Đang tải... (xem toàn văn)
Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất một số dẫn xuất của quinolin trên cơ sở eugenol từ tinh dầu hương nhu
1 MỞ ĐẦU 1. Lý do chọn đề tài Hóa hc các hp cht d vòng là mc phát trin mnh m o ra nhiu hp cht có ng dng trong thc ti vòng quinolin gi mt vai trò quan trng. Nhiu hp cht chc s dng trong các ngành công nghi phm, thc phm, cht xúc tác, thuc nhu c bi c phm. cinchonine (II), chloroquine (III), (công thc mc 1.4) dn cht khác cc ng dng làm thuc cha tr n, kháng nm, chng lao phi dn cht khác cc ng dng làm thuc kháng sinh, kháng khun, kháng nm, gây bnh [43, 95], chng lao phi [43],[48],[90],[98],[126]. Không nhng vy, các hp cht loi quinolin còn có nhiu ng dng trong hóa hc phân tích: ferron (XV), snazoxs (XVI), brombenzthiazo (XVII) (công thc mc 1.4) dùng làm cht ch th trong phân tích mt s kim loi b trc quang [19],[39],[70],[85]. Nhiu phc cht vi phi t là hp cht quinolin nhiu nhóm th có tính cht quang n rc quan tâm trong ch to pin mt tri [78],[119]. Tng hp các hp cht m các hp ch o ra c nhi c phm, c s dng rng rãi trong y hc và nông nghip. Trong th gii hii ngày nay, mi khi có nhng chng bnh mi l các nhà khoa hc vn các hp cht thiên nhiên hoc dn xut ca chúng, mi khi có nhng chng vi trùng, vi khun, sâu bnh nhn thuc, kháng thuc, các nhà hóa hc li phi tng hp ra các hot cht mi. 2 Gn nhóm tng hp h i hm Hà Ni [44 phát hin mt phn ng mi l: tng hp vòng quinolin t hp cht quinon-u ch t axit eugenoxyaxetic. ra mng nghiên cu tng hp các hp cht mi loi quinolin nhiu nhóm th. Tuy nhiên, phn nh, hiu sut còn th phn c làm sáng t. Vic hoàn thi pháp to vòng quinolin mi và nghiên cu chuyn hoá sn phc thành các hp cht mi không nh mt lý thuyt mà còn có trin vng tìm kic nhng hp cht có hot tính sinh hc cao và nhng phi t cho nghiên cu phc cht. T nhng lý do trên, chúng tôi ch Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất một số dẫn xuất của quinolin trên cơ sở eugenol từ tinh dầu hương nhu”. 2. Mục đích, nhiệm vụ nghiên cứu Hoàn thi ng hp vòng quinolin t hp cht quinon-axi u ch t eugenol có trong tinh d Tng hp mt s hp cht mi thuc loi quinolin nhiu nhóm th và nghiên cu tính cht ca chúng. 3. Đối tượng và phạm vi nghiên cứu tài tp trung nghiên cu mt s v sau: Hoàn thi ca phn ng tng hp vòng quinolin t hp cht quinon-u ch t eugenol có trong tinh d Tng hp mt s hp cht mi thuc loi quinolin nhiu nhóm th. Nghiên cu mi liên quan gia cu trúc ca các hp cht tng hp vi tính cht ph cng thi cung cp nhng d liu v ph ca các hp cht cha vòng quinolin. Nghiên cu kh nh quang ca mt s dn cht. t tính sinh hc ca mt s hp cht tng hc. 4. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài S thành công c tài trong vic tng hp vòng quinoline t dn xut ra mi trong nghiên cu tng hp d vòng quinolin. 3 Tng hp mt s hp cht mi góp phn phát trin nghiên cu khoa h bn. Nh qui kt chun xác các tín hiu trên ph cng t ht nhân (NMR) ca các hp cht tng hc, t ng s li liu cng t ht nhân nhng giá tr i vi mt s cu trúc phc tp s là ngun d liu quan trng phc v cho nghiên cu khoa hc và ging dy hoá hc. Th hot tính sinh hc, kh t, kháng kí sinh trùng st rét ca mt s dn cht tng hc nhm tìm kim nhng cht có kh ng dng vào thc tin. 4 Chương 1. TỔNG QUAN 1.1. TÌNH HÌNH TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT DỊ VÒNG TỪ EUGENOL 1.1.1. Tinh dầu hương nhu và eugenol Nguyên liu u tiên mà chúng tôi s dng làm c s to vòng quinolin là eugenol, thành phn chính ca tinh du hng nhu. Vì vy, mc này, chúng tôi trình bày s c v tinh du hng nhu và eugenol. Cây hc bit n nh mt loi cây thuc quý, nó c s dng trong các bài thuc dân gian nh thuc tr bnh cm cúm, st, nhu, hôi ming, ng, ming nôn3]. Chng ct lôi cu (phn trên mc tinh d, mt loi tinh du quan trng trong ngành công nghip hng liu, m phm và c phm. Vit Nam, cây hng nhu mc hoang hoc trng khp c c c bit là nhng ni có m cao. Do vy, ngun tinh du luôn sn có và c m bo n nh. T tinh du hi ta tách c eugenol (chim khong 40-70% khi ng tinh du [3] s dng trong công ngh u và c liu. c gi bng nhiu tên khác nhau: 4-allyl-2-metoxyphenol 2-metoxy-4-(2-propenyl)phenol 1-allyl-4-hydroxy-3-metoxybenzen 2-metoxy-4-allylphenol 2-metoxy-4-(2-propen-1-yl)phenol CTPT: C 10 H 12 O 2 M = 164 g/mol d = 1.06 g/cm 3 t 0 nc = -7.5 0 C t 0 sôi = 254 0 C pK a = 10.19 O-metyleugenol, isoeugenol, vanilin, và do , [3],[24],[65],[66],[103],[104]. eugenol + 17],[51]. 5 65],[66],[93],[103],[104],[105],[127]. Eugenol, mt loc s dng làm cht chng oxi hoá quan trc nghiên cu v kh n, chng c bit là kh n s phát trin ca t 23],[46],[50]. mng nghiên cu khác, E. Chaieb và cng s [31n ra eugenol có kh c ch i mc 91% ti n 0,173 g/l và kh 1.1.2. Chuyển hoá eugenol thành các chất đầu để tổng hợp các dị vòng tính oxi hoá. Nhóm t h h c [10] nh .1 metyleugenol (1) và axit eugenoxyaxetic (2 Sơ đồ 1.1. Tổng hợp một số dẫn xuất ete của eugenol 30 este và nitro 1.2) t h 50 < 50.10 -6 IC 50 = 9,28.10 -6 mol/lít). 6 Sơ đồ 1.2. Tổng hợp một số dẫn xuất este và nitro của eugenol J. 77 1. Sơ đồ 1.3. Tổng hợp este của eugenol với aspirin 1.1.3. Nghiên cứu các hợp chất dị vòng tổng hợp từ eugenol và dẫn xuất Sơ đồ 1.4. Tổng hợp dãy 1,3,4-oxadiazole từ axit veratric Sơ đồ 1.5. Tổng hợp dãy 1,3,4-oxadiazole từ axit eugenoxyaxetic (R: CH 2 , CHMe) 7 T metyleugenol, bng cách oxi hoá thành axit veratric (4) ri chuyn hoá 1.4, Nhóm tng hp H ng hp dãy 2-aryl-1,3,4- oxadiazole-5-thiol và dãy 2,5-diaryl-1,3,4- c t axit eugenoxyaxetic (2 1.ng hc mt s oxadiazole (32)-(36) [2]. Cng t axit eugenoxyaxetic, nhóm tng hp Hu c HSP Hà Ni [2] tng hp mt s các d vòng 1,2,4-triazole