Nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng và tương đương sinh học trên chế phẩm thuốc sản xuất trong nước góp phần hoàn thiện hướng dẫn thử BA-BE

163 2.3K 6
Nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng và tương đương sinh học trên chế phẩm thuốc sản xuất trong nước góp phần hoàn thiện hướng dẫn thử BA-BE

Đang tải... (xem toàn văn)

Tài liệu hạn chế xem trước, để xem đầy đủ mời bạn chọn Tải xuống

Thông tin tài liệu

BỘ Y TẾ =====O===== BÁO CÁO KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI CẤP BỘ Tên đề tài: NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC TRÊN CHẾ PHẨM SẢN XUẤT TRONG NƯỚC, GÓP PHẦN HOÀN THIỆN HƯỚNG DẪN THỬ BA/BE Chủ nhiệm đề tài: PGS.TS. Trịnh Văn Lẩu Đồng chủ nhiệm: TS. Phùng Thị Vinh Cơ quan chủ trì: Viện Kiểm nghiệm thuốc TW, Bộ Y tế 7096 16/02/2009 HÀ NỘI - 2008 BỘ Y TẾ BÁO CÁO KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI CẤP BỘ Tên đề tài: NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC TRÊN CHẾ PHẨM SẢN XUẤT TRONG NƯỚC, GÓP PHẦN HOÀN THIỆN HƯỚNG DẪN THỬ BA/BE Chủ nhiệm đề tài: PGS.TS. Trịnh Văn Lẩu Đồng chủ nhiệm: TS. Phùng Thị Vinh Cơ quan chủ trì: Viện Kiểm nghiệm thuốc TW, Bộ Y tế Cấp quản lý: Bộ Y tế Thời gian thực hiện: Từ tháng 01/ 2006 đến tháng 12/ 2008 Tổng kinh phí thực hiện đề tài: 670 triệu đồng Trong đó: Kinh phí sự nghiệp: 670 triệu đồng HÀ NỘI - 2008 BÁO CÁO KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI CẤP BỘ 1. Tên đề tài: Nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng tương đương sinh học chế phẩm sản xuất trong nước, góp phần hoàn thiện bản hướng dẫn thử BA/BE 2. Chủ nhiệm đề tài: PGS.TS. Trịnh Văn Lẩu; TS. Phùng Thị Vinh 3. Cơ quan chủ trì đề tài: Viện Kiểm nghiệm thuốc TW, Bộ Y tế Địa chỉ: 48 - Hai Bà Trưng, Hà Nội Điện thoại: (84 – 4) 9 363 114 Fax: (84 – 4) 8 356 911 4. Cơ quan quản lý: Bộ Y tế 5. Thư ký đề tài: Ths. Tạ Mạnh Hùng 6. Danh sách những người thực hiện chính Ths. Tạ Mạnh Hùng DS. Lê Thị Thu Huyền DS. Trần Hoàng DS. Ths. Nguyễn Thị Thanh Thảo DS. Hà Minh Hiền DS. Phan Thị Nghĩa DSTH. Trần Thị Nga TS. BS. Phạm Duệ 7. Thời gian thực hiện: Từ tháng 01/ 2006 đến tháng 12/ 2008 MỤC LỤC STT Nội dung Số trang PHẦN A: TÓM TẮT CÁC KẾT QUẢ TÓM TẮT CỦA ĐỀ TÀI 1 1. Kết quả nổi bật của đề tài 1 a. Đóng góp mới của đề tài 1 b, Kết quả cụ thể 1 c, Hiệu quả về đào tạo 2 d, Hiệu quả về kinh tế 3 e, Hiệu quả về xã hội 3 f, Các hiệu quả khác 3 2. Áp dụng vào thực tiễn sản xuất đời sống xã hội 4 3. Đánh giá thực hiện đề tài đối chiếu với đề cương nghiên cứu đã được phê duyệt 4 a, Tiến độ 4 b, Thực hiện mục tiêu nghiên cứu 4 c, Các sản phẩm tạo ra so với dự kiến của đề cương 4 d, Đánh giá việc sử dụng kinh phí 4 4 Các ý kiến đề xuất 5 PHẦN B: NỘI DUNG BÁO CÁO CHI TIẾT KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI CẤP BỘ 6 1 ĐẶT VẤN ĐỀ 6 1.1 Tính cấp thiết của đề tài 6 1.2 Giả thiết nghiên cứu của đề tài 6 1.3 Mục tiêu nghiên cứu 7 2 TỔNG QUAN ĐỀ TÀI 8 2.1 Tình hình nghiên cứu ban hành các hướng dẫn về sinh khả dụng tương đương sinh học 8 2.1.1 Ngoài nước 8 2.1.2 Trong nước 9 2.2 Tổng quan về một số chế phẩm dùng trong nghiên cứu thực 10 nghiệm 2.2.1 Chế phẩm phóng thích ngay (thuốc qui ước) 10 