CÔNG TY DƯỢC - THIẾT BỊ Y TẾ BÌNH ĐỊNH BÁO CÁO TỔNG KẾT ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC TIÊM ĐÔNG KHÔ CARBOPLATIN DÙNG ĐIỀU TRẠI UNG THƯ CNĐT: BÀNH THỊ NGỌC QUỲNH 8699 BÌNH ĐỊNH – 2010 MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Báo cáo thống kê Mục lục Danh mục các bảng Danh mục các hình vẽ Danh mục các sơ đồ Danh mục các ký hiệu viết tắt Danh mục các phụ lục Chương 1. ĐẶT VẤN ĐỀ 1 Chương 2. TỔNG QUAN 6 2.1. Căn bệnh ung thư và các thuốc trị ung thư 6 2.2. Đặc tính của Carboplatin 10 2.2.1. Cấu trúc hóa học 10 2.2.2. Tính chất lý hóa 11 2.2.3. Dược động học 12 2.2.4. Chỉ định 13 2.2.5. Chống chỉ định 13 2.2.6. Tác dụng không mong muốn 13 2.2.7. Liều lượng và cách dùng 14 2.2.8. Các chế phẩm Carboplatin trên thị trường 15 2.3. Kỹ thuật đông khô 17 2.3.1. Khái niệm, ưu điểm và hạn chế 17 2.3.2. Quá trình đông khô 18 2.3.3. Các yếu tố ảnh hưởng tới độ ổn định của chế phẩm đông khô 19 2.3.4. Phản ứng thủy phân trong thuốc đông khô 21 2.4. Thẩm định quy trình sản xuất 25 2.4.1. Thẩm định trước 25 2.4.2. Thẩm định tiếp 26 2.4.3. Thẩm định lại 26 2.4.4. Thẩm định lui 26 2.5. Tối ưu hóa công thức/quy trình 27 2.5.1. Mục đích và ý nghĩa tối ưu hóa 28 2.5.2. Liên quan giữa tối ưu hóa và thẩm định quy trình sản xuất 31 2.5