Công ty cổ phần dợc TW mediplantex Báo cáo tổng kết khoa học và công nghệ đề tài cấp nhà nớc nghiên cứu tổng hợp tinh chế và thử nghiệm cisplatin để làm thuốc điều trị ung th Mã số: KC 10.21 Chủ nhiệm đề tài: dsckII . trần bình duyên 6454 15/5/2007 Hà Nội- 2006 1 1. tổng quan 1.1. Thuốc Cisplatin. 1.1.1. Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nớc. Cisplatin có tên khoa học là: Cis-diamminedichloroplatinum (II) là một phức chất chứa nguyên tử trung tâm platin, đợc bao quanh trong một mặt phẳng, bởi 2 nguyên tử Clo và 2 nhóm amoniac ở vị trí cis. Cl NH 3 Cl NH 3 Cl NH 3 NH 3 Cl Cis-diammine dichloro Trans-diammine dichldro Platinum (II) Platinum (II) Hình 1.1 : Công thức cấu tạo của Cisplatin. Chỉ có đồng phân cis mới có hoạt tính chống ung th, còn đồng phân trans không có hoạt tính chống ung th. Trên thế giới , Cisplatin đợc Peyrone điều chế năm 1845 vì thế còn đợc gọi là muối peyrone [1]. Trong một thời gian dài Cisplatin chủ yếu đợc sử dụng làm nguyên liệu để điều chế các phức vuông phẳng của platin, phục vụ cho nghiên cứu cơ bản hoá học phức chất của platin. Năm 1965 Rosenberg và những ngời cộng tác đã phát hiện ra hoạt tính chống ung th của Cisplatin [2]. Cisplatin ức chế chọn lọc lên quá trình tổng hợp ADN và kìm hãm tổng hợp ARN ở tế bào ung th. Năm 1978 Cisplatin đợc sử dụng trong lâm sàng [3] và đã đợc dùng có hiệu quả để chữa các bệnh ung th phổi, buồng trứng, bàng quang, ung th đầu, mặt, cổ, thực quản, vòm họng, giáp trạng, u tinh hoàn. Cisplatin đã đợc nhiều nớc sử dụng và đa vào Dợc điển nh Dợc điển châu âu 1997 trang 647, Dợc điển Mỹ USP 22, USP 23, trang 312, 397, Dợc điển Anh BP 2000, Dợc điển Pháp, Trung Quốc, Nhật Bản, Nga, Hiện nay trên thế giới tập trung nghiên cứu nhiều phơng pháp tổng hợp Cisplatin và nghiên cứu hoạt tính sinh học của Cisplatin bằng các phơng pháp khác nhau. Pt Pt 2 1) AgNO 3 , 2H 2 O 2) 2KCl 4KI 100% 2NH 3 4KI Việc tổng hợp Cisplatin có 2 phơng pháp chính đợc ứng dụng trong phòng thí nghiệm cũng nh trong công nghiệp: 1) Tác dụng potassium tetrachloroplatinate (II) với amoniac, phơng pháp này đã đợc Kauffman (Mỹ) [4], Brauer (Đức) [5] và Frantiser (Tiệp) [6] công bố. K 2 [PtCl 4 ] + 2NH 3 cis - [Pt(NH 3 ) 2 Cl 2 ] + 2 KCl Phơng pháp này đơn giản, chỉ có 1 giai đoạn, nhng có nhợc điểm là ngoài sản phẩm chính là Cisplatin, còn có thể tạo thành những sản phẩm phụ là muối Magnus [PtCl 4 ][Pt(NH 3 ) 4 ] có màu xanh lá cây, amminetrichloroplatinate (II) [Pt(NH 3 )Cl 3 ] - và triammmine-monochloro platinum (II) [Pt(NH 3 ) 3 Cl] + không có hoạt tính chống ung th và rất độc, đòi hỏi phải tinh chế nhiều lần, dẫn đến hiệu suất thấp và sản phẩm chính Cisplatin thờng không tinh khiết. 