Đang tải... (xem toàn văn)
ĐẶT VẤN ĐỀUng thư vú (UTV) không những là một bệnh ung thư hay gặp nhất ở phụ nữ mà còn là nguyên nhân chính gây tử vong đối với phụ nữ tại nhiềunước. Tỷ lệ UTV ngày càng tăng ở các nước đang phát triển (khoảng 5%năm) đặc biệt ở khu vực Đông Nam Á. Theo thống kê của Hội Ung thưHoa Kỳ (American Cancer Society) năm 2007 có khoảng 240510 phụ nữ mới được chẩn đoán ung thư vú, ước đoán khoảng 42460 ca tử vong. Tại Việt Nam, theo Viện nghiên cứu Ung thư Quốc gia, mỗi năm có thêm khoảng 14000 phụ nữ bị mắc mới 3.Căn nguyên bệnh sinh ung thư vú rất phức tạp, vì vậy việc phòng ngừa, phát hiện sớm và điều trị còn gặp nhiều khó khăn. Ngày nay các nhà nghiên cứu đang tập trung nghiên cứu các yếu tố nguy cơ ung thư vú để tìm ra những yếu tố chính với mục đích giảm tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong ung thư vú. Nhiều nghiên cứu ở Mỹ và châu Âu cho rằng khoảng 1015% ung thư vú có yếu tố gia đình, nghĩa là người bệnh mang gen đột biến từ gen di truyền của mẹ. Những ung thư này là kết quả của sự đột biến một số gen trong đó có 2 gen quan trọng được nghiên cứu nhiều nhất đó là gen BRCA1 và BRCA2 21. Những phụ nữ có đột biến gen BRCA1 và BRCA2 sẽ có nguy cơ mắc ung thư vú cao hơn so với những người không mang gen đột biến này. Ở Mỹ tính trung bình 1 phụ nữ có khả năng mắc ung thư vú là 12% nếu họ sống đến tuổi 90 và ung thư buồng trứng là 1,8%. Nhưng nếu một phụ nữ có đột biến gen BRCA có thể tăng khả năng mắc ung thư vú lên đến 85% 21.Tại châu Á, từ năm 1995 các nghiên cứu về đột biến gen BRCA1 và BRCA2 trong ung thư vú và ung thư buồng trứng đã được tiến hành tạiPhilipine 10, Mông Cổ 15, Thái Lan 38, và Singapor 26. Những năm gần đây, nhờ có sự phát triển của ngành sinh học phân tử, nhiều nhà khoa học đã tiến hành nghiên cứu và phát hiện được nhiều đột biến điểm trên gen BRCA1 và BRCA2. Những đột biến nguyên khởi liên quan đến ung thư vú được nghiên cứu ở nhiều tộc người khác nhau và có liên quan mật thiết với căn bệnh ung thư vú là đột biến 185delAG, 5382insC trên gen BRCA1 và 6174delT trên gen BRCA2. Các đột biến này đã được thống kê là xuất hiện với tần suất giao động giữa các quốc gia. Việc phát hiện người bệnh mang đột biến nguyên thủy trong các gia đình bệnh nhân ung thư vú sẽ rất có ý nghĩa trong việc phòng bệnh, tiên lượng và điều trị dự phòng. Mặt khác việc phát hiện người lành mang gen đột biến cũng giúp các nhà tư vấn di truyền đưa ra lời khuyên hoặc lời cảnh báo về một nguy cơ ung thư vú cho những thành viên trong gia đình họ.Theo hiểu biết của chúng tôi, hiện nay nước ta mới chỉ có nhóm tác giả Lê Thị Minh Chính nghiên cứu đột biến gen này trên bệnh nhân ung thư vúvới số mẫu 24 bệnh nhân tại bệnh viện K. Kết quả không phát hiện thấy đột biến 185delAG ở gen BRCA1 và 6174delT ở gen BRCA2 2. Một câu hỏi đặt ra liệu tần suất đột biến 2 gen này ở phụ nữ Việt Nam có thực sự thấp không. Với 24 bệnh nhân được nhóm tác giả nghiên cứu thì kết quả này mới chỉ mang tính chất thử nghiệm, thăm dò và gợi ý mà chưa đủ sức thuyết phục để khẳng định chắc chắn về tần suất đột biến 2 gen nói trên.