2.2.2 Chế phẩm phóng thích chậm 12 2.3 Phương pháp đánh giá tương đương sinh học 14 2.4 Điều kiện hoạt động cơ sở vật chất 17 3 VẬT LIỆU PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18 3.1 Nghiên cứu thực nghiệm 18 3.1.1 Hóa chất, thiết bị 18 3.1.2 Thuốc nghiên cứu 18 3.1.3 Thiết kế nghiên cứu 20 3.1.4 Đảm bảo các nguyên tắc đạo đức trong nghiên cứu 20 3.1.5 Người tình nguyện 20 3.1.6 Phương pháp cho uống thuốc lấy mẫu 21 3.1.7 Phương pháp phân tích 22 3.1.8 Phân tích mẫu huyết tương NTN sau khi uống thuốc 23 3.1.9 Xác định các thông số dược động học đánh giá tương đương sinh học 23 3.2 Nghiên cứu xây dựng Hướng dẫn 24 3.2.1 Phân tích tài liệu tham khảo 24 3.2.2 Dự thảo hướng dẫn 24 3.2.3 Lấy ý kiến chuyên gia 25 3.2.4 Hoàn thiện bản thảo 25 3.2.5 Xây dựng quy trình đánh giá tương đương sinh học cho 2 chế phẩm 25 4 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 26 4.1 Kết quả nghiên cứu thực nghiệm 26 4.1.1 Đánh giá tương đương sinh học chế phẩm phóng thích chậm 26 4.1.1.1 Phương pháp phân tích 26 4.1.1.2 Kết quả giai đoạn lâm sàng 27 4.1.1.3 Kết quả phân tích, thống kê, đánh giá tương đương sinh học 27 4.1.2 Đánh giá tương đương sinh học chế phẩm phóng thích ngay 28 4.1.2.1 Phương pháp phân tích 28 4.1.2.2 Kết quả giai đoạn lâm sàng 30 4.1.2.3 Kết quả phân tích, thống kê, đánh giá tương đương sinh học 30 4.2 Phân tích các tài liệu tham khảo 32 4.2.1 Hướng dẫn của ASEAN 32 4.2.2 Hướng dẫn của Tổ chức Y tế thế giới 33 4.2.3 Hướng dẫn của Mỹ 35 4.2.4 Hướng dẫn của Châu Âu 36 4.2.5 Hướng dẫn của Trung Quốc 36 4.3 Xây dựng hướng dẫn 41 4.3.1 Xây dựng bản thảo lần 1 41 4.3.2 Lấy ý kiến đóng góp 41 4.3.3 Xây dựng bản thảo lần 2 43 4.3.4 Hội thảo 43 4.3.5 Hoàn thiện bản thảo 43 4.4 Xây dựng qui trình thử 44 5 BÀN LUẬN 45 5.1 Nghiên cứu thực nghiệm 45 5.1.1 Điều kiện nghiên cứu chung 45 5.1.2 Nghiên cứu thuốc phóng thích chậm 46 5.1.3 Nghiên cứu thuốc phóng thích ngay (thuốc qui ước) 47 5.2 Nghiên cứu xây dựng hướng dẫn 47 6 KẾT LUẬN 49 6.1 Nghiên cứu thực nghiệm 49 6.2 Nghiên cứu xây dựng dự thảo Hướng dẫn 49 6.3 Xây dựng quy trình 49 7 TÀI LIỆU THAM KHẢO 50 8 PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC BẢNG KẾT QUẢ Bảng 1.1. Tóm tắt nghiên cứu thự nghiệm đánh giá TĐSH. Bảng 4.1. Tóm tắt kết quả thẩm định phương pháp xác định Nifedipin trong huyết tương Bảng 4.2. Thời gian bố trí cho NTN uống thuốc Nifedipin Bảng 4.3. Nồng độ thuốc nghiên cứu trung bình –thời gian sau khi uống Nifedipin Bảng 4.4. Thông số dược động học trung bình sau khi uống Nifedipin Bảng 4.5. Tóm tắt kết quả thẩm định phương pháp xác định Rosiglitazon trong huyết tương Bảng 4.6. Th ời gian bố trí cho NTN uống thuốc Rosiglitazon Bảng 4.7. Nồng độ thuốc nghiên cứu trung bình –thời gian sau khi uống Rosiglitazon Bảng 4.8. Thông số dược động học trung bình sau khi uống Rosiglitazon Bảng 4.9. Phân tích một số hướng dẫn đã tham khảo DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 4.1: Đường cong nồng độ thuốc trung bình – thời gian của 12 NTN sau khi uống viên nén Nifedipin 20mg Hình 4.2 : Đường cong nồng độ thuốc trung bình – thời gian của 24 NTN sau khi uống viên nén Rosiglitazon 4mg DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC: - Phụ lục I: Bản thảo Hướng dẫn - Phụ lục II: Báo cáo kết quả thực nghiệm - Phụ lục III: Qui trình đánh giá TĐSH 2 chế phẩm CÁC CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Nội dung AUC Diện tích dưới đường cong AUC 0-t Diện tích dưới đường cong từ thời điểm 0 đến t AUC 0-∞ Diện tích dưới đường cong từ thời điểm 0 đến vô cùng BCS Hệ thống phân loại sinh dược Cmax Nồng độ thuốc tối đa CV Hệ số biến thiên ĐHT Độ hoà tan GCP Thực hành lâm sàng tốt GLP Thực hành phòng thí nghiệm tốt MeCN Acetonitril MeOH Methanol NTN Người tình nguyện SD Độ lệch chuẩn SKD Sinh khả dụng T 1/2 Thời gian bán thải TB Trung bình TĐSH Tương đương sinh học Tmax Thời gian đạt nồng độ thuốc tối đa TW Trung ương US - FDA Cơ quan Quản lý thuốc - thực phẩm Mỹ USP Dược điển Mỹ VKNTTW Viện Kiểm nghiệm thuốc trung ương WHO Tổ chức y tế thế giới 1 PHẦN A: TÓM TẮT CÁC KẾT QUẢ NỔI BẬT CỦA ĐỀ TÀI 1.Kết quả nổi bật của đề tài a. Đóng góp mới của đề tài - Lần đầu tiên triển khai thực nghiệm đánh giá tương đương sinh học một cách hệ thống, tuân thủ các yêu cầu về thực hành tốt thử nghiệm lâm sàng (GCP) thực hành tốt phòng thí nghiệm (GLP) ở Việt Nam. - Xây dựng hoàn thiện Hướng dẫn nghiên c ứu sinh khả dụng tương đương sinh học của Việt Nam. - Đề xuất các tiêu chí đánh giá cho một cơ sở nghiên cứu sinh khả dụng (SKD) tương đương sinh học (TĐSH) giúp cho các cơ quan quản lý có thể xem xét khi thẩm định cũng như các đơn vị muốn xây dựng để thực hiện các nghiên cứu về lĩnh vực này. - Đào tạo đội ngũ cán bộ chuyên môn kỹ thuật làm công tác nghiên cứu sinh khả dụng tương đương sinh học. Đề xuất các ý kiến tham luận cho cơ quan quản lý tại các hội thảo trong nước, quốc tế khu vực b, Kết quả cụ thể - Kết quả nghiên cứu thực nghiệm: + Đã đánh giá tương đương sinh học 01 chế phẩm phóng thích kéo dài (giải phóng chậm): viên nén Nifedipin Hasan 20mg so với Nefehexal 20mg. Kết quả nghiên cứu cho thấy hai chế phẩm tương đương sinh học in vivo (xem bả ng 1). Mặc dù còn hạn chế về mặt phương pháp, nhưng kết quả đánh giá đã được chấp nhận cho phép chế phẩm lưu hành trong nước. + Đã đánh giá tương đương sinh học 01 chế phẩm qui ước (giải phóng ngay): viên nén Rosiglitazon 4mg so với Avandia 4mg. Kết quả nghiên cứu cho thấy hai chế phẩm tương đương sinh học in vivo. Nghiên cứu được thực hiện vào cuối năm 2007, khi đó cơ sở nghiên c ứu đã được trang bị thiết bị phân tích là máy sắc ký lỏng hiệu năng cao với detector huỳnh quang. Do vậy, mặc dù mẫu nghiên cứu có hàm lượng rất thấp (4mg), nhưng nhờ có thiết bị phân tích với detector huỳnh quang, phương pháp xây dựng đã đáp ứng yêu cầu phân tích của mẫu thử. - Xây dựng hoàn thiện Hướng dẫn của Việt Nam: + Nghiên cứu, phân tích hướng dẫn của các nước tổ chức trên thế gi ới. + Dự thảo Hướng dẫn nghiên cứu sinh khả dụng tương đương sinh học: Đã dự thảo Bản Hướng dẫn các phụ lục kèm theo, lấy ý kiến đóng góp của các chuyên gia tổ chức hội thảo để thảo luận về nội dung bản Hướng dẫn nói riêng về vấn đề nghiên cứu lĩnh vực này nói chung. 