2) Chuyển potassium tetrachloroplatinate (II) thành potassium tetraiodo platinate (II) rồi cho phản ứng tiếp. Phơng pháp này do Dhara ( ấ n Độ) [7] đề xuất và sau đó đợc Rhoda (Mỹ) [8] viết thành patent. Các phản ứng diễn ra theo sơ đồ: K 2 [PtCl 4 ] K 2 [PtI 4 ] cis- [Pt(NH 3 ) 2 I 2 ] ccc cis- [Pt(NH 3 ) 2 Cl 2 ] Khi nghiên cứu tính chất hoá học của các phức chất vuông phẳng của platin có một vấn đề cần lu ý, đó là hiệu ứng trans. Bằng thực nghiệm, hiệu ứng trans của một số phối tử thông thờng đã đợc sắp xếp theo thứ tự giảm dần nh sau: CN ~ C 2 H 4 ~ CO > CO > PR 3 > 2 NO > I > B r > Cl > 55 HC > RNH 2 > > NH 3 > HO > H 2 O Bản chất của hiệu ứng trans cũng là vấn đề còn đang tranh luận. Các kết quả thu đợc có tính chất thực nghiệm. Nhìn vào dãy hiệu ứng trans ở trên ta thấy: 3 NH ClBrI >>> Nh vậy trong phản ứng: 60% 3 3 3 3 3 3 2 NHX Pt NHX cisNH NHX Pt XX NH XX Pt XX x = Cl, I đều dẫn đến sự tạo thành đồng phân cis là sản phẩm chính, nhng do hiệu ứng trans của > ClI nên khi X = I thì phản ứng thế xảy ra dễ dàng hơn, hầu nh không có sự tạo thành đồng phân trans và các sản phẩm phụ khác, thu đợc Cisplatin với hiệu suất ~ 90% tính từ K 2 [PtCl 4 ] và rất tinh khiết. Trong nớc: Năm 1998 GS.TS Nguyễn Hữu Định, Giảng viên chính khoa Hóa trờng DDHKHTN- ĐHQGHN đã tiến hành nghiên cứu phơng pháp tổng hợp và tính chất vật lý, hóa học các hợp chất cơ kim của các kim loại chuyển tiếp, trong đó có phức chất Platin nh Cisplatin . Đây là nội dung nghiên cứu cơ bản trong khuôn khổ của đề tài NN 42-24b, chơng trình KT.04. Kết quả nghiên cứu đã thu đợc Cisplatin ddat độ tinh khiết cao. Ngày 1 12 - 2001 Công ty Dợc liệu TWI (nay là công ty CP Dợc TW Mediplantex), trờng ĐHKHTN và bệnh viện K đã tổ chức hội thảo, nhất trí phối hợp 3 cơ quan, đã có phân công cụ thể để nghiên cứu sản xuất thuốc chống ung th Cisplatin. Công ty Dợc liệu TWI đã bàn bạc và hợp đồng với bộ môn Dợc lý trờng Đại học Y khoa Hà Nội để kết hợp thử tác dụng dợc lý thực nghiệm của Cisplatin về độc tính cấp, độc tính bán trờng diễn, ảnh hởng của thuốc lên các bộ phận gan, thận, niêm mạc ruột, ảnh hởng của thuốc lên chức năng sinh hoá máu, nớc tiểu, men gan, Công ty Dợc liệu TWI phối hợp với Viện K để thử tác dụng dợc lý lâm sàng của Cisplatin sản xuất tại công ty . Công ty Dợc liệu TWI hợp đồng với Khoa Sinh trờng Đại học KHTN- ĐHQG để thử tác dụng dợc lý thực nghiệm của Cisplatin trên mô hình gây ung th thực nghiệm cho chuột và thỏ. 4 + Ngoài ra trong nớc còn có TS. Trần Thị Đà [9] Trờng Đại học S phạm I Hà Nội cũng đã công bố một số kết quả nghiên cứu phức platin, trong đó đã tổng hợp đợc Cisplatin theo Patent của Mỹ [8] và thu đợc hiệu suất 24% tính từ K 2 [PtCl 4 ] và sản phẩm cũng cha đợc kiểm nghiệm. 