Bộ Giáo dục v đo tạo Bộ Y tế Trờng Đại học Y H Nội Đo Hồng Kỳ đánh giá kết quả điều trị u lympho ác tính không hodgkin độ ác tính cao bằng phác đồ hoá xạ trị kết hợp Chuyên ngành : Ung th Mã số : 60.67.23 luận văn thạc sỹ y học Ngời hớng dẫn khoa học TS. Lê Chính Đại H Nội - 2009 LI CM N Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học trờng Đại học Y Hà Nội, Ban giám đốc Bệnh viện K đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập nghiên cứu hoàn thành luận văn này. Với tất cả lòng kính trọng, tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn tới: Thầy Phó giáo s Tiến sĩ Nguyễn Văn Hiếu, Trởng bộ môn ung th trờng Đại học Y Hà Nội, Phó giám đốc Bệnh viện K đã tận tình giúp đỡ, dạy dỗ, cung cấp cho tôi những kiến thức, phơng pháp luận và hớng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện đè tài này. Thầy Tiến sĩ Lê Chính Đại, Phó giám đốc Trung tâm Y học hạt nhân Bạch Mai đã tận tình dạy dỗ, hớng dẫn, động viên, khuyến khích tôi trong suốt quá trình học tập và làm luận văn này. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới các thầy cô trong Bộ môn Ung th trờng Đại học Y Hà Nội đã động viên cũng nh đóng góp ý kiến cho tôi trong suốt quá trình hoàn thành luận văn này. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới các Bác sĩ, anh chị em trong khoa Hoá chất, khoa Xạ trị, phòng Kế hoạch tổng hợp, phòng Lu trữ hồ sơ, phòng Chỉ đạo tuyến, Th viện và các khoa, phòng nơi tôi đã học tập và nghiên cứu. Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban lãnh đạo Bệnh viện Đa khoa Hải Dơng, nơi tôi đang công tác, đã tạo điều kiện về thời gian và kinh phí cho quá trình học tập của tôi. Tôi vô cùng biết ơn những ngời thân trong gia đình, bạn bè, đồng nghiệp đã luôn sát cánh bên tôi, động viên, khích lệ, giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình học tập và nghiên cứu. Tôi luôn ghi nhớ công lao đó. Hà Nội, ngày 25 tháng 01 năm 2010 ĐO HồNG Kỳ Mục lục Đặt vấn đề 1 Chơng 1: Tổng quan tài liệu 4 1.1. Sự biệt hoá và chức năng của các dòng tế bào Lympho 4 1.2. Bệnh sinh của ULAKH: 5 1.3. Chẩn đoán ULAKH: 5 1.3.1. Lâm sàng 5 1.3.2. Cận lâm sàng 7 1.4. Phân loại mô bệnh học ULAKH: 8 1.5. Điều trị ULAKH: 10 1.5.1. Phẫu thuật: 11 1.5.2. Hoá trị: 11 1.5.3. Xạ trị: 16 1.5.4. Kết hợp hoá-xạ trị: 19 1.5.5. Điều trị sinh học 20 1.5.6. Phác đồ điều trị: 20 1.5.7. áp dụng điều trị cụ thể với một số bệnh thờng gặp 22 1.6. Các yếu tố tiên lợng: 27 1.7. Theo dõi: 28 1.7.1. Theo dõi sau điều trị: 28 1.7.2. Điều trị tái phát: 29 Chơng 2: Đối tợng và phơng pháp nghiên cứu 30 2.1. Đối tợng nghiên cứu: 30 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn: 30 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ: 30 2.2. Phơng pháp nghiên cứu: 30 2.2.1. Điạ điểm nghiên cứu: 30 2.2.2. Phơng pháp nghiên cứu: 30 2.2.3. Cỡ mẫu nghiên cứu: 30 2.2.4. Nội dung nghiên cứu: 31 2.3. Xử lý số liệu: 37 2.4. Các biện pháp khống chế sai số: 37 2.5. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu: 37 Chơng 3: Kết quả nghiên cứu 38 3.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng: 38 3.1.1. Đặc điểm lâm sàng 38 3.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng 44 3.2. Kết quả điều trị 47 3.2.1. kết quả điều trị 47 3.2.2. Tác dụng không mong muốn sau điều trị hóa chất phác đồ CHOP . 49 3.2.3. Tác dụng không mong muốn sau xạ trị 50 3.2.4. Theo dõi sau điều trị 51 Chơng 4: Bàn luận 55 4.1. ĐặC ĐIểM LÂM Sàng 55 4.1.1. Tuổi và giới 55 4.1.2. Triệu chứng lâm sàng lúc chẩn đoán 56 4.1.3. Thời gian khởi phát 56 4.1.4. Vị trí tổn thơng 57 4.1.5. Kích thớc tổn thơng 57 4.1.6. Số vị trí tổn thơng ngoài hạch 58 4.1.7. Giai đoạn bệnh 58 4.2. Đặc điểm cận lâm sàng 59 4.2.1. Tế bào học 59 4.2.2. Mô bệnh học 59 4.2.3. Huyết tuỷ đồ và chỉ số sinh hoá 61 4.3. Kết quả điều trị 62 4.3.1. Phác đồ điều trị 62 4.3.2. Đáp ứng sau hoá trị phác đồ CHOP 63 4.3.3. Đáp ứng sau hoá-xạ trị 63 4.3.4. Tác dụng không mong muốn sau hoá trị phác đồ CHOP 64 Kết luận 68 Kiến nghị 70 Tài liệu tham khảo Phụ lục chữ viết tắt BN : Bệnh nhân ĐHT : Đáp ứng hoàn toàn ĐƯMP : Đáp ứng một phần LDH : Lactat Dehydrogenase GPBL : Giải phẫu bệnh lý GPB : Giải phẫu bệnh SGOT : Serum glutamate oxaloacetat transaminase SGPT : Serum glutamate pyruvat transaminase ULAKH : U lympho ác tính không Hodgkin UI CC : Hiệp hội Quốc tế chống ung th UTBM : Ung th biểu mô TV : Tử vong WHO : Tổ chức y tế Thế giới WF : Working fomulation for Clinical Usage (Công thức thực hành lâm sàng) danh mục bảng Bảng 1.1. Các giai đoạn lâm sàng theo Ann Arbor 6 Bảng 1.2: Phân loại theo WHO 2001 8 Bảng 1.3: Công thức thực hành lâm sàng 9 Bảng 1.4: Bảng tiên lợng quốc tế 1993: 28 Bảng 2.1: Chỉ số toàn trạng 32 Bảng 2.2: Phân độ độc tính của thuốc trên tế bào máu 35 Bảng 2.3: Phân độ độc tính của thuốc trên gan thận 36 Bảng 2.4: Phân độ độc tính của thuốc trên lâm sàng 36 Bảng 3.1: Phân bố bệnh nhân theo tuổi giới 38 Bảng 3.2: Phân bố bệnh nhân theo thời gian chẩn đoán 39 Bảng 3.3. Phân bố bệnh nhân theo triiệu chứng lâm sàng lúc chẩn đoán 40 Bảng 3.4: Phân bố bệnh nhân theo tình trạng toàn thân 41 Bảng 3.5: Phân bố bệnh nhân theo vị trí tổn thơng 41 Bảng 3.6: Phân bố tổn thơng hạch theo vị trí giải phẫu 42 Bảng 3.7: Phân bố bệnh nhân theo kích thớc tổn thơng, số vị trí ngoài hạch 43 Bảng 3.8: Phân bố bệnh nhân theo giai đoạn Ann-Anbor 43 Bảng 3.9 Kết quả tế bào học 44 Bảng 3.10 Phân bố thể mô bệnh học 45 Bảng 3.11: Phân bố thể mô bệnh học theo nguồn gốc tế bào 45 Bảng 3.12. Phân bố bệnh nhân theo chỉ số máu và sinh hóa 46 Bảng 3.13. Tỷ lệ đáp ứng hoá chất phác đồ CHOP 47 Bảng 3.14. Tỷ lệ đáp ứng sau hoá - xạ trị 48 Bảng 3.15. Phân độ độc tính trên hệ tạo máu và gan thận 49 Bảng 3.16. Phân độ độc tính trên lâm sàng 50 Bảng 3.17. Tình hình bệnh nhân khi kết thúc nghiên cứu 51 Bảng 3.18 Phân bố bệnh nhân tái phát theo thời gian theo dõi 51 danh mục biểu đồ Biểu đồ 3.1. Phân bố bệnh nhân theo tuổi giới 38 Biểu đồ 3.2. Phân bố bệnh nhân theo