THUỐC TÁC DỤNG TRÊN HỆ PHÓ GIAO CẢM – PHẦN 2 B. THUỐC ĐỐI KHÁNG MUSCARINIC (ĐỐI KHÁNG M) (Antimuscarinic  Hủy phó giao cảm) * Tác dụng: - Giãn cơ trơn: Giảm nhu động ruột; giãn mật và ống dẫn mật; giãn bàng quang (bí đái). - Giảm tiết (nước bọt, dịch dạ dày, chất nhày niêm mạc ruột); - Giãn đồng tử, giãn phế quản; giảm điều tiết mắt, tăng nhãn áp. - Một số chất ức chế TKTW (qua được hàng rào máu-não). Cơ chế tác dụng: Tranh chấp trên các thụ thể muscarinic (3 kiểu). Bảng 43-Phó g. cảm/dh Antimuscarinic-tiếp - Thuốc đa tác dụng: Tranh chấp cả 3 kiểu thụ thể. - Thuốc tác dụng chọn lọc: Chỉ tranh chấp trên 1- 2 kiểu thụ thể. * Phân loại: Căn cứ vào nguồn gốc và cấu trúc hóa học: Nhóm 1. Thuốc nguồn gốc thiên nhiên và BTH. Nhóm 2. Thuốc tổng hợp: Các ammonium IV; amin (II, III). + Ammonium IV: Clidinium bromid, glycopyrrolat, isopropamid, hexocyclium, mepenzolat bromid, methanthelin bromid… + Các amin: Dicycloverin, oxyphencyclin, tridihexethyl. 1. Các chất đối kháng muscarinic thiên nhiên + BTH * Các alcaloid họ Solanaceae và dẫn chất ATROPIN Là một trong các alcaloid cây họ Solanaceae: Atropa belladona; Datura stramonium Chiết suất năm 1833. Cấu trúc: Ester, dẫn chất tropanol (tropin) + acid tropic. ATROPIN SULFAT Tên khác: Atropisol . H 2 O . H 2 SO 4 2 C 6 H 5 OH CH 2 CH OCO CH 3 H H H N 1 2 4 6 7 8 Tropin A c i d t r o p i c Công thức: Tên KH: 1H, 5H-Tropan-3-ol ()-tropat sulfat (2:1) monohydrat Điều chế: Qui trình chiết alcaloid. Tính chất: Bột k/t màu trắng, mất nước ở KK khô; biến màu/AS. Dễ tan/ nước, ethanol, glycerin; không tan/ ether. [] D 20 = -0,05 đến +0,05 o (2,5 g/15 ml nước). Định tính: - Đun cách thủy đến khô atropin/HNO 3 đặc; cho vài giọt dung dịch KOH 3%/methanol; xuất hiện màu tím (phản ứng Vitali): R R' NO 2 HNO 3 R'' OKON KOH Bảng 44-Muscarinic/dh Atropin-tiếp - Cho kết tủa với thuốc thử chung alcaloid. - Dung dịch nước cho phản ứng ion SO 4 2- (với BaCl 2 ) - Phổ IR hoặc sắc ký; so với atropin sulfat chuẩn. Định lượng: Aacid-base/ acid acetic khan; HClO 4 0,1 M; đo thế. Tác dụng: Antimuscarinic; Thuốc đa tác dụng điển hình. Chỉ định: Cho tất cả các mục đích dùng thuốc đối kháng M. - Đau bụng, parkinson, giảm nhịp tim: + Uống: NL: 0,1-2 mg/4-6 h; TE:  0,4 mg/kg/6 h. + Tiêm IM, IV, dưới da: NL, 0,4-0,6 mg/4-6 h. - Giải độc thuốc ph/bế cholinesterase, nấm độc Amanita: 1-2 mg/h. - Chống viêm màng mạch nho (uveitis), giãn cơ thể mi; giãn đồng tử phẫu thuật (homatropin tốt hơn atropin). D.d. 1-2%; tra 1 giọt/lần; duy trì bằng thuốc mỡ 1%. - Trước đây: Khí dung trị hen NL: 0,25 mg/kg/lần. Hiện đã bỏ. Dạng bào chế: Viên 0,4 mg; ống tiêm 0,25 mg/ml; Dịch mắt 0,5-3%. Cồn belladon: 0,03% alcaloid toàn phần/cồn 70 o . Tác dụng KMM: - Khô