến khám lại ảnh 28 Sacôm xơng cánh tay sau PT bảo tồn đợt HC : Doxorubicin, Cisplatin, khám lại sau 2,5 năm (BN Đinh Văn Q 45 tuổi, SHS: 3269/05) ảnh 29 Hình ảnh X quang xơng phổi di (BN Đinh Văn Q 45 tuổi, SHS: 3269/05) ảnh 30 BN Trần Thị H 16 tuổi, số hồ sơ 2026/05, chẩn đoán sacôm tạo xơng quy ớc đùi trái, điều trị PT bảo tồn, hóa chất đợt Doxorubicin Cisplatin, khám lại chụp kiểm tra X quang xơng đùi trái ổn định, sau năm ảnh 31 BN Nguyễn Hữu Q 23 tuổi, số hồ sơ: 2832/06, chẩn đoán sacôm tạo xơng đùi trái giai đoạn IIB Phẫu thuật cắt cụt đùi phải, hoá chất Doxorubicin Cisplatin đợt, khám lại sau 31 tháng, đà lắp chân giả, bệnh ổn định ... hợp điều trị phối hợp phẫu thuật với phác đồ Doxorubicin, Cisplatin loại sacôm tạo xơng quy ớc hay không? Để giải đáp vấn đề tiến hành: ( (Nghiên cứu điều trị sacôm tạo xơng giai đoạn II phẫu thuật. .. thuật hóa chất phác đồ Doxorubicin, Cisplatin) ) với hai mục tiêu sau đây: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh sacôm tạo xơng giai đoạn II xơng dài Bệnh viện K Đánh giá kết điều trị sacôm. .. sacôm tạo xơng 1.6.1 Phơng pháp điều trị phẫu thuật 1.6.1.1 Nguyên tắc chung điều trị phẫu thuật sacôm tạo xơng Phẫu thuật phơng pháp kinh điển điều trị sacôm tạo xơng để ngăn chặn tái phát chỗ