Để tiếp tục công trình nghiên cứu về các yếu tố nguy cơ gây ung thư vú cũng như những phân tích di truyền ở mức độ phân tử của phụ nữ Việt Nam, chúng tôi chọn đề tài “Nghiên cứu xác định đột biến gen BRCA1 và BRCA2 trong ung thư vú ở phụ nữ Việt Nam” với mục tiêu: Xác định tần suất đột biến gen BRCA1 và BRCA2 ở bệnh nhân nữ ung thư
1 Bộ khoa học và công nghệ Bệnh viện K BáO CáO TổNG KếT nghiên cứu xác định đột biến gen bcra1, bcra2 trong ung th vú Thuộc đề tài: Nghiên cứu ứng dụng công nghệ cao trong chẩn đoán và điều trị một số bệnh ung th thờng gặp Mã số: KC 10.14/06.10 Chủ nhiệm đề tài: PGS.TS. Phạm Duy Hiển Chủ nhiệm đề tài nhánh: TS. Tạ Văn Tờ TS. Nguyễn Văn Định Cơ quan chủ quản: Bệnh viện K Hà Nội, 2010 2 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư vú (UTV) không những là một bệnh ung thư hay gặp nhất ở phụ nữ mà còn là nguyên nhân chính gây tử vong đối với phụ nữ tại nhiều nước. Tỷ lệ UTV ngày càng tăng ở các nước đang phát triển (khoảng 5%/năm) đặc biệt ở khu vực Đông Nam Á. Theo thống kê của Hội Ung thư Hoa Kỳ (American Cancer Society) năm 2007 có khoảng 240510 phụ nữ mới được chẩn đoán ung thư vú, ước đoán khoảng 42460 ca tử vong. Tại Việt Nam, theo Viện nghiên cứu Ung thư Quốc gia, mỗi năm có thêm khoảng 14000 phụ nữ bị mắc mới [3]. Căn nguyên bệnh sinh ung thư vú rất phức tạp, vì vậy việc phòng ngừa, phát hiện sớm và điều trị còn gặp nhiều khó khăn. Ngày nay các nhà nghiên cứu đang tập trung nghiên cứu các yếu tố nguy cơ ung thư vú để tìm ra những yế u tố chính với mục đích giảm tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong ung thư vú. Nhiều nghiên cứu ở Mỹ và châu Âu cho rằng khoảng 10-15% ung thư vú có yếu tố gia đình, nghĩa là người bệnh mang gen đột biến từ gen di truyền của mẹ. Những ung thư này là kết quả của sự đột biến một số gen trong đó có 2 gen quan trọng được nghiên cứu nhiều nhất đó là gen BRCA1 và BRCA2 [21]. Những phụ nữ có đột biến gen BRCA1 và BRCA2 sẽ có nguy cơ mắc ung thư vú cao hơn so với những người không mang gen đột biến này. Ở Mỹ tính trung bình 1 phụ nữ có khả năng mắc ung thư vú là 12% nếu họ sống đến tuổi 90 và ung thư buồng trứng là 1,8%. Nhưng nếu một phụ nữ có đột biến gen BRCA có thể tăng khả năng mắc ung thư vú lên đến 85% [21]. Tại châu Á, từ nă m 1995 các nghiên cứu về đột biến gen BRCA1 và BRCA2 trong ung thư vú và ung thư buồng trứng đã được tiến hành tại Philipine [10], Mông Cổ [15], Thái Lan [38], và Singapor [26]. Những năm gần đây, nhờ có sự phát triển của ngành sinh học phân tử, nhiều nhà khoa học đã tiến hành nghiên cứu và phát hiện được nhiều đột biến điểm trên gen BRCA1 và BRCA2. Những đột biến nguyên khởi liên quan đến ung thư vú 3 được nghiên cứu ở nhiều tộc người khác nhau