miệng khó nuốt, khô da kém chịu nóng (giảm tiết); - Sợ ánh sáng (giãn đồng tử), hoa mắt do tăng nhãn áp. - Bí đại-tiểu tiện (do giãn cơ ruột, bàng quang); - Trào dịch dạ dày (ợ) do giãn cơ thắt thực quản. - Tăng nhịp tim. Ngộ độc: Liều cao gây ngộ độc, triệu chứng: - Sốt cao, nôn, mất định hướng, ảo giác, mẩn đỏ không dị ứng; - Trụy tuần hoàn, hô hấp có thể tử vong. Trẻ em nhạy cảm hơn: mất đàn hồi co-giãn cơ, liệt não. Giải độc: Bằng thuốc muscarinic, acetylcholin (t/d đối kháng). Bảo quản: Tránh ánh sáng. HYOSCYAMIN SULFAT Công thức: Đồng phân tả tuyền của atropin. Nguồn gốc: Là alcaloid một số loài Hyoscyamus, họ Solanaceae. Tính chất: Bột k/t màu trắng, biến màu ngoài AS, KK; Rất tan trong nước, ethanol; khó tan hơn trong ether. [] D 20 = -24 đến -29 o (2,5 g/50 ml nước). Tác dụng: Là 1/2, hoạt tính của atropin  hiệu lực > atropin 2 lần. Giãn đồng tử và giảm tiết < atropin. Bảng 45-Antimuscarinic/dh Hyoscyamin-tiếp Chỉ định: - Các triệu chứng liên quan co thắt cơ trơn: ruột, dạ dày NL, uống 0,125-0,5 mg/lần  3-4 lần/24 h. TE: 0,125 mg/4 h. Tiêm (IV, IM, dưới da): cùng liều trên. - Giải độc thuốc muscarinic: Tỷ lệ: hyoscyamin/ neostigmin (2/1). Bảo quản: Tránh ánh sáng. IPRATROPIUM BROMID Là atropin ammonium hóa với isopropyl bromid: Công thức: Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, vị đắng. Tan/ nước, Et-OH; khó tan/ dung môi hữu cơ. Tác dụng: Giãn phế quản (như thuốc kích thích thụ thể  2 ). Uống kém hấp thu; hít hiệu qủa, khó vào máu qua phổi. Chỉ định: Hen phế quản (phối hợp), nghẽn đường hô hấp. Liều dùng: Dạng khí dung; NL, TE >12 tuổi: Hít 1-2 liều (20-40 g)/lần 3-4 lần/24 h. Dạng bào chế: Ống hít phân liều 20 g/lần hít . Bảo quản: Tránh ánh sáng. CH(CH 3 ) 2 + H 3 C . Br C 6 H 5 OH CH 2 CH OCO H N * Các chất BTH từ tropin Công thức chung Là ester của tropin với dẫn chất acid acetic. Bảng 46-Antimuscarinic/dh Bảng 10.14. Một số chất bán tổng hợp từ tropin Tên thuốc R 1 R 2 Chỉ định Liều dùng Homatropin .HBr -C 6 H 5 -OH Nhãn khoa Nhỏ d.d. 2% Anisotropin methylbromid -C 3 H 7 -C 3 H 7 Co thắt ruột NL, uống: 50 mg/lần Tropin OH N H H CH 3 + R 2 R 1 HOOC CH CH R 1 R 2 N H H CH 3 OCO HOMATROPIN HYDROBROMID Công thức: Ghép công thức chung với các nhóm thế ở bảng 10.14. C 16 H 21 NO 3 . HBr ptl : 356,26 Tên KH: 1H, 5H-Tropan-3-ol mandelat hydrobromid Điều chế: Ester hóa tropin với acid mandelic/HCl  homatropin .HCl; Chuyển về homatropin base bằng NH 3 , chiết bằng cloroform; Cô đuổi cloroform, hòa cặn vào HBr loãng, để kết tinh: Tropin + Homatropin .HCl Homatropin .HCl + NH 3  Homatropin base Homatropin base + HBr  Homatropin .HBr Tính chất: Bột k/t màu trắng; biến màu ngoài KK, AS; F = 214-217 o C. Tan/ nước; Et-OH; khó tan/ ether, cloroform. Tác dụng:  atropin; thời hạn tác dụng 1-2 ngày (ngắn hơn atropin) PhCHHOOC OH HCl H 2 O Chọn lọc: Giãn đồng tử, liệt cơ thể mi Chỉ định: Thay atropin gây giãn đồng tử/ phẫu thuật mắt. Phối hợp để hạn chế t/d phụ thuốc hoạt tính giao cảm. Liều dùng: Dung dịch 2 và 5%; nhỏ mắt 1 giọt/lần. Tác dụng KMM: < atropin. Đề phòng ngộ độc toàn thân khi dùng kéo dài. Bảo quản: Tránh ánh sáng. Tự đọc: Anisotropin methylbromid Tên khác: Octatropin methylbromid Công thức: C 17 H 32 BrNO 2 ptl : 362,35 Tên khoa học: 8-Methyltropinium bromid 2-propylpentanoat Chỉ định: Co thắt ruột; tăng tiết dịch dạ dày (trào ngược). Bảng 47-Antimuscarinic/dh * Dẫn chất 6,7-epoxytropin CH(C 3 H 7 ) 2 Br + H 3 C CH 3 N H H H OCO [...]... []D20 = -20 o 8 (dung dịch nước) Tác dụng: Antimuscarinic ưu thế giãn cơ trơn Không thâm nhập vào não Chỉ định: Đau do co thắt ruột dạ dày, mật, đường niệu-sinh dục Liều dùng: NL, trẻ em > 12 tuổi, uống, tiêm 10 -20 mg/lần  3 lần /24 h; Tối đa 100 mg /24 h Trẻ em < 12 tuổi, tiêm 2, 5-5 mg/lần 2 Thuốc antimuscarinic tổng hợp hóa học Cấu trúc: Là các amin (II, III) và ammonium IV ( với thuốc TN) Tác dụng: ... ứng Tác dụng: Thuốc cấu trúc ammonium IV, antimuscarinic Tác dụng trội trên ống tiêu hóa: giảm nhu động ruột Không giảm tiết dịch dạ dày ở liều điều trị Chỉ định: Đau bụng do co thắt nhu ruột Liều dùng: NL, uống 50-100 mg/lần  4 lần /24 h TE, uống ban đầu 12, 5 mg/lần  2 lần /24 h Dạng bào chế: Viên 12, 5 và 50 mg Tác dụng KMM: Chung như các thuốc antimuscarinic, nhưng mức độ cao hơn; có thể gây độc trên. .. không đáng kể Chia ra hai nhóm : N 1: Thuốc tác dụng chọn lọc trên ống tiêu hóa, cơ trơn N 2: Thuốc tác dụng chọn lọc trên mắt Bảng 49-Antimuscarinic/dh Nhóm 1 Thuốc antimuscarinic chọn lọc trên ống tiêu hóa (bảng 10.15) Bảng 10.15 Thuốc antimuscarinic ưu thế trên ống tiêu hóa Tên chất Công thức Chỉ định Liều dùng * Cấu trúc ammonium IV Clidinium bromid Co thắt ruột 2, 5 mg/lần Glycopyrrolat Co thắt cơ... có thể gây độc trên thần kinh trung ương Bảo quản: Tránh ánh sáng Nhóm 2 Thuốc antimuscarinic ưu thế tác dụng trên mắt Danh mục thuốc: Tropicamid, cyclopentolat hydroclorid, TROPICAMID Tên khác: Mydriacyl CH 2OH CH CO N CH 2 Công thức: N Et C17H20N2O2 Bảng 52- TKTV/dh ptl : 28 4,36 Tropicamid-tiếp Tên khoa học: N-Ethyl-3-hydroxy -2- phenyl-N-(pyrid-4-ylmethyl)propionamid Tính chất: Bột kết tinh màu trắng,... hydrobromid Công thức: N8 CH 3 H HBr 1 2 7 O 6 4 H H OCO CH C6H 5 CH 2OH Nguồn gốc: Alcaloid của một số cây họ Solanaceae: Scopolia atropoides, Hyoscyamus niger, Datura stramonium Tính chất: Bột k/t màu trắng, không mùi; biến màu ngoài KK, AS; Tan/ nước, Et-OH; khó tan / dm hữu cơ []D20 = -22 o đến -26 o (nước) Tác