ThS Lê Đình Quang Ha Noi University Of Pharnacy anphucpharmacy@gmail.com - 0976.762.963 Copyright 2013 - Tài liệu cho lớp Huấn luyện bán hàng và Quản lý nhà thuốc Page 1 THUỐC CẢN QUANG CÓ CHỨA GADOLINIUM VÀ NGUY CƠ XƠ HÓA HỆ THỐNG NGUỒN GỐC THẬN 19/12/2013 12:00:00 SA Các phản ứng có hại liên quan đến thuốc cản quang có chứa gadolinium được ghi nhận trong y văn chủ yếu là trên thần kinh (đau đầu, chóng mặt, nôn và buồn nôn, dị cảm, miệng có vị kim loại, co giật) và quá mẫn (dị ứng da, phản vệ ) [2]. Tuy nhiên, trong những năm gần đây, nguy cơ xơ hóa hệ thống nguồn gốc thận (nephrogenic systemic fibrosis – NSF) liên quan đến các thuốc chứa gadolinium đã được đề cập tại nhiều quốc gia trên thế giới. Thuốc cản quang có chứa gadolinium thường được sử dụng cho bệnh nhân chụp cộng hưởng từ (magnetic resonance imaging (MRI) scan) phục vụ chẩn đoán cận lâm sàng. Trên thế giới có 9 dẫn chất chính của gadolinium được sử dụng làm thuốc cản quang gồm: acid gadobenic, gadobutrol, gadodiamid, gadofosveset, acid gadopentetic, acid gadoteric, gadoteridol, gadoversetamid và acid gadoxetic [1]. Tại Việt Nam, hiện đang lưu hành nhiều biệt dược trong nhóm thuốc này gồm: Gadopentetat dimeglumin (Betmag và Endorem), acid gadoteric (Dotarem), gadopentetate meglumin (Famoon và Korulin inj), gadobutrol (Gadovist), acid ThS Lê Đình Quang Ha Noi University Of Pharnacy anphucpharmacy@gmail.com - 0976.762.963 Copyright 2013 - Tài liệu cho lớp Huấn luyện bán hàng và Quản lý nhà thuốc Page 2 gadopentetic và dimeglumin salt (Magnevist), gadodiamid-GdDTPA-BMA (Omniscan) Các phản ứng có hại liên quan đến thuốc cản quang có chứa gadolinium được ghi nhận trong y văn chủ yếu là trên thần kinh (đau đầu, chóng mặt, nôn và buồn nôn, dị cảm, miệng có vị kim loại, co giật) và quá mẫn (dị ứng da, phản vệ ) [2]. Tuy nhiên, trong những năm gần đây, nguy cơ xơ hóa hệ thống nguồn gốc thận (nephrogenic systemic fibrosis – NSF) liên quan đến các thuốc chứa gadolinium đã được đề cập tại nhiều quốc gia trên thế giới. Tín hiệu nguy cơ đầu tiên được ghi nhận vào tháng 01/2006 từ một loạt ca bệnh được báo cáo lên cơ quan quản lý dược phẩm Đan Mạch và Australia khi bệnh nhân suy thận sử dụng thuốc cản quang chứa gadolinium gặp phải tình trạng da và các mô liên kết bị dày lên và xơ hóa. Triệu chứng trên còn xuất hiện trên các cơ quan khác nhau như gan, phổi và tim [1]. Trong năm 2007, nhiều trường hợp tương tự đã được phát hiện tại Châu Âu và Nhóm tư vấn khoa học (Scientific Advisory Group – SAG) của Cơ quan Quản lý dược phẩm Châu Âu (EMA) đã cảnh báo nguy cơ xơ hóa hệ thống nguồn gốc thận liên quan tới các loại hợp chất chứa gadolinium khác nhau, cụ thể như sau: - Nhóm gây nguy cơ cao: Gadoversetamid (OptiMARK), gadodiamid (Omniscan) và acid gadopentetic (Magnevist, Magnegita và Gado-MRT- ratiopharm); - Nhóm gây nguy cơ trung bình: Gadofosveset (Vasovist), acid gadoxetic (Primovist) và acid gadobenic (MultiHance); - Nhóm gây nguy cơ thấp: Acid gadoteric (Dotarem), gadoteridol (ProHance) và gadobutrol (Gadovist). SAG cũng nhấn mạnh sự cần thiết xem xét lại hướng dẫn sử dụng của các chế phẩm này, đặc biệt là trên các nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao như phụ nữ có thai, phụ nữ cho con bú, trẻ em, người cao tuổi, bệnh nhân suy giảmchức năng thận và người đang được phẫu thuật ghép gan. Trong những năm tiếp theo, EMA đã tiến hành xem xét dữ liệu an toàn của các thuốc cản quang chứa gadolinium để xây dựng kế hoạch quản lý và giảm thiểu nguy cơ. Tháng 07/2010, dựa trên các dữ liệu về đặc tính hóa lý của thuốc, các nghiên cứu trên động vật và các báo cáo phản ứng xơ hóa hệ thống nguồn gốc thận trên toàn thế giới, Ủy ban các sản phẩm thuốc sử dụng cho người (CHMP) của EMAnhận định trong nhóm có nguy cơ cao, nguy cơ xơ hóa hệ thống nguồn gốc thận (NSF) khi sử dụng ThS Lê Đình Quang Ha Noi University Of Pharnacy anphucpharmacy@gmail.com - 0976.762.963 Copyright 2013 - Tài liệu cho lớp Huấn luyện bán hàng và Quản lý nhà thuốc Page 3 gadoversetamid và gadodiamid cao hơn acid gadopentetic. Ủy ban cũng kết luận các yếu tố làm tăng nguy cơ xuất hiện của NSF bao gồm liều dùng, tần suất sử dụng và thời gian tiêm. Đối với nhóm thuốc cản quang chứa gadolinium có nguy cơ cao, CHMP đã yêu cầu bổ sung thông tin trên nhãn thuốc như sau [1]: - Không sử dụng nhóm thuốc này cho những bệnh nhân suy thận nặng, bệnh nhân đang chuẩn bị ghép gan hoặc vừa mới ghép gan và trẻ sơ sinh dưới 4 tuần tuổi. - Giới hạn liều dùng ở mức liều thấp nhất khi sử dụng cho những bệnh nhân suy thận mức độ trung bình và trẻ dưới 1 tuổi, khoảng cách giữa các lần sử dụng thuốc đảm bảo tối thiểu 7 ngày. - Bổ sung thông tin trong mục thận trọng/cảnh báo của tờ hướng dẫn sử dụng thuốc: Không nên cho con bú trong vòng ít nhất 24 giờ sau khi sử dụng thuốc cản quang nằm trong nhóm gây nguy cơ cao. - Kiểm tra chức năng thận cho tất cả các bệnh nhân bằng các xét nghiệm sinh hóa trước khi sử dụng thuốc cản quang có chứa gadolinium. Với nhóm thuốc có nguy cơ trung bình và thấp: - Bổ sung thông tin trong mục thận trọng/cảnh báo của tờ hướng dẫn sử dụng thuốc: Không nên sử dụng thuốc cho bệnh nhân suy thận nặng và bệnh nhân đang ghép gan. - Giới hạn liều dùng ở mức liều thấp nhất khi sử dụng cho bệnh nhân suy thận nặng, bệnh nhân đang chuẩn bị ghép gan hoặc vừa mới ghép gan, trẻ dưới 1 tuổi. Khoảng cách giữa các lần sử dụng thuốc phải đảm bảo tối thiểu 7 ngày. - Tham khảo ý kiến của bác sỹ khi quyết định tiếp tục hoặc tạm dừng cho con bú trong vòng ít nhất 24 giờ sau khi sử dụng thuốc. - Kiểm tra chức năng thận cho tất cả các bệnh nhân bằng các xét nghiệm sinh hóa trước khi sử dụng thuốc cản quang có chứa gadolinium. Ngoài ra, nhãn của các thuốc cản quang chứa gadolinium cần bổ sung thêm các thông tin sau: - Cảnh báo nguy cơ cao gặp xơ hóa hệ thống nguồn gốc thận cho đối tượng bệnh nhân cao tuổi do khả năng đào thải godalinium qua thận bị suy giảm. - Chưa có bằng chứng cho thấy lọc máu có thể phòng ngừa hoặc điều trị xơ hóa hệ thống nguồn gốc thận ở những bệnh nhân không có chỉ định lọc máu. ThS Lê Đình Quang Ha Noi University Of Pharnacy anphucpharmacy@gmail.com - 0976.762.963 Copyright 2013 - Tài liệu cho lớp Huấn luyện bán hàng và Quản lý nhà thuốc Page 4 Tháng 12/2010, Cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) cũng có quyết định yêu cầu bổ sung thông tin nhãn của các thuốc cản quang có chứa gadolinium cụ thể như sau [3]: - Chống chỉ định sử dụng ba thuốc cản quang có chứa gadolinium gồm Magnevist (gadopentetate dimeglumine), Omniscan (gadodiamide), and Optimark (gadoversetamide) cho bệnh nhân có tổn thương thận cấp tính, bệnh nhân suy thận mãn tính hoặc suy thận nặng. - Xét nghiệm đánh giá chức năng thận trước khi sử dụng thuốc cản quang có chứa gadolinium để xác định bệnh nhân có tổn thương thận cấp tính hoặc bệnh thận mãn tính, nghiêm trọng. Những bệnh nhân này có nguy cơ cao gặp xơ hóa hệ thống nguồn gốc thận. - Tránh sử dụng thuốc cản quang có chứa gadolinium cho bệnh nhân nghi ngờ suy giảm chức năng thải trừ thuốc trừ trường hợp thông tin chẩn đoán rất cần thiết và không có biện pháp thay thế nào khác ngoài chụp cộng hưởng từ với thuốc cản quang có chứa gadolinium. - Theo dõi các dấu hiệu và triệu chứng của xơ hóa hệ thống nguồn gốc thận sau khi dùng thuốc cản quang có chứa gadolinium trên những bệnh nhân nghi ngờ suy giảm chức năng thải trừ thuốc. - Không dùng lại bất cứ thuốc cản quang có chứa gadolinium nào trong cùng một đợt chiếu chụp (single imaging session). Tháng 01/2010, Cơ quan quản lý dược phẩm Canada (Health Canada) cũng công bố khuyến cáo bổ sung thông tin nguy cơ xơ hóa hệ thống nguồn gốc thận vào tờ thông tin sản phẩm của Optimark (gadoversetamid). Tháng 11 năm 2013, Cơ quan này đã giới hạn sử dụng trong toàn bộ 8 chế phẩm cản quang chứa gadolinium lưu hành trên thị trường như sau [4]: - Chống chỉ định OMNISCAN (gadoversetamid), OPTIMARK (gadoversetamid) và MAGNEVIST (gadopentetat dimeglumin) cho các đối tượng bệnh nhân sau: + Bệnh nhân suy thận nặng mãn tính có tốc độ lọc cầu thận <30 mL/phút/1,73m 2 ; + Bệnh nhân có tổn thương thận cấp tính (bao gồm bệnh nhân suy thận cấp tính ở bất kỳ mức độ nghiêm trọng nào do hội chứng gan-thận (hepato-renal syndrome) hoặc bệnh nhân đang trong quá trình ghép gan. + Trẻ sơ sinh dưới 4 tuần tuổi do chức năng thận chưa phát triển đầy đủ. - Hạn chế sử dụng GADOVIST (gadobutrol), ProHANCE (gadoteridol), MultiHANCE (gadobenat dimeglumin), ABLAVAR (gadofosveset trisodium) và ThS Lê Đình Quang Ha Noi University Of Pharnacy anphucpharmacy@gmail.com - 0976.762.963 Copyright 2013 - Tài liệu cho lớp Huấn