2 Kết quả thực nghiệm được tóm tắt trong bảng 1.1 Bảng 1.1 Tóm tắt nghiên cứu thực nghiệm đánh giá TĐSH Nội dung Nifedipin Hasan so với Nifehexal 20mg (n = 14) Dorosi so với Avandia (n= 24) Thử Chứng Thử Chứng Cmax (ng/ml) 65 ± 17 65 ± 9 399 ± 18 403 ± 17 AUC 0-∞ (ng.giờ/ml) 363 ± 127 342 ± 91 1772 ± 17 1796 ± 19 Tmax (giờ) 2,3 ± 0,7 2,5 ± 0,5 0,62 ± 0,25 0,67 ± 0,28 Khoảng tin cậy 90% Cmax: 86,8 % - 112,1% AUC 0-∞ : 88,3% - 121,9% Cmax: 92,4% - 105,6% AUC 0-∞ : 93,6% - 105,0% So sánh Tmax Khác nhau không có ý nghĩa Khác nhau không có ý nghĩa Đánh giá tương đương Hai chế phẩm tương đương sinh học Hai chế phẩm tương đương sinh học - Xây dựng được qui trình phân tích Nifedipin Rosiglitazon trong huyết tương qui trình chung cho đánh giá TĐSH các chế phẩm viên nén có chứa 2 dược chất trên. Qui trình đơn giản khả thi với điều kiện trang thiết bị hiện có của một số trung tâm đánh giá TĐSH trong nước. c, Hiệu quả về đào tạo - Đánh giá tương đương sinh học của thuốc là một nội dung hoạt động chuyên môn mới của Viện Kiểm nghiệ m. Hầu hết các cán bộ chưa được đào tạo chưa có kinh nghiệm trong lĩnh vực này. Do vậy, đề tài nghiên cứu này đã tạo cơ hội cho một số cán bộ của Viện tiếp cận thực hiện một nghiên cứu đánh giá tương đương sinh học tương đối hoàn chỉnh. Nhờ đó, tạo nguồn nhân lực cho việc thành lập Trung tâm đánh giá tương đương sinh học của Vi ện (3/2007). - Thực hiện chương trình hợp tác với Tổ chức Y tế Thế giới, hai cán bộ tham gia đào tạo ở nước ngoài (Malaysia), với sự hỗ trợ kinh phí bởi WHO. Ngoài ra, Viện đã tổ chức tham gia 03 lớp tập huấn kỹ thuật về TĐSH cho các cán bộ thuộc hệ thống Kiểm nghiệm một số doanh nghiệp. + Một lớp do chuyên gia của WHO hướng dẫn cùng với các cán bộ c ủa Viện Kiểm nghiệm thuốc TW đại diện của Viện Kiểm nghiệm thuốc Thành phố Hồ Chí Minh: tháng 12/ 2006. [...]... việc xây dựng ban hành một Hướng dẫn riêng cho nước ta là rất cần thiết Để có thể xây dựng một bản Hướng dẫn dựa trên kinh nghiệm thực tế trong nghiên cứu cũng như đánh giá trong điều kiện của Việt Nam, Hội đồng khoa học Bộ Y tế đã đề xuất chủ đề nghiên cứu sinh khả dụng tương đương sinh học một số chế phẩm trong nước, tiến tới hoàn thiện hướng dẫn thử BA/BE vào chương trình nghiên cứu của đề tài... cứu - Đánh giá tính khả thi của bản dự thảo ASEAN về Hướng dẫn nghiên cứu sinh khả dụng tương đương sinh học của thuốc - Hoàn chỉnh bản hướng dẫn nghiên cứu sinh khả dụng tương đương sinh học của thuốc phù hợp với điều kiện Việt Nam hòa hợp với các nước Những mục tiêu này được xác định trong đề cương phê duyệt, nội dung nghiên cứu đã thực hiện nhằm giải quyết các mục tiêu trên 7 2 TỔNG QUAN... TỔNG QUAN ĐỀ TÀI 2.1 Tình hình nghiên cứu ban hành các hướng dẫn về sinh khả dụng tương đương sinh học 2.1.1 Ngoài nước Tương đương sinh học được sử dụng để chỉ các sản phẩm cùng dạng bào chế, chứa một lượng dược chất như nhau mà có sinh khả dụng tương tự trong cùng điều kiện thử nghiệm Trên thế giới, đánh giá SKD TĐSH đã được thực hiện từ nhiều thập kỷ trước ở các nước có nền công nghiệp dược... định trong các nghiên cứu phân tích xác định nồng độ thuốc trong dịch sinh học như các nghiên cứu sinh khả dụng tương đương sinh học Hướng dẫn của FDA [21] qui định thẩm định phương pháp phân tích với 6 chỉ tiêu mức chất lượng cần phải đạt Trên thực tế, với các nghiên cứu cho các sản phẩm xuất khẩu vào Mỹ hoặc các nước Châu Âu, phương