thời gian chẩn đoán 39 Biểu đồ 3.3. Phân bố bệnh nhân theo giai đoạn Ann-Anbor 44 Biểu đồ 3.4. Tỷ lệ đáp ứng hoá chất phác đồ CHOP 47 Biểu đồ 3.5: Tỷ lệ đáp ứng sau hoá - xạ trị 48 Biểu đồ 3.6. Sống thêm toàn bộ 52 Biểu đồ 3.7. Sống thêm không bệnh 53 Biểu đồ 3.8. Sống thêm toàn bộ theo giai đoạn 54 1 đặt vấn đề U lympho ác tính không Hodgkin thuộc nhóm bệnh tăng sinh ác tính dòng tế bào lympho với biểu hiện phức tạp về lâm sàng, mô bệnh học và tiên lợng. Bệnh phát sinh và phát triển chủ yếu ở hệ thống hạch bạch huyết. Tuy nhiên, tế bào lympho còn phân bố ở khắp nơi trong cơ thể nên ULAKH có thể phát sinh ở ngoài hệ thống hạch bạch huyết nh ở dạ dày, ruột, phổi, xơng, vú, da ULAKH là một trong mời bệnh ung th phổ biến ở nhiều nớc trên thế giới. Theo thống kê của tổ chức nghiên cứu ung th quốc tế (IARC) 1988, tỷ lệ bệnh trong tổng số ung th ở nam là 4,3%, ở nữ là 2,8% [6]. ở Mỹ ớc tính trong năm 2005 có 56.390 trờng hợp mới mắc và có khoảng 19.200 trờng hợp tử vong vì bệnh này, đứng hàng thứ 5 trong các loại ung th. ở Việt Nam bệnh có tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 5,2/100.000 dân và đứng hàng thứ 7 trong các loại ung th với xu hớng mắc ngày càng tăng. Tỷ lệ mắc bệnh cao ở các nhóm tuổi 35- 40 và 50-55, u lympho ác tính không Hodgkin loại tế bào B chiếm khoảng 2/3 các trờng hợp [9]. ULAKH là một trong những bệnh ung th có đáp ứng tốt với điều trị, với sự tiến bộ của các phơng pháp hoá trị, xạ trị, miễn dịch, ghép tuỷ xơng Một số dạng bệnh có thể chữa khỏi với tỷ lệ cao. Tỷ lệ sống sau 5 năm đạt từ 30-51% [5], [12]. ULAKH chia làm 2 nhóm dựa vào phân loại mô bệnh học của WHO năm 2001 đó là nhóm độ ác tính thấp (indolent NHL) và nhóm dộ ác tính cao (Aggressive NHL). Khoảng 90% ULAKH độ ác tính thấp khi đợc chẩn đoán đã ở giai đoạn III hoặc IV và thờng có lan tràn ra 2 máu ngoại vi. Với ULAKH độ ác tính thấp mặc dù điều trị ở mức độ tối thiểu nhng thời gian sang thêm trung bình của bệnh nhân có thể đạt tới 7,5 9 năm. 25% ULAKH độ ác tính thấp có thể chung sống hoà bình với bệnh nhân mà không cần điều trị. Với ULAKH độ ác tính cao, phơng pháp điều trị chủ yếu là hoá chất đơn thuần hoặc xạ trị kết hợp hoá chất, trong đó hoá chất là phơng pháp quan trọng nhất. Hiện nay phác đồ hoá chất đợc sử dụng rộng rãi là CHOP, R CHOP, EPOCH. Việc điều trị hoá chất có thể gây độc cho nhiều cơ quan trong cơ thể nh: gan, thận, phổi, da, đặc biệt là máu và cơ quan tạo máu. Bên cạnh những bệnh nhân có đáp ứng tốt với điều trị, thời gian sống thêm kéo dài, vẫn còn một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân đáp ứng kém hoặc tái phát sau điều trị lần đầu. Theo một số nghiên cứu, 5 - 10% bệnh nhân ULAKH độ ác tính cao không đáp ứng với điều trị, 5 - 15% chỉ đạt đợc đáp ứng một phần, 20 - 40% tái phát sau đáp ứng hoàn toàn với điều trị ban đầu [33], [44]. Vì vậy chọn phác đồ điều trị phối hợp hoá xạ trị sẽ góp phần làm giảm tái phát và tăng mức độ đáp ứng của bệnh. Từ lâu tia xạ đợc coi