luyện bán hàng và Quản lý nhà thuốc Page 5 PRIMOVIST (gadoxetate disodium) cho những bệnh nhân nêu trên sau khi đã cân nhắc rất cẩn thận lợi ích/nguy cơ. - Xét nghiệm và đánh giá tổn thương thận cấp tính cho tất cả các bệnh nhân trước khi sử dụng thuốc cản quang chứa gadolinium. Health Canada cũng bổ sung các yếu tố nguy cơ tăng xơ hóa hệ thống nguồn gốc thận bao gồm liều dùng, tần suất sử dụng và thời gian dùng thuốc. Hướng dẫn của Hiệp hội chẩn đoán hình ảnh niệu sinh dục Châu Âu (ESUR) năm 2013 cũng khuyến cáo giới hạn sử dụng thuốc cản quang chứa gadolinium trên các nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao như sau [5]: Bảng 1. Hướng dẫn sử dụng thuốc cản quang có chứa gadolinium của Hiệp hội chẩn đoán hình ảnh niệu sinh dục Châu Âu (ESUR)[5] Xơ hóa hệ thống nguồn gốc thận (NSF): - Thời gian tiềm tàng: Sau khi dùng thuốc từ 2-3 tháng, có trường hợp khởi phát sau 1 năm. - Khởi phát: Đau, ngứa, sưng tấy, ban đỏ (thường bắt đầu từ chân). - Tiến triển: Da và mô dưới da dày lên thành mảng rắn, sau đó xơ hóa các cơ quan trong cơ thể như cơ, cơ hoành, tim, gan, phổi. - Hậu quả: Suy kiệt, liệt và tử vong. Nhóm bệnh nhân nguy cơ cao Nhóm bệnh nhân nguy cơ thấp hơn Nhóm bệnh nhân không có nguy cơ · Bệnh nhân có bệnh thận mãn tính ở giai đoạn 4 và 5 (tốc độ lọc cầu thận GFR < 30ml/ phút). · Bệnh nhân lọc máu · Bệnh nhân suy giảm chức năng thận cấp tính. · Bệnh nhân có bệnh thận mãn tính ở giai đoạn 3 (GFR 30- 59ml/phút). · Bệnh nhân không có nguy cơ NSF · Bệnh nhân có tốc độ lọc cầu thận ổn định GFR > 60 ml/phút. Nhóm thuốc cản quang có nguy Gadodiamid (Omniscan) · Tỷ lệ NSF: 3- 18% trong nhóm BN có nguy cơ cao. Gadopentetat - Chống chỉ định sử dụng cho nhóm BN có nguy cơ cao. - Chống chỉ định sử dụng cho phụ - Thận trọng sử dụng trên bệnh nhân có bệnh thận mãn tính ở giai đoạn 3. - Bắt buộc xét nghiệm nồng độ creatinin huyết thanh và đánh giá lâm sàng ThS Lê Đình Quang Ha Noi University Of Pharnacy anphucpharmacy@gmail.com - 0976.762.963 Copyright 2013 - Tài liệu cho lớp Huấn luyện bán hàng và Quản lý nhà thuốc Page 6 cơ cao nhất dimeglumin (Magnevist) · Tỷ lệ NSF: Khoảng 0,1-1 % trong nhóm BN có nguy cơ. Gadoversetamid (Optimark) · Tỷ lệ NSF: Chưa rõ. nữ có thai và trẻ sơ sinh - Hai lần tiêm thuốc cách nhau tối thiểu 7 ngày. - Thận trọng sử dụng cho trẻ em dưới 1 tuổi. - Không cho con bú trong vòng 24 giờ. trước khi dùng thuốc cho tất cả các bệnh nhân. - Không sử dụng liều lớn hơn 0,1 mmol/kg/1 lần chiếu chụp cho tất cả các bệnh nhân. Nhóm thuốc cản quang có nguy cơ trung bình Gadobenat dimeglumin (Multihance) Gadofosveset trisodium (Vasovist, Ablavar) Gadoxetat disodium (Primovist, Eovist) - Thận trọng sử dụng trên BN có bệnh thận mãn tính ở giai đoạn 4 và 5. - Hai lần tiêm thuốc cách nhau tối thiểu 7 ngày. - Có thể sử dụng cho phụ nữ mang thai trong những trường hợp cần thiết. - Tham