qua hydrazit ca axit eugenoxyaxetic 1.6. Các hp cht (40) và (41) c ch mt phn vi khun, hp cht (38) c ch hoàn toàn s phát trin ca S.typhi và B.cereus khi th khuch tán trong thch n Sơ đồ 1.6. Tổng hợp dãy 1,2,4-triazole từ hydrazit của axit eugenoxyaxetic (R: CH 2 , CHMe) T axit eugenoxyaxetic nhóm tác gi [44c hic s 1.7) c 7-cacboxymetoxy-6-hydroxy-3-sunfoquinolin (44)t cách to vòng quinolin hoàn toàn mn l, thêm na hp cht (44) là hp cht mp trong các tài liu t c ti nay. Sơ đồ 1.7. Tổng hợp 7-cacboxymetoxy-6-hydroxy-3-sunfoquinolin từ eugenol Kt qu ng tng hp các dn xut nhiu nhóm th ca quinolin mà bng các phn ng thng khác không th gn vào vòng quinolin nghiên cu không ch lý thuyt mà còn có ý c tin. Tuy nhiên, phn ng này còn nhic sáng t, vì vy cc nghiên cu chi ti 8 1.2. SƠ LƯỢC VỀ DỊ VÒNG QUINOLIN 1.2.1. Quinolin [4],[8] Quinolin t à h y quinolin c g v nhi tên khác nhau: Benzo[b]azin Benzo[b]azabenzen Benzo[b]pyridin 1-azanaphtalen t 0 sôi = 237 0 C d = 1,093 g/ml pK a = Quinolin c l c nóng, dung dch axit loãng và hu ht các dung môi hetanol, ete, cloroform, benzen, Quinolin còn là mt dung môi có kh u cht h Các dn xut ca quinolin c tìm thy trong t nhiên, chúng u có hot tính sinh hc m c s dng làm thuc cha b ninh, thuc chng st rét), camptothecin (ankaloid có tác dng tr ung th), streptonigrin (mt loi quinoloc dùng làm thuc thu Quinolin c s dng sn xut vitamin PP; thuc nhum và 8- hydroxyquinolin s dng làm phi t trong hoá phân tích. Phổ hồng ngoại (IR) Vân 3080 cm -1 , mnh, CH Vân 1500 cm -1 , mnh C=C , C=N ; Vân 1100 cm -1 , trung bình, CC . Phổ khối lượng (MS) [1],[4],[8] Ph khng ca quinolin -ng cho pic ion phân t có cu lho s phân mnh ca các hp cht cha vòng quinolin mt phân t HCN: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) Các tín hiu 1 H và 13 C NMR ca quinolin c lit kê bng sau y: 9 Vị trí Proton Cacbon (ppm) J (Hz) (ppm) 2 8,81 7,5/ 1,5 150,3 3 7,26 7,5/ 7,5 121,0 4 8,00 7,5/ 1,5/ 1,5 135,9 5 7,68 7,5/ 1,5/ 1,5 127,7 6 7,43 7,5/ 7,5/ 1,5 126,5 7 7,61 7,5/ 7,5/ 1,5 129,4 8 8,05 7,5/ 1,5 127,7 9 - - 148,4 10 - - 128,2 Tính bazơ Ging vi pyridin và isoquinolin, nguyên t N ca vòng quinolin m a = mnh gn vi pyridin (pK a = 5,23). Quinolin phn ng c vi các axit mnh, ankyl halogenua, axyl halogenua, axit Lewis và mt s mui kim loi. Sn phm ca các phn ng này là mui amioni bc bn ca quinolin, thí d: 1.2.2. Phản ứng thế electrophin vào vòng quinolin Các phn ng ca quinolin có nhng vi benzen, naphtalen và pyridin. Do kh n ng th electronphin cu so vi benzen, vì vy, các phn ng th electrophin ca quinolin x vòng benzen trí ca naphtalen. Phn ng nitro hoá S dng tác nhân nitro hoá là hn hp HNO 3 / H 2 SO 4 c 0 0 C, t quinolin thu c hn h ng phân 5-nitro và 8-nitroquinolin. Trong u kin môi ng axit nh th thì ion