1.1.2. Cơ chế tác dụng của Cisplatin. Cisplatin là thuốc có đặc tính sinh hoá giống với các thuốc alkyl hoá hai chức năng. Các thuốc chống ung th có chứa Cisplatin tác dụng bằng cách gắn với ADN, qua đó ức chế tổng hợp ADN, Cisplatin có pha - vòng không đặc hiệu, mặc dù cơ chế tác dụng chủ yếu của Cisplatin là ức chế tổng hợp ADN, nhng các cơ chế khác có thể thúc đẩy tăng miễn dịch khối liên quan đến hoạt tính chống ung th của nó. Tính trung hoà về điện và cấu hình cis cần cho phức hợp Cisplatin sử dụng cho hoạt tính chống ung th, ở nồng độ Clorua trong huyết tơng tơng đối cao phức hợp Cisplatin đợc cho là không bị ion hoá, cho phép nó đi qua màng tế bào. Trong nội bào sự có mặt của nồng độ thấp Clorua, dây nối Clorua của phức hợp bị thay thế bởi nớc dẫn đến sự hình thành các phức hợp Platin điện dơng động và phản ứng với các vị trí ái nhân trên ADN. Cisplatin gắn với ADN và ức chế ADN tổng hợp Protein và ARN cũng bị ức chế nhng yếu hơn. Thuốc gây các liên kết chéo mạnh trong và giữa các ADN với các liên kết chéo trong chuỗi do hình thành các vòng khép giữa các phức hợp Platin bị hoạt hoá của thuốc và khu vực các chuỗi base, các liên kết chéo ADN Protein cũng đợc hình thành. Tầm quan trọng của các liên kết chéo trong hoặc giữa các chuỗi ADN đối với hoạt tính chống ung th đợc xác định rõ ràng. Tuy nhiên, liên kết giữa các chuỗi ADN liên quan chặt chẽ với độc tính của thuốc đối với tế bào, liên kết chéo giữa các chuỗi trong chuỗi xoắn ADN cùng xẩy ra, các liên kết chéo giữa và trong các chuỗi ADN là các liên kết bền vững không dễ bị phá vỡ trong khi cơ chế qua đó chuỗi kép AND sử dụng tác dụng tế bào của chúng thì chứng cứ hạn chế chỉ ra rằng sự khép vòng Protein có thể ức chế sự sao chép, phiên mã ADN và cuối cùng là sự phân chia tế bào. Cisplatin cũng có đặc tính ức chế miễn dịch, nhạy cảm phóng xạ và kháng khuẩn. 5 Cần tiếp tục nghiên cứu để làm sáng tỏ hơn về mức độ kháng chéo giữa Cisplatin và Carboplatin. Mặc dù một số khối u kháng Cisplatin có thể đáp ứng với Carboplatin, nhng mức độ kháng chéo cao xảy ra giữa hai thuốc. Cơ chế kháng tế bào của các thuốc chống ung th có chứa Platin vẫn cha đợc sáng tỏ đầy đủ, nhng sự kháng có thể liên quan đến giảm hấp thu tế bào của thuốc hoặc thúc đẩy sửa chữa ADN và có thể liên quan đến tăng nồng độ tế bào của hợp chất Sulhydryl (thyol) gồm Glutathione. Glutathyone đóng vai trò thiết yếu trong bảo vệ tế bào khỏi tác dụng của hơi độc do các chất độc gồm cả các thuốc chống ung th. Tăng nồng độ các hợp chất Sulhydryl này đã đợc biết ở các dòng tế bào kháng Cisplatin và các chất tơng tự. Tăng sửa chữa các khép vòng AND bởi phức hợp Platin cũng đã đợc biết ở dòng các tế bào kháng. Vai trò liên quan của các cơ chế