khảo ý kiến bác sỹ về quyết định cho con bú trong vòng 24 giờ sau khi dùng thuốc. - Không bắt buộc làm xét nghiệm chức năng thận. - Đánh giá lâm sàng bằng các phương pháp khác. Nhóm thuốc cản quang có nguy cơ thấp Gadobutrol (Gadovist, Gadavist) Gadoterat meglumin (Dotarem, Magnescope) Gadoteridol (Prohance) - Thận trọng sử dụng trên BN có bệnh thận mãn tính ở giai đoạn 4 và 5. - Hai lần tiêm thuốc cách nhau tối thiểu 7 ngày. - Có thể sử dụng cho phụ nữ mang thai trong những trường hợp cần thiết. - Tham khảo ý kiến bác sỹ về quyết định cho con bú trong vòng 24 giờ sau khi dùng thuốc. - Không bắt buộc làm xét nghiệm chức năng thận. - Đánh giá lâm sàng bằng các phương pháp khác. ThS Lê Đình Quang Ha Noi University Of Pharnacy anphucpharmacy@gmail.com - 0976.762.963 Copyright 2013 - Tài liệu cho lớp Huấn luyện bán hàng và Quản lý nhà thuốc Page 7 - Đối với bệnh nhân đã có tiền sử NSF, chỉ nên sử dụng thuốc cản quang chứa gadolinium trong trường hợp rất cần thiết và chỉ sử dụng các thuốc ở nhóm nguy cơ trung bình hoặc nguy cơ thấp. - Sử dụng thuốc với liều nhỏ nhất cần thiết cho chẩn đoán hình ảnh. Luôn ghi tên thuốc và liều dùng vào bệnh án. Từ năm 2010 đến năm 2012, Trung tâm DI & ADR Quốc gia không nhận được báo cáo nào liên quan đến thuốc cản quang có chứa gadolinium. Cũng trong khoảng ba năm này (2010-2012), cơ sở dữ liệu của Tổ chức Y tế Thế giới đã ghi nhận được 5840 báo cáo liên quan đến thuốc cản quang có chứa gadolinium, trong đó có 924 báo cáo (15,8%) liên quan đến phản ứng xơ hóa hệ thống nguồn gốc thận. Tài liệu tham khảo 1. Euoropean Medicine Agency (2010). Questions and answers on the review of gadolinium-containing contrast agents. Doc. Ref. EMEA/727399/2009 rev. EMEA/H/A-31/1097. 2. Martindale – The Complete Drug References (2013). Gadopentetic Acid – Drug Monograph. Acessed on 7 th Dec 2013. 3. Food and Drug Administration (2010). FDA Drug Safety Communication: New warnings for using gadolinium-based contrast agents in patients with kidney dysfunction. 4. Health Canada (2013). Notice to Hospitals - Health Canada Issued Important Safety Information on Gadolinium-Based Contrast Agents. 5. European Society of Urogenital Radiology – ESUR (2013). Website http://www.esur.org/guidelines/ accessed on 7 th Dec 2013. . Health Canada (2013) . Notice to Hospitals - Health Canada Issued Important Safety Information on Gadolinium-Based Contrast Agents. 5. European Society of Urogenital Radiology – ESUR (2013) của các thuốc cản quang có chứa gadolinium cụ thể như sau [3]: - Chống chỉ định sử dụng ba thuốc cản quang có chứa gadolinium gồm Magnevist (gadopentetate dimeglumine), Omniscan (gadodiamide),. dùng lại bất cứ thuốc cản quang có chứa gadolinium nào trong cùng một đợt chiếu chụp (single imaging session). Tháng 01/2010, Cơ quan quản lý dược phẩm Canada (Health Canada) cũng công bố khuyến