quinolini b nitro hoá [4],[8]. N CH 3 I N CH 3 + I - 10 dng N 2 O 4 ng Ac 2 O s c dn xut 3- nitroquinolin vi hiu sut thp [4],[8]. Phn ng sunfo hoá [4],[8] u kin thc nghim, phn ng sunfo hóa quinolin cho nhng sn phu là nhng dn xut sunfonic phía vòng benzen. Oleum 30% 90 0 C sunfo hóa quinolin v trí s 8, 170 0 C có mt HgSO 4 li cho axit quinolin-5-sunfonic: u sunfo hóa quinolin nhi cao (~300 0 C) ho các axit 5- và 8-sunfonic vi axit sunfuric s sinh ra axit quinolin-6-sunfonic bn v nhing hc: Phn ng halogen hóa [4],[8] Phn ng halogen hóa quinolin din ra khá phc tu kin thc hi phn ng có th o thành các sn phm th khác nhau. Quinolin tác dng vi brom/ bc sunfat trong dung dch axit sunfuric cho 5-bromo và 8-bromoquinolin vi t l mol gn bt hiu sut cao. [...]... như chưa được chú ý Vì vậy, chọn đề tài nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất một số dẫn xuất của quinolin trên cơ sở eugenol từ tinh dầu hương nhu nhằm hoàn thiện phương pháp mới tổng hợp vòng quinolin đi từ hợp chất đồng vòng có sẵn trong tự nhiên, đồng thời tổng hợp được các dẫn xuất nhiều nhóm thế mới của quinolin nhằm tìm kiếm những hợp chất có hoạt tính sinh học cao, có khả năng tạo phức... các phương pháp này vẫn đang được cải tiến Đồng thời có các phương pháp tổng hợp mới phát triển dần thay thế những phương pháp kinh điển trong việc tổng hợp các dẫn xuất nhiều nhóm thế khác nhau của quinolin một cách nhanh chóng và hiệu quả Trong giới hạn của luận án, chúng tôi xin tóm lược các phương pháp truyền thống tổng hợp vòng quinolin và một số cải tiến trên cơ sở các phương pháp đó 1.3.1 Tổng. .. sóng và xúc tác Al2O3 Maoyou Xu và cộng sự [145] sử dụng chất xúc tác là POCl3 cũng cho thấy phản ứng khép vòng xảy ra ở vị trí liên kết d trên vòng quinolin Tổng hợp vòng quinolin đi từ dẫn xuất dạng 2-ankinanilin là một phương pháp hiệu quả và có tính chọn lọc cao Sangu và cộng sự [122] đã phát triển một phương pháp đặc tổng hợp vòng quinolin với xúc tác là phức chất của vonfam 1.3.2 Tổng hợp vòng quinolin. .. Eswaran và cộng sự [48] đã sử dụng phản ứng thế clo ở dẫn xuất 4cloroquinolin để tổng hợp một số hợp chất dạng 4-aminoquinolin và nghiên cứu khả năng kháng lao của các dẫn chất tổng hợp được Các hợp chất đều có hoạt tính, tuy nhiên không cao và chưa thể đưa vào sử dụng được Paola Corona và cộng sự [35] còn cho thấy, ngoài hai vị trí 2 và 4, khi trên vòng quinolin có nhóm thế hút electron mạnh, nguyên tử... thời, mong muốn tổng hợp được một số dẫn xuất mới của quinolin 1.4 MỘT SỐ ỨNG DỤNG CỦA CÁC HỢP CHẤT CHỨA VÒNG QUINOLIN 1.4.1 Ứng dụng trong y dược Các hợp chất có chứa vòng quinolin được tìm thấy trong tự nhiên, đặc biệt là các alkaloid, hầu hết đều có hoạt tính sinh học mạnh và nhiều chất trong số đó đã được sử dụng rộng