kháng này và mối liên quan của chúng với những thất bại điều trị ở bệnh nhân không đáp ứng với các thuốc chống ung th chứa Platin vẫn cha đợc xác định đầy đủ. 1.1.3. Dợc động học của Cisplatin. Phân bố thuốc: Sau khi tiêm tĩnh mạch thuốc nhanh chóng đi vào các mô, đạt nồng độ cao nhất ở thận, gan, buồng trứng và phổi. Gắn với protein huyết tơng >90%. Thời gian bán huỷ: Ban đầu 20-30 phút; Beta: 60 phút; cuối cùng: 24 giờ; thời gian bán huỷ thứ phát: 44-73 giờ. Chuyển hoá: Chuyển hoá không có sự tham gia của các enzym; thuốc bị làm bất hoạt bởi các nhóm Sulfthydryl; Cisplatin có thể gắn đồng hoá trị với Glutathione và Thiosulfate. Đào thải: >90% bài tiết qua nớc tiểu và 10% qua mật. 1.1.4. Chỉ định. Ung th tinh hoàn, buồng trứng, nội mạc tử cung, cổ tử cung, bàng quang, đầu cổ, dạ dày, ruột, phổi, ung th xơng và phần mềm 1.1.5. Chống chỉ định. Mẫn cảm với Cisplatin hoặc các hợp chất có Platin Phụ nữ có thai hoặc cho con bú 6 Creatinin máu > 200 à mol/l Chống chỉ định tơng đối với bệnh nhân có thơng tổn ở thận, thiếu máu hoặc suy tuỷ 1.1.6. Liều dùng. Liều dùng rất khác nhau tuỳ thuộc loại bệnh, phác đồ điều trị và mục đích điều trị, có thể từ 15 - 120mg/m 2 da cơ thể. 1.1.7. Tác dụng phụ của Cisplatin. Cisplatin có thể gây ra các tác dụng phụ rất nặng, mức độ nặng tuỳ thuộc vào liều dùng. Các cơ quan bị tổn thơng nh: tuỷ xơng, gan, ống thận, thần kinh Phản vệ : Có thể xuất hiện trong vòng vài phút sau khi dùng Cisplatin. Và có thể khắc phục bằng tiêm tĩnh mạch Epinephrin, Corticosteroid và các thuốc kháng Histamin. ức chế tuỷ: Mức độ nhẹ đến vừa tuỳ theo liều lợng thuốc. Thiếu máu hay gặp và có thể có tan huyết. Thiếu máu có thể cải thiện khi dùng Erythropoietin. Buồn nôn và nôn: Nặng và thờng khó điều trị, xuất hiện trong vòng 1 giờ bắt đầu điều trị và kéo dài 8- 12 giờ, đôi khi các triệu chứng này kéo dài hơn. Sử dụng thuốc chống nôn để hạn chế các triệu chứng này nh dexamethasone, odansetron hoặc metoclopramide, lopazepam. Hoại tử ống thận kèm thoái hoá ống thận và phù kẽ, đặc biệt khi truyền dịch và lợi niệu không đủ. Độc tính với thận thờng xuất hiện vào tuần thứ hai sau điều trị, biểu hiện bằng tăng ure, creatinin máu. Khắc phục bằng truyền dịch và thuốc lợi niệu manitol hoặc furosemide. Độc với cơ quan thính giác: ù tai hay xuất hiện ngay khi dùng liều đầu tiên, thờng khỏi, chỉ kéo dài vài giờ đến một tuần sau khi ngừng điều trị. Xảy ra khi thuốc tích luỹ hoặc dùng liều cao. Giảm thính lực ở tần số 4000- 8000 Hz. ở trẻ em độc tính ở tai nặng hơn. Các bất thờng về điện giải nặng gồm: Giảm natri, magiê, canxi, kali huyết. Có thể xuất hiện vài ngày sau điều trị. 7 Tăng acid uric máu hiếm gặp, song song với tình trạng suy thận. Gây độc thần kinh