là vũ khí có hiệu quả trong điều trị u lympho, nhất là ở giai đoạn sớm I, II. Có thể điều trị khỏi ULAKH tế bào lớn giai đoạn sớm bằng xạ trị đơn thuần, song một số trờng hợp không đánh giá đợc hết tiên lợng, trờng chiếu xạ không đủ khống chế hết nên việc tiến triển xa trong lúc đang xạ trị đã xảy ra. Việc dùng hoá chất trớc rồi xạ trị sau đã cho kết quả tốt hơn, đối với các trờng hợp lui bệnh không hoàn toàn sau điều trị hoá chất, xạ trị là biện pháp dự trữ cần thiết cho tất cả các giai đoạn bệnh [6]. ở Việt Nam ULAKH đợc điều trị chủ yếu tại bệnh viện K, bệnh viện ung bớu thành phố Hồ Chí Minh và ở một số trung tâm khác nhng chủ yếu là điều trị bằng hoá chất. Việc điều trị kết hợp hóa xạ cho bệnh này mới đợc 3 thực hiện trong thời gian gần đây, do vậy cha có nghiên cứu đánh giá kết quả điều trị phối hợp căn bệnh này nói chung và thể ULAKH độ ác tính cao nói riêng, vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài này tại bệnh viện K nhằm 2 mục tiêu: 1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ULAKH độ ác tính cao điều trị tại bệnh viện k từ tháng 1/2004 - 12/2006. 2. Đánh giá kết quả điều trị và tác dụng không mong muốn của hoá chất phác đồ CHOP kết hợp xạ trị trong điều trị bệnh ULAKH độ ác tính cao. [...]... thờng không cho kết quả tốt hơn phác đồ CHOP, với nhóm này các phác đồ ngoài phác đồ CHOP nh MINE, ESHAP có thể cho kết quả tốt hơn và còn đang đợc tiếp tục nghiên c u Với nhóm bệnh nhân trẻ, y u tố tiên lợng x u, đi u trị hoá chất li u cao kết hợp ghép tế bào nguồn tự thân đợc đặt ra tuy nhiên kết quả còn đang bàn cãi Với nhóm bệnh nhân tái phát sau đi u trị ban đ u, đổi phác đồ đi u trị có thể cho kết. .. phác đồ đi u trị dựa vào các y u tố: - Thể mô bệnh học - Giai đoạn bệnh - Có hay không có hội chứng B - Chỉ số toàn trạng và các bệnh phối hợp Phác đồ đi u trị thay đổi từ đi u trị tối thi u bằng đơn hoá chất (Chlorambucil, Vincristin) tới các phác đồ đa hoá chất vừa và mạnh nh COP, MOP, CHOP, MACOP- B Trong hóa trị, phác đồ có Adriamycin thờng có hi u quả cao nhất Việc đi u trị hoá chất li u cao kết. .. triển với thuốc alkyl hoá, phác đồ có anthracyclin có hi u quả trong đi u trị Đi u trị hoá chất li u cao kết hợp ghép tế bào nguồn/ tủy tự thân có thể đem lại thời gian lui bệnh kéo dài tuy nhiên hi u quả đi u trị cha đợc khẳng định Các thuốc đi u trị mới đang đợc nghiên c u nh: kháng thể đơn dòng Rituximab, thuốc chặn Purine có hi u quả cho các bệnh nhân tái phát hoặc các bệnh nhân kháng hoá chất khi... đạt tỷ lệ lui bệnh 1 phần 25 1.5.7.5 U lympho tế bào lớn nguyên phát ở da Còn gọi là u lympho tế bào T nguyên phát ở da CD 30+, ở giai đoạn lan tràn khu trú đợc đi u trị bằng xạ trị đơn thuần, giai đoạn lan tràn khu trú đợc đi u trị bằng hoá chất với phác đồ có Doxorubicin * ULAKH độ ác tính trung bình Phác đồ thờng dùng là phác đồ CHOP Ngoài ra có các phác đồ nh BACOP, MACOP-B Một số tác giả chủ... trờng hợp xạ trị bổ xung sau đi u trị hoá chất, xạ trị khu trú vào những