pháp được thẩm định một cách đầy đủ Nghiên cứu ở một số nước trong. .. Dược phẩm đã xây dựng bản Hướng dẫn thực hiện đánh giá sinh khả dụng tương đương sinh học của thuốc để áp dụng cho việc công nhận kết quả nghiên cứu lẫn nhau [16] Các cuộc họp thường niên nhằm xây dựng, hoàn thiện bản Hướng dẫn, đồng thời trao đổi hỗ trợ lẫn nhau trong triển khai các vấn đề liên quan Trên thế giới, Mỹ gần như là quốc gia đầu tiên thực hiện luật bản quyền trong sản xuất dược phẩm và. .. quả đánh giá TĐSH cho các chế phẩm đã nghiên cứu giúp cho người dân thấy được chất lượng của thuốc sản xuất trong nước cũng có thể so sánh được với chế phẩm ngoại nhập Nhờ đó, người dân có thêm niềm tin, chọn lựa sử dụng các sản phẩm nội địa (rẻ hơn), giảm chi phí tiền thuốc là niềm khích lệ cho các nhà sản xuất dược phẩm trong nước tự tin hơn với sản phẩm của mình Triển khai thực hiện nghiên cứu sinh. .. cầu cho sản phẩm lưu hành trong nước, để có thể được chấp nhận ở nước ngoài sẽ còn phải hoàn chỉnh thêm Để có thể thống nhất cơ bản về mặt kỹ thuật, Hội đồng Dược điển dự kiến sẽ đưa chuyên luận chung Hướng dẫn nghiên cứu sinh khả dụng tương đương sinh học các chế phẩm thuốc vào Dược điển Việt Nam trong lần xuất bản tới Trước nhu cầu hội nhập mục tiêu tăng cường đảm bảo chất lượng cho thuốc, ... nhà sản xuất, sử dụng trong xin cấp phép lưu hành sản phẩm, mang lại hiệu quả kinh tế cao Ngoài ra, nghiên cứu đã cung cấp thêm các thông tin về phương pháp phân tích, kinh nghiệm thiết kế nghiên cứu cho các nhà khoa học khi thực hiện nghiên cứu đánh giá tương đương sinh học các chế phẩm có chứa Nifedipin Rosiglitazon Nhờ đó, có thể hạn chế được một số nghiên cứu về phân tích cũng như các nghiên cứu. .. kế nghiên cứu trên đối tượng người tình nguyện khỏe mạnh sau khi uống liều đơn, thiết kế chéo, 2 thuốc, 2 giai đoạn Đánh giá bằng xác định nồng độ thuốc trong huyết tương Xác định nồng độ thuốc trong huyết tương NTN sau khi uống thuốc tính các thông số dược động học của từng thuốc Tính thống kê đánh giá mức độ tương đương theo phương pháp khoảng tin cậy 90% 1.3 Mục tiêu nghiên cứu - Đánh giá. .. acid Clavulanic (Trần Tử An cs [1] ); nghiên cứu bào chế viên nén Nifedipin tác dụng kéo dài (Phạm Thị Minh Huệ cs [6]) Một số nghiên cứu khác về tương đương điều trị cũng đã bước đầu được đề cập đến như nghiên cứu đánh giá tương đương điều trị của chế phẩm Rifampicin, Omeprazol Những nghiên cứu này đã góp phần rất tích cực trong đào tạo đội ngũ cán bộ ngành dược có thêm kiến thức về SKD . KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI CẤP BỘ Tên đề tài: NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VÀ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC TRÊN CHẾ PHẨM SẢN XUẤT TRONG NƯỚC, GÓP PHẦN HOÀN THIỆN HƯỚNG DẪN THỬ BA/BE. tiêu nghiên cứu - Đánh giá tính khả thi của bản dự thảo ASEAN về Hướng dẫn nghiên cứu sinh khả dụng và tương đương sinh học của thuốc. - Hoàn chỉnh bản hướng dẫn nghiên cứu sinh khả dụng và tương. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI CẤP BỘ 1. Tên đề tài: Nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng và tương đương sinh học chế phẩm sản xuất trong nước, góp phần hoàn thiện bản hướng dẫn thử BA/BE