và có liên quan mật thiết với căn bệnh ung thư vú là đột biến 185delAG, 5382insC trên gen BRCA1 và 6174delT trên gen BRCA2. Các đột biến này đã được thống kê là xuất hiện với tần suất giao động giữa các quốc gia. Việc phát hiện người bệnh mang đột biến nguyên thủy trong các gia đình bệnh nhân ung thư vú sẽ rất có ý nghĩa trong việc phòng bệnh, tiên lượng và điều tr ị dự phòng. Mặt khác việc phát hiện người lành mang gen đột biến cũng giúp các nhà tư vấn di truyền đưa ra lời khuyên hoặc lời cảnh báo về một nguy cơ ung thư vú cho những thành viên trong gia đình họ. Theo hiểu biết của chúng tôi, hiện nay nước ta mới chỉ có nhóm tác giả Lê Thị Minh Chính nghiên cứu đột biến gen này trên bệnh nhân ung thư vú với số mẫu 24 bệnh nhân tại bệnh viện K. Kết quả không phát hiệ n thấy đột biến 185delAG ở gen BRCA1 và 6174delT ở gen BRCA2 [2]. Một câu hỏi đặt ra liệu tần suất đột biến 2 gen này ở phụ nữ Việt Nam có thực sự thấp không. Với 24 bệnh nhân được nhóm tác giả nghiên cứu thì kết quả này mới chỉ mang tính chất thử nghiệm, thăm dò và gợi ý mà chưa đủ sức thuyết phục để khẳng định chắc chắn về tần suất đột biế n 2 gen nói trên. Để tiếp tục công trình nghiên cứu về các yếu tố nguy cơ gây ung thư vú cũng như những phân tích di truyền ở mức độ phân tử của phụ nữ Việt Nam, chúng tôi chọn đề tài “Nghiên cứu xác định đột biến gen BRCA1 và BRCA2 trong ung thư vú ở phụ nữ Việt Nam” với mục tiêu: Xác định tần suất đột biến gen BRCA1 và BRCA2 ở bệnh nhân nữ ung thư vú tại Việt Nam. 4 CHƯƠNG I TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Vị trí, cấu trúc và chức năng gen BRCA1 Gen BRCA1 được phát hiện vào năm 1994 do các nhà khoa học thuộc Viện nghiên cứu Sức khoẻ Quốc gia (NIH) Hoa Kỳ (www.nih.gov). - Vị trí gen BRCA1: Gen BRCA1 nằm trên vai dài của NST 17, vùng 2, băng 1, băng phụ 2. Hình 1.1. Sơ đồ nhiễm sắc thể 17 và vị trí của gen BRCA1 (Nguồn:www.ncbi.nlm.nih.gov/mapview/maps) - Cấu trúc gen BRCA1: Gen BRCA1 gồm 24 exon và 2 intron, có kích thước khoảng 80 kb, từ cặp nucleotide 92500 - 173688, tương đương 81188 bp. Trong đ ó, exon 11 lớn nhất, chiếm 55% chiều dài gen BRCA1. Kích thước phiên mã của mARN là 7,8 kb, mã hoá cho phân tử protein gồm 1863 aa [8]. 5 Hình 1.2. Cấu trúc gen BRCA1 [41] - Chức năng gen BRCA1: Gen BRCA1 là một loại gen được biết đến như là gen ức chế tạo u, nó có chức năng ngăn ngừa sự phát triển và phân chia nhanh chóng hoặc không kiểm soát được của các tế bào. Mặt khác gen BRCA1 còn sản sinh ra 1 loại protein tham gia trực tiếp vào việc sửa chữa trong quá trình tái bản DNA, duy trì sự ổn định thông tin di truyền của tế bào. Ngoài ra BRCA1 còn có chức năng điều hòa sự phát triển của biểu mô tuyến vú. Các nghiên cứu đã phát hiện h ơn 1000 đột biến ở gen BRCA1, trong số đó nhiều đột biến làm tăng nguy cơ ung thư vú [37]. 