vùng hạch lớn ban đ u hoặc trên diện hạch còn sót lại 18 19 1.5.4 Kết hợp hoá- xạ trị: Có thể đi u trị khỏi ULAKH tế bào lớn bằng xạ trị đơn thuần Nhng nhi u trờng hợp không đánh giá đợc hết tổn thơng, trờng hợp chi u xạ không đủ khống chế hết nên bệnh tiếp tục tiến triển xa trong lúc đang xạ trị Việc dùng hoá chất trớc rồi xạ trị. .. x u (theo IPI), xạ trị vùng đơn thuần cho kết quả đi u trị tốt [36] Với các bệnh nhân giai đoạn lan tràn hay bệnh nhân già y u ( 65 tuổi), phác đồ hoá chất CHOP (Doxorubicine, Cyclophosphamide, Vincristine, Prednisolon), giúp đi u trị khỏi 1/3 số trờng hợp các bệnh nhân ULAKH Tuy nhiên với nhóm bệnh nhân có y u tố tiên lợng x u, phác đồ CHOP thờng không đủ để đi u trị bệnh Đi u trị hoá chất li u cao. .. rìa của lách U lympho vùng rìa của lách là một nhóm bệnh u lympho ác tính với bi u hiện lách to (độ 3, 4), xâm nhiễm tế bào m u ngoại biên và tuỷ xơng mà thờng không có bi u hiện tại hạch Đi u trị cắt lách toàn bộ giúp kéo dài thời gian lui bệnh Phác đồ đi u trị tơng tự nh các u lymphô độ ác tính thấp khác Trong số 9 bệnh nhân u lympho vùng rìa của lách đợc đi u trị có 8 bệnh nhân đạt tỷ lệ lui bệnh... nhiễm khuẩn Helicobacter Pylori, bệnh biến mất khi đợc đi u trị bằng kháng sinh đặc biệt khi bệnh ở giai đoạn khu trú, khi bệnh tái phát đợc đi u trị bằng xạ trị, Rituximab, ph u thuật cắt dạ dày toàn bộ hoặc bán phần, hoá trị li u hoặc kết hợp các biện pháp đi u trị Những tổn thơng khu trú ở vị trí khác nh hạch bạch huyết, tuỷ xơng hoặc tế bào m u đợc đi u trị nh u lymphô ác tính khác 1.5.7.4 U lympho. .. các thuốc tăng cờng miễn dịch không đặc hi u là 3 nhóm chất đi u chỉnh sinh học đợc áp dụng đi u rị ULAKH ở nhi u thử nghiệm lâm sàng 1.5.6 Phác đồ đi u trị: 1.5.6.1 Nhóm u lympho ác tính không Hodgkin thể ác tính thấp Với nhóm ULAKH thể ác tính thấp, giai đoạn bệnh khu trú tại thời điểm chẩn đoán, xạ tị đơn thuần là biện pháp đi u tị đợc lựa chọn Các nghiên c u chỉ ra rằng, phối hợp hoá chất và xạ. .. lần sau 5 năm Khám lâm sàng lại và làm các xét nghiệm: si u âm ổ bụng, chụp phổi, công thức m u, chỉ điểm u 29 1.7.2 Đi u trị tái phát: + Tái phát sau đi u trị lần đ u trên 1 năm : áp dụng lại phác đồ ban đ u + Tái phát sau đi u trị lần đ u dới 1 năm : Từ 6-12 tháng: Hoá chất li u cao + ghép tuỷ hoặc truyền tế bào gốc ngoại vi Đổi phác đồ hoá chất Dới 6 tháng: Tái phát sau xạ trị chuyển hoá trị Tái . 3.2. Kết quả đi u trị 47 3.2.1. kết quả đi u trị 47 3.2.2. Tác dụng không mong muốn sau đi u trị hóa chất phác đồ CHOP . 49 3.2.3. Tác dụng không mong muốn sau xạ trị 50 3.2.4. Theo dõi sau đi u. sàng ULAKH độ ác tính cao đi u trị tại bệnh viện k từ tháng 1/2004 - 12/2006. 2. Đánh giá kết quả đi u trị và tác dụng không mong muốn của hoá chất phác đồ CHOP kết hợp xạ trị trong đi u trị. 4.2.3. Huyết tuỷ đồ và chỉ số sinh hoá 61 4.3. Kết quả đi u trị 62 4.3.1. Phác đồ đi u trị 62 4.3.2. Đáp ứng sau hoá trị phác đồ CHOP 63 4.3.3. Đáp ứng sau hoá- xạ trị 63 4.3.4. Tác dụng không