dụng: Antimuscarinic đa tác dụng ( atropin) Tác dụng ngoại vi và trung ương Uống dễ hấp... sau liều trước 30 phút Tác dụng KMM: Bệnh nhân glaucom có thể tăng nhãn áp; Tác dụng phụ toàn thân do lan theo đường thông mắt-miệng: khô miệng, tăng nhịp tim Thận trọng khi dùng cho trẻ em Bảo quản: Tránh ánh sáng CYCLOPENTOLAT HYDROCLORID Tên khác: Cyclogyl; Mydrilat Công thức: OH HCl CH COO CH 2 CH2 N(CH 3 )2 Ph C17H25NO3 ptl : 327 ,85 Tên khoa học: 2- (1-Hydroxycyclopentyl) -2- phenylacetat Tính chất:... tra mắt-BP 20 03) Tác dụng: Antimuscarinic; hiệu lực < atropin Ưu thế giãn đồng tử với thời hạn ngắn Chỉ định: Khám mắt (giãn đồng tử): Tra 1 giọt dung dịch 0,1; 0,5 hoặc 1%; trẻ em dùng dung dịch 0,1-0,5% Đạt hiệu lực tối đa sau tra thuốc 20 -25 phút, kéo dài 15 -20 phút; tuy nhiên khôi phục hoàn toàn sau 5-6 h Triệu chứng sợ ánh sáng chỉ kéo dài 2 h (< alcaloid belladona) Muốn kéo dài tác dụng phải tra... Br Công thức: C23H30BrNO3 COO CH2 CH 2 CH(CH3 )2 N CH 3 CH(CH3 )2 + O ptl : 448, 42 Tên khoa học: (Methyl)bis(1-methylethyl) [2- [(9H-xanthen-9-ylcarbonyl)oxy] ethyl] ammonium bromid Tính chất: Bột màu trắng ánh vàng, hút ẩm; biến màu / không khí, AS Dễ tan trong nước, alcol, methylen clorid Hóa tính: Tính khử do nhân xanthen; dễ bị thủy phân (ester) Định tính: 1 Hấp thụ UV: MAX 24 6 và 28 2 nm (6mg/100... Bảng 53-TKTV/dh Cyclopentolat-tiếp Tác dụng: Antimuscarinic, tương tự atropin; thời hạn tác dụng: < atropin Tác dụng ưu thế trên mắt, tương tự tropicamid Hiệu lực tối đa đạt được sau tra thuốc 30-60 phút Có độc tính với thần kinh trung ương, nhưng thời hạn ngắn Chỉ định và liều dùng: Dung dịch mắt 0,5; 1,0 và 2, 0% - Khám mắt (giãn đồng tử): Tra 1 giọt dung dịch 2% ; nhắc lại sau 5 phút - Viêm màng... N(C2H5 )2 Br CH3 O C21H26BrNO3 ptl : 420 ,36 Tên khoa học: N,N-Diethyl-N-methyl -2- [(9H-xanthen-9-ylcarboxyl)oxy] ethanaminium bromid Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, vị đắng, không mùi; bị biến màu ngoài không khí, ánh sáng; nóng chảy ở 171-177oC Rất tan trong nước, ethanol, cloroform; không tan trong ether; Dung dịch nước có pH 5,0-5,5 và bị thủy phân sau vài ngày Hấp thụ UV: MAX = 24 6 và 28 2 nm, . THUỐC TÁC DỤNG TRÊN HỆ PHÓ GIAO CẢM – PHẦN 2 B. THUỐC ĐỐI KHÁNG MUSCARINIC (ĐỐI KHÁNG M) (Antimuscarinic  Hủy phó giao cảm) * Tác dụng: - Giãn cơ trơn: Giảm. máu-não). Cơ chế tác dụng: Tranh chấp trên các thụ thể muscarinic (3 kiểu). Bảng 43 -Phó g. cảm/ dh Antimuscarinic-tiếp - Thuốc đa tác dụng: Tranh chấp cả 3 kiểu thụ thể. - Thuốc tác dụng chọn lọc:. AS; Tan/ nước, Et-OH; khó tan / dm. hữu cơ. [] D 20 = -22 o đến -26 o (nước). Tác dụng: Antimuscarinic đa tác dụng ( atropin). Tác dụng ngoại vi và trung ương. Uống dễ hấp thu. Một