1.2 Vị trí, cấu trúc và chức năng gen BRCA2 Gen BRCA2 do GS Michael Stratton và TS Richard Wooster (Viện nghiên cứu ung thư Anh) phát hiện năm 1995 [51]. - Vị trí gen BRCA2: Gen BRCA2 nằm trên vai dài của NST 13, vùng 1, băng 3, băng phụ 1. BRCA2 - Chromosome 13 6 Hình 1.3. Sơ đồ nhiễm sắc thể 13 và vị trí của gen BRCA2 (Nguồn:http://ghr.nlm.nih.gov/chromosome) - Cấu trúc gen BRCA2: BRCA2 bao gồm 27 exon và 31 intron [34], với độ lớn khoảng 80kb, từ cặp nucleotide 5000 đến cặp nucleotide 89192, tương đương 84192 bp. Kích thước phiên mã của mRNA khoảng 10,4 kb, mã hoá cho phân tử protein gồm 3418 axit amin [49]. Hình 1.4. Cấu trúc gen BRCA2 [41]. - Chức năng gen BRCA2: Cũng như gen BRCA1, gen BRCA2 có chức năng kìm hãm sự phát triển của khối u, sửa chữa trong quá trình tái bản DNA, điều hòa sự phát triển của biểu mô tuyến vú. Nhưng khác với gen BRCA1 là gen BRCA2 không có liên quan đến ung thư buồng trứng. Các nghiên cứu đã phát hiện hơn 800 đột biến ở gen BRCA2, trong số đó nhiều đột biến làm tăng nguy cơ ung thư vú. Các đột biến gen BRCA2 thường là đột biến chèn hoặc xóa một số lượng nhỏ các base, chủ yếu là đột biến xoá [12]. 1.3. Tình hình nghiên cứu gen BRCA1 trên thế giới Theo kết quả nghiên cứu của các nhà khoa học Viện Walter & Eliza, thành phố Melbourne - Australia: loại gen có tên gọi là BRCA1 bị biến đổi, nó sẽ chiếm tới 65% nguyên nhân gây ung thư vú ở phụ nữ. Phát hiện này được đánh giá là bước đột phá, đặt nền móng quan trọng trong quá trình điều trị hiệu quả căn b ệnh nguy hiểm này [24]. 7 Năm 1993 Easton và cs cho rằng gen BRCA1 rất dễ bị tổn thương, ước tính tỷ lệ đột biến gen BRCA1 là 1/700 phụ nữ, chiếm khoảng 71% trong số các đột biến gen và nguy cơ ung thư vú trong số này là 62%, ung thư buồng trứng là 11% ở tuổi 60 [14]. Năm 1996 Marcus và cs cho thấy ung thư vú do đột biến gen BRCA1 thường biểu hiện ở tuổi trẻ hơn và giai đoạn sớm hơn so với ung thư vú nói chung (tuổi trung bình là 42,8 so v ới ung thư vú chung là 62,9). Những u này thường biểu hiện tỷ lệ tăng sinh cao, độ mô học cao và thường ở dạng dị hợp tử [30]. Kết quả này phù hợp với kết quả nghiên cứu của Tavani và cs (1999), phụ nữ có đột biến gen BRCA1 thì nguy cơ phát triển ung thư vú đối bên là 64% và nguy cơ ung thư buồng trứng là 44 - 63% [48]. Roa và cs (1996) lại cho rằng đột biến gen BRCA1 chiếm 8% ung thư vú trước tuổi phu; 5% sau tuổi 30 và 41% sau tuổi 50 [44]. N ăm 2000 Foulkes và cs cho thấy có 13,6% bệnh nhân ung thư vú mang đột biến trong gen BRCA1. Nhưng một điều đáng quan tâm hơn là những bệnh nhân mang đột biến BRCA1 có tỷ lệ tử vong cao hơn rất nhiều so với những bệnh nhân không mang đột biến này (50% / 89,6%) [22]. Năm 2002 Maria và cs ước tính sự phổ biến của các đột biến trong gen BRCA1 ở những trường hợp mắc ung thư vú được chọn lựa ngẫu nhiên tại Philippin là 5,1% [31]. 