rãi làm thuốc chữa bệnh 26 Nói đến hoạt tính sinh học của hợp chất quinolin, đầu... ứng của các dẫn xuất dạng o-isocyano-,-difluorostyren với tributyl stannyl liti đã thu được một số các dẫn xuất 3,4– của quinolin Ngoài những kiểu khép vòng quinolin đã nêu trên, còn có một số phản ứng khép vòng khác, chúng góp phần mở rộng sự đa dạng các nhóm thế cũng như vị trí các nhóm thế khác nhau trên vòng quinolin Trong số đó phải kể đến tổng hợp trên cơ sở phản ứng Baylis-Hillman Các dẫn xuất. .. TỔNG HỢP 7-CACBOXYMETOXY-6-HYDROXY-3-SUNFOQUINOLIN (Q) VÀ MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA Q Sơ đồ 2.1 Tổng hợp Q và một số dẫn xuất của Q 30 2.2.1 Tổng hợp 7-cacboxymetoxy-6-hydroxy-3-sunfoquinolin (Q) Sơ đồ 2.2 Tổng hợp 7-cacboxymetoxy-6-hydroxy-3-sunfoquinolin (Q) từ eugenol a Axit eugenoxyaxetic Hoà tan 94,5 gam (1 mol) axit monocloaxetic trong 150 ml nước, rồi cho từ từ Na2CO3 đến khi bọt khí ngừng thoát ra... ứng của dẫn xuất o-metylthioanilin với cacbonyl α,β-không no cho quinolin với hiệu suất đạt 56% Reynolds và cộng sự [116] đã cải tiến tổng hợp Skraup–Döebner–Miler bằng phản ứng dị pha của dung dịch HCl–toluen đã tổng hợp được một dãy các dẫn xuất của quinolin với hiệu suất có thể đạt 57% 18 Trên cơ sở tổng hợp Skraup–Döebner–Miler, S.J Um và cộng sự [147] thực hiện phản ứng ba cấu tử thu được dẫn xuất. .. tổng hợp từ 2nitrobenzandehit, cũng được biết đến như là một chất đầu để tổng hợp vòng quinolin bằng phương pháp khử đóng vòng Sử dụng hợp chất Baylis-Hillman làm chất đầu, Ka Young Lee [76], Yun Mi Chung [33] và các cộng sự lại cho thấy có phản ứng thế SN(Ar) nội phân tử để tạo thành dẫn xuất của quinolin 25 Trong một nghiên cứu khác, Ka Young Lee và cộng sự [72]-[76],[82] đã mô tả tổng hợp của một. .. xuất của quinolin có nhóm thế C2 và C4 b Phản ứng khép vòng kiểu II Trong kiểu II, sự khép vòng tạo liên kết mới ở hai vị trí b và d (sơ đồ 8) XuFeng Lin và cộng sự [80] cho thấy, dẫn xuất quinolin có thể thu được khi cho imin phản ứng andehit Cũng đi từ imin và xeton với chất oxi hoá là oxy không khí, Tanaka và cộng sự [138] đã tổng hợp một số dẫn xuất của quinolin với hiệu suất cao (82%) Dẫn xuất . và nhng phi t cho nghiên cu phc cht. T nhng lý do trên, chúng tôi ch Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất một số dẫn xuất của quinolin trên cơ sở eugenol từ tinh dầu. 1.3. Tổng hợp este của eugenol với aspirin 1.1.3. Nghiên cứu các hợp chất dị vòng tổng hợp từ eugenol và dẫn xuất Sơ đồ 1.4. Tổng hợp dãy 1,3,4-oxadiazole từ axit veratric Sơ đồ 1.5. Tổng. nhng cht có kh ng dng vào thc tin. 4 Chương 1. TỔNG QUAN 1.1. TÌNH HÌNH TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT DỊ VÒNG TỪ EUGENOL 1.1.1. Tinh dầu hương nhu và eugenol Nguyên liu u tiên mà