Ngày đăng: 02/05/2014, 06:01

Từ khóa liên quan

Mục lục

  • Muc luc

  • Phan A: Tom tat cac ket qua noi bat cua d etai

  • Phan B: Noi dung chi tiet

    • I. Dat van de

    • II. Tong quan de tai

      • 1. Tinh hinh nghien cuu va ban hanh cac huong dan ve sinh kha dung va tuong duong sinh hoc

      • 2. Tong quan ve mot so che pham dung trong nghien cuu thuc nghiem

      • 3. Phuong phap danh gia tuong duong sinh hoc

      • 4. Yeu cau ve hoat dong co so vat chat

      • III. Vat lieu va phuongphap nghien cuu

        • 1. Nghien cuu thuc nghiem

        • 2. Nghien cuu xay dung huong dan

        • IV. Ket qua nghien cuu

          • 1. Ket qua nghien cuu thuc nghiem

          • 2. Phan tich cac tai lieu tham khao

          • 3. Xay dung huong dan

          • 4. Xay dung quy trinh thu

          • V. Ban luan

            • 1. Nghien cuu thuc nghiem

            • 2. Nghien cuu xay dung huong dan

            • VI. Ket luan

            • Phu luc 1: Ban thao huong dan

            • Phu luc 2: Ket qua nghien cuu thuc nghiem

Tài liệu cùng người dùng

  • Đang cập nhật ...

Tài liệu liên quan