1.3.1 Tần su ất các đột biến được tìm thấy ở gen BRCA1 Khi giải trình tự các đột biến trong gen BRCA1 thấy có những thay đổi rất lớn ở những gia đình có quan hệ huyết thống tại nhiều nước và các miền dân số khác nhau, trong đó ở Anh là 21%; Pháp là 24%; Canada là 40%; Mỹ là 39%; Những gia đình ở Thụy Điển và Hunggary thì tỷ lệ đó là 35% [13]. David và cs (1996) đã phát hiện 5 đột biến dòng mầm (germ-line mutation) trên gen BRCA1 ở 163 bệnh nhân Ashkenazi bị ung th ư vú và ung 8 thư buồng trứng được lựa chọn ngẫu nhiên trong đó có 3 đột biến xảy ra trên exon 11 và 2 đột biến xảy ra trên exon 2 [9]. Bảng 1.1. Các đột biến được phát hiện ở gen BRCA1 [9]. Ung thư vú Ung thư buồng trứng Các đột biến Exon Tần suất Tuổi Tần suất Tuổi 185delAG 2 39/163 36-63 26/163 47-60 188del11 2 23/163 44-84 1/163 47 4153delA 11 8/163 58 2/163 54 R1347G 11 4/163 44 2/163 53 4184del4 11 10/163 50 0/163 0 Thomas và cs (1998) phát hiện rất nhiều đột biến xảy ra ở gen BRCA1 với các bệnh nhân ung thư vú từ các phòng khám di truyền tại Mỹ [50]. Bảng 1.2. Các đột biến tìm thấy ở gen BRCA1 [50]. Tần suất Tần suất Đột biến UTV ≤50 tuổi UTBT tuổi bất kỳ Đột biến UTV ≤50 tuổi UTBT tuổi bất kỳ 185delAG 15/103 3/103 3884insA 1/103 1/103 C61G 8/103 0 3889delAG 2/103 0 448delAG 2/103 1 3977del4 1/103 1/103 E143X 7/103 3 E908X 4/103 0 816delGT 6/103 1/103 E1060X 1/103 0 1135insA 1/103 2/103 Q563X 2/103 0 1205delGA 0/103 1/103 Q780X 1/103 1/103 1294del40 4/103 2/103 4280delTC 3/103 0 1374delG 3/103 1/103 R1443X 1/103 0 1832del5 4/103 2/103 R1835X 3/103 1/103 2072del4 1/103 2/103 4601delAA 1/103 0 2190delA 1/103 0 Y1563X 2/103 0 9 2329delCA 1/103 2/103 5296del4 4/103 1/103 2576delC 3/103 2/103 5382insCT 0/103 1/103 3600del11 1/103 1/103 5382insC 11/103 6/103 3604delA 1/103 4/103 W1837X 5/103 1/103 3875del4 3/103 1/103 Ewa và cs (2002) phát hiện 4 đột biến dòng mầm trên BRCA1 ở người Ba Lan - Upper Silesia các đột biến đó là 185delAG, 5382insC, C61G, và 4153delA. Trong số này đột biến 185delAG và 5382insC là những đột biến xuất hiện với tần số cao trong gen BRCA [18]. Helen và cs (2002) phát hiện 18 đột biến trên gen BRCA1 ở người da trắng, người Mỹ-Phi và người gốc Mỹ La Tinh - Hispan [25]. Bảng 1.3. Các đột biến tìm thấy ở gen BRCA1 [25]. Các đột biến Tần suất Các đột biến Tần suấ t 185delAG 6/28 3875del4 2/28 230delAA 1/28 5083del19 1/28 252del4 1/28 5439delAA 1/28 1014delGT 1/28 5382insC 4/28 1048delA 1/28 IVS20-1G>A 1/28 1790delA 1/28 E143X 1/28 2316del5 1/28 E1213X 1/28 2637delA 1/28 Y1563X 1/28 2800delAA 2/28 M11 1/28 Chú thích: IVS: Intron Variant Sequence: Trình tự biến đổi đoạn intron. Lilian và cs (2004) phát hiện 18 đột biến thường xảy ra trên gen BRCA1 ở 63 gia đình người Chi Lê [28]. 