ngoại biên: Dị cảm đầu chi, rung giật, yếu cơ, mất vị giác, chuột rút, co giật. Quá liều Cisplatin cấp có thể gây tử vong, gây suy thận cấp, độc cho tai, có thể gây điếc không hồi phục, giảm sản tuỷ nặng, buồn nôn khó chữa, nôn và viêm thần kinh. - Độc tính gan ít xảy ra (suy gan: tăng nồng độ transaminase huyết thanh, tăng thời gian đông máu, thời gian prothrombin). - Độc tính đối với thần kinh trung ơng: Co giật toàn thân, ảo giác, loạn vận ngôn, dự cảm, suy yếu vị giác. - Đối với mắt: Thay đổi thị giác, mắt mờ, thay đổi cảm nhận mầu, có thể gây hỏng võng mạc, bong võng mạc. - Giảm sản tuỷ, độc tính với thận, với mắt và thần kinh có thể hồi phục một phần hoặc toàn bộ. Tuy nhiên độc tính cho tai (Ví dụ: mất nghe cảm giác song song) thờng có thể hồi phục và ở bệnh nhân bị quá liều không phải do dùng đờng tĩnh mạch (Ví dụ: khi Cisplatin đợc dùng thay thế Carboplatin một cách vô ý) thì suy thận cũng có thể hồi phục. 8 1.2 . Thuốc 5-Fu [3,4] Trong phạm vi đề tài này, chúng tôi sử dụng 5-FU nh là một hóa chất phối hợp với Cisplatin để điều trị ung th vùng đầu cổ nói chung và ung th vòm họng nói riêng. Dới đây là một số vấn đề tổng quan về 5-FU. 1.2.1. Tờn chung quc t. Fluorouracil, cỏc tờn khỏc: 5-Fluorouracil, 5-FU. 1.2.2. C ch tỏc dng. Fluorouracil l thuc chng chuyn hoỏ pyrimidin cú Fluoro, thuc nhúm thuc chng ung th kỡm t bo. Fluorouracil gõy tỏc dng chng chuyn hoỏ l do: - Trc ht Fluorouracil b chuyn hoỏ thnh 5-fluorodeoxouridin 5-monophosphate, cht ny vi s cú mt ca N-methylentrahydrofolate liờn kt vi men thymidinlate synthetase phong b phn ng methylhoỏ acid deoxyuridylic thnh acid thymidylic, do ú ngn cn tng h p acid deoxyribonucleic (DNA). - Mt khỏc fluorouracil b phosphoryl hoỏ thnh fluorouracil triphosphate v chim ch ca uracil trong RNA gõy s sai lc trong mó di truyn dn ti c ch phõn bo. 1.2.3. Dc ng hc. Phõn b thuc: Sau khi tiờm tnh mch, thuc nhanh chúng phõn b vo cỏc mụ khi u, niờm mc tiờu hoỏ, tu xng, gan v cỏc mụ khỏc. D dng thm qua hng ro mỏu nóo. Thi gian bỏn thi trung bỡnh 16 phỳt (8-20 phỳt) tu thuc vo liu dựng. 7-20% thuc thi tr qua thn dng khụng bin i sau 6 gi, trong ú 90% thi tr trong gi u tiờn. Phn cũn li chuyn hoỏ qua gan to thnh dng khụng cũn hot tớnh v c thi tr qua thn sau 3-4 gi. 1.2.4. Tng tỏc thuc. Phi hp 5-FU v leucovorin lm tng hiu qu ca thuc, c ch cha rừ. 9 1.2.5. Ch nh. UT biu mụ tuyn vỳ, UT ng tiờu hoỏ, UT u c, UT Bng quang, UT da t bo ỏy v t bo vy 1.2.6. Chng ch nh. Tin s mn cm vi thuc. Ph n cú thai v cho con bỳ. Suy tu. Suy dinh dng. Nhim khun nng. 1.2.7. Liu dựng. Tu thuc loi bnh, phỏc iu tr v ng dựng cú th t 500- 1200mg/m 2 . 1.2.8. Tỏc dng ph. - D ng: shock phn v v d ng ton thõn. - Trờn da v niờm mc nh viờm niờm mc ng tiờu hoỏ - Rng túc: ớt gp - Tng sc t ca da mt, tay v tnh mch ni tiờm truyn thuc. + Hi chng bn tay bn chõn: cú nhiu mc , t d cm u chi, ni ban , da khụ bong vy, ti nt loột gan b à n chõn bn tay. + c ch tu xng: BC gim thp nh t vo ngy10-14 ca chu k iu tr + Bun nụn v nụn cú th xy ra nhng khụng nng. 1.3. Bệnh ung th vòm họng. 1.3.1. Dch tễ hc [31]. Trên th gii + UT vòm họng l bnh ng hng u trong các UT vùng u, mt, c. Bnh gp nam nhiu hn n, t l mc nam l 1,9/100000 dõn, n l 1,7/100000 dõn. + Phân vùng dịch tễ gồm: Khu vực có nguy cơ rất cao là Miền nam Trung Quốc và các nớc Đông nam á, khu vực có nguy cơ mắc trung bình gồm các nớc vùng Bắc Phi, nguy cơ thấp ở các nớc Châu â u, Châu Mỹ. [...]... nghệ 2.2 Nội dung nghiên cứu 2.2.1 Tổng hợp, tinh chế Cisplatin Nghiên cứu quy trình khoa học công nghệ tổng hợp Cisplatin Nghiên cứu qui trình sản xuất trong nớc, môi trờng thực hành sản xuất an toàn đạt hiệu suất cao, giá thành hạ, tạo công ăn, việc làm cho ngời lao động Nghiên cứu quy trình tinh chế Cisplatin Cisplatin đạt tiêu chuẩn dợc dụng dùng để làm thuốc Nghiên cứu quy trình thu hồi platin Từ... tiêu nghiên cứu 1) ứng dụng công nghệ tiên tiến, để tạo ra qui trình công nghệ tổng hợp và tinh chế Cisplatin làm thuốc điều trị ung th đạt tiêu chuẩn quốc tế BP 2001 2) Tạo ra sản phẩm điều trị ung th trong nớc có hiệu quả chữa bệnh cao, giá thành hạ so với nhập ngoại từ 20 30%, giảm thuốc nhập khẩu, chủ động trong điều trị, có ý nghĩa lớn về kinh tế, xã hội, khoa học công nghệ 2.2 Nội dung nghiên cứu. .. tr bnh ung th vũm hng Điều trị bệnh tùy thuộc vào giai đoạn bệnh Xạ trị là phơng pháp chính điều trị bệnh ung th vòm họng bao gồm cả u nguyên phát và hạch, liều và kích thớc trờng chiếu phụ thuộc vào vị trí, kích thớc của u và hạch Xạ trị đơn thuần có thể kiểm soát đợc 50% số bệnh nhân Hóa chất nhằm mục đích điều trị bổ trợ cho xạ trị Nhiều nghiên cứu đã chứng minh hóa chất phối hợp với xạ trị làm tăng... bệnh và thời gian sống thêm Nhiều hóa chất đợc nghiên cứu trong điều trị ung th vòm họng nh Cisplatin, 5-FU Doxorubicin, Bleomycin Methotrexate và gần đây là nhóm taxane Các hóa chất này có thể dùng đơn độc hoặc phối hợp, nhng cho tới nay phác đồ chuẩn trong điều trị hóa chất tân bổ trợ cho ung th vùng đầu cổ nói chung và ung th vòm họng nói riêng vẫn là sự phối hợp giữa Cisplatin và 5-FU Điều trị hóa... tác động thuốc: Để nghiên cứu hiệu ứng phòng bệnh của thuốc, chúng tôi đã đa thuốc vào cơ thể động vật thí nghiệm qua đờng thực quản (peros) trớc khi cấy truyền ung th ít nhất một tuần Còn để nghiên cứu tác dụng điều trị, thuốc đợc đa vào cơ thể theo hai cách peros và tiêm trực tiếp vào xoang bụng chuột (i.p) - Phơng pháp xác định GR (%) và ILS (%): Phơng pháp xác định tỷ số phát triển u và thời gian... độ các chất phụ tối u nhất để phát huy tối đa hiệu lực của thuốc tiêm Cisplatin Từ đó hoàn thiện dây chuyền công nghệ sản xuất thuốc tiêm Cisplatin tại Việt Nam 2.2.6 Thử nghiệm lâm sàng - Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng thuốc Cisplatin điều chế trong nớc đối với bệnh ung th buồng trứng, ung th vòm họng giai đoạn muộn - Đánh giá độc tính của thuốc Cisplatin trên bệnh nhân ung th vòm họng giai đoạn muộn... tổng hợp và kết tinh lại Cisplatin chúng tôi đã thu đợc 2000g Cisplatin dợc dụng với hiệu suất 90% tính từ K2[PtCl4] Hiệu suất này còn có khả năng nâng cao hơn Sản phẩm đã đợc Viện Kiểm nghiệm Bộ Y tế kiểm nghiệm kết luận đạt tiêu chuẩn dợc điển Anh 2001, có độ tinh khiết 99,96% (xem phần phụ lục) Sơ đồ qui trình tổng hợp và tinh chế Cisplatin nh sau: 25 Hình 4.1: Sơ đồ qui trình tổng hợp và tinh chế. .. bán trờng diễn - Nghiên cứu tác động của thuốc lên chức năng gan, thận, niêm mạc ruột - Thử tác động của thuốc lên quá trình sinh hoá máu, nớc tiểu, men gan, và các dịch thể khác 2.2.4 Thử hoạt tính chống ung th trên mô hình tế bào ung th thực nghiệm - Thử tác động của thuốc lên súc vật chuột, thỏ trên mô hình gây ung th thực nghiệm in vivo - Gây ung th: Dùng tế bào Sarcoma180 tiêm vào súc vật - Phơng... BP 2001 3.6 Thử lâm sàng Nghiên cứu dợc lý lâm sàng theo quy chế thử nghiệm lâm sàng của Bộ Y tế tại viện K 3.6.1 Nghiên cứu pha I theo các bớc tiến hành sau: Bớc 1: Chọn 3 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn, điều trị Cisplatin liều 30mg/m2 da cơ thể, pha trong 250ml HTM 0,9%, truyền tĩnh mạch 60giọt/phút Chu kỳ 21 ngày, mỗi bệnh nhân đợc điều trị 3 chu kỳ Vậy tổng cộng bớc 1 có 9 chu kỳ - Sau điều trị bớc 1 nếu... nguyên liệu và thành phẩm Cisplatin Xây dựng tiêu chuẩn kiểm nghiệm Công ty CP Dợc TW Mediplantex kết hợp với Viện kiểm nghiệm TW xây dựng tiêu chuẩn kiểm nghiệm Cisplatin đạt tiêu chuẩn tơng đơng tiêu chuẩn BP 2001 Nghiên cứu độ ổn định của nguyên liệu và thành phẩm Cisplatin Theo phơng pháp theo dõi định kỳ ở điều kiện thờng 16 2.2.3 Thử Dợc lý thực nghiệm - Thử độc tính cấp LD 50 - Thử độc tính . mediplantex Báo cáo tổng kết khoa học và công nghệ đề tài cấp nhà nớc nghiên cứu tổng hợp tinh chế và thử nghiệm cisplatin để làm thuốc điều trị ung th Mã số: KC 10.21 Chủ. 2. mục tiêu và Nội dung nghiên cứu 2.1. Mục tiêu nghiên cứu. 1) ứng dụng công nghệ tiên tiến, để tạo ra qui trình công nghệ tổng hợp và tinh chế Cisplatin làm thuốc điều trị ung th đạt tiêu. hội, khoa học công nghệ. 2.2. Nội dung nghiên cứu. 2.2.1. Tổng hợp, tinh chế Cisplatin Nghiên cứu quy trình khoa học công nghệ tổng hợp Cisplatin Nghiên cứu qui trình sản xuất trong nớc, môi