10 Bảng 1.4. Các đột biến được tìm thấy ở gen BRCA1 [28] Các đột biến Exon Codon Các đột biến Exon Codon 185 delAG 2 23 2804delAA 11c 895 C61G 5 61 3166ins5 11c 1016 331+1G>A 5 intron 3600del11 11d 1161 1135insA 11a 339 E1250X 11d 1250 1294del40 11a 392 3875del4 11d 1252 1675delA 11b 519 4184del4 11d 1355 Q563X 11b 23 IVS12- 1632del13835 12 intron Q780X 11b 61 R1443X 13 1443 2800delAA 11c intron 5382insC 20 1756 1.3.2 Tần suất đột biến 185delAG và 5382insC trên gen BRCA1. Tuy có rất nhiều đột biến xảy ra trên gen BRCA1, nhưng những đột biến xuất hiện với tần số cao hơn các đột biến khác và có liên quan mật thiết đến ung thư vú là đột biến 185delAG và 5382insC. David B. Berman (1996), nghiên cứu 163 cá thể bị ung thư vú và hoặc ung thư buồng trứng (ung thư buồng trứng ở các lứa tuổi, ung thư vú dưới tuổi 50) người Ashkenazi. Kết qu ả cho thấy đột biến 185delAG chiếm tỷ lệ khá cao 13/163 (7,9%) [9]. Roa và cs (1996), nghiên cứu 3000 bệnh nhân bị ung thư vú người Do Thái, các mẫu này được chọn lựa một cách ngẫu nhiên. Kết quả cho thấy đột biến 185delAG và 5382insC là những đột biến thường xuyên xảy ra trên gen BRCA1 lần lượt chiếm tỷ lệ 1,09% và 0,13% [103]. Ellen và cs (1999), nghiên cứu 412 bệnh nhân người Do Thái bị ung thư vú. Kết quả cho thấy chỉ phát hiện 48 bệnh nhân mang các đột biến gen BRCA. Trong đ ó 26/412 (6,3%) bệnh nhân mang đột biến 185delAG, 8/412 (1,9%) bệnh nhân mang đột biến 5382insC. Tuổi trung bình của nhóm bệnh nhân này là 46,4 [16]. [...]... cá thể mang đột biến 6174delT trong gen BRCA2 [22] 17 1.5 Tình hình nghiên cứu gen BRCA1 và BRCA2 ở Việt Nam Lê Thị Minh Chính và cs (2004), đã tiến hành nghiên cứu đột biến gen BRCA1 và BRCA2 ở 24 bệnh nhân ung thư vú được thu thập ngẫu nhiên tại bệnh viện K Hà Nội Kết quả cho thấy không phát hiện thấy đột biến 185delAG và 6174delT (những đột biến khá phổ biến ở các bệnh nhân ung thư vú trên thế... hình nghiên cứu gen BRCA2 trên thế giới Các đột biến trong gen BRCA2 chiếm một lượng đáng kể trong các trường hợp bị ung thư vú di truyền [25] Một nghiên cứu mới đây về ung thư vú gia đình cho thấy nguy cơ gây ung thư vú của gen BRCA2 chiếm khoảng 60-65% ở tuổi 70, 83-87% ở tuổi 80 người Ashkenazi [34] Sự biến đổi ở gen BRCA2 không phải chỉ có một mà có thể tới hàng chục thậm chí hàng vài trăm đột biến. .. liên quan của gen BRCA1 với bệnh nhân ung thư vú nói chung và những gia đình có tiền sử ung thư vú và hoặc ung thư buồng trứng nói riêng Ewa và cs (2000), phân tích một số đột biến dòng mầm: 5382insC, 185delAG, C61G và 4153delA trong gen BRCA1 ở 148 gia đình bị ung thư vú người Ashkenazi Kết quả cho thấy đã phát hiện 15 gia đình mang đột biến dòng mầm trong gen BRCA1, trong đó có các đột biến là: 5382insC,... loại đột biến xảy ra với tần số cao nhất trong gen BRCA1 [28] Antoniou và cs (2003), nghiên cứu 498 bệnh nhân ung thư vú và hoặc ung thư buồng trứng người Ashkenazi và người Đông Âu Kết quả cho thấy 75/498 (15%) trường hợp mang đột biến 185delAG; 69/498 (13,8%) ở trường hợp mang đột biến 5382insC và nguy cơ cao mắc ung thư vú 64% ở tuổi 70 với đột biến 185delAG, 67% ở tuổi 70 với đột biến 5382insC ở người... người Do Thái mang đột biến 6174delT là 9.4% ở tuổi 40; 10.8% ở tuổi 50; 21.6% ở tuổi 60 và 58.1% ở tuổi 70 [6] Flora và cs (1998), nghiên cứu 268 phụ nữ Do Thái ung thư vú không liên quan đến tiền sử gia đình Kết quả cho thấy 8/268 (3%) bệnh nhân mang đột biến 6174delT trên gen BRCA2 [20] Theo Pak Cheung và cs (1999), nghiên cứu 66 phụ nữ người Do Thái bị ung thư vú và hoặc ung thư buồng trứng Kết quả...11 Pak và cs (1999), thử nghiệm ở 66 phụ nữ Do Thái bị ung thư vú và hoặc ung thư buồng trứng Kết quả cho thấy xác định được 7 cá thể mang đột biến 185delAG (10,6%), 4 cá thể mang đột biến 5382insC (6,0%) trên gen BRCA1 [36] Backe J và cs (1999), nghiên cứu 248 bệnh nhân mắc ung thư vú và 800 trường hợp được lựa chọn ngẫu nhiên người Đức Kết quả cho thấy trong số 248 bệnh nhân mắc ung thư vú phát... mắc ung thư vú Kết quả cho thấy có 11 bệnh nhân (1,95%) được phát hiện mang đột biến 5382insC ở dạng dị hợp tử [32] Almulla và cs (2009), nghiên cứu 241 bệnh nhân bị ung thư vú và hoặc ung thư buồng trứng để phát hiện đột biến dòng mầm ở người Yorkshire (Anh) trên gen BRCA1 Kết quả cho thấy có 136 (56%) cá thể mang đột biến gen BRCA1, trong số đó có 28 (20,5%) cá thể mang đột biến 185delAG xảy ra ở Exon... rất thấp ở người Iran Muhammad và cs (2006), nghiên cứu 176 gia đình ung thư vú và hoặc ung thư buồng trứng người Pakistan Kết quả cho thấy phát hiện 23 (13,07%) đột biến dòng mầm gen BRCA1, trong đó 4 đột biến 185delAG, 185insA, S1503X và R1835X xuất hiện thư ng xuyên, chiếm 52% trong tất cả đột biến được phát hiện ở gen BRCA1[ 33] Mitrofannov và cs (2009), phân tích 564 mẫu DNA của nhóm phụ nữ người... cắt để xác định đột biến điểm xảy ra trên gen BRCA1 hoặc BRCA2 Nhiều tác giả đã sử dụng kỹ thuật PCR đơn mồi này để phát hiện 3 đột biến thông thư ng 185delAG, 5382insC trên gen BRCA1 và 6174delT trên gen BRCA2 ở bệnh nhân ung thư vú Năm 1997 Dvora và cs đã tiến hành thực hiện phản ứng PCR đơn mồi để phát hiện đột biến 185delAG gen BRCA1 và 6174delT gen BRCA2 Sản phẩm PCR được cắt lần lượt bởi enzym... 3/53 Helen và cs (2002) phát hiện 7 đột biến trên gen BRCA2 ở người da trắng, người Mỹ-Phi và người gốc Mỹ La Tinh - Hispan Trong nghiên cứu này đột biến 6174delT xuất hiện với tần số 1/9 (11,1%) [25] Ewa và cs (2002) phát hiện 2 đột biến 6174delT và 9631delC trên gen BRCA2 người BaLan Đột biến 6174delT chiếm 1,13%, đột biến 9631delC chiếm 1,04% trong tổng 148 bệnh nhân ung thư vú [18] Almulla và cs (2009) . tài Nghiên cứu xác định đột biến gen BRCA1 và BRCA2 trong ung thư vú ở phụ nữ Việt Nam với mục tiêu: Xác định tần suất đột biến gen BRCA1 và BRCA2 ở bệnh nhân nữ ung thư vú tại Việt Nam. . trong gen BRCA2 [22]. 17 1.5. Tình hình nghiên cứu gen BRCA1 và BRCA2 ở Việt Nam. Lê Thị Minh Chính và cs (2004), đã tiến hành nghiên cứu đột biến gen BRCA1 và BRCA2 ở 24 bệnh nhân ung thư. cứu nhiều nhất đó là gen BRCA1 và BRCA2 [21]. Những phụ nữ có đột biến gen BRCA1 và BRCA2 sẽ có nguy cơ mắc ung thư vú cao hơn so với những người không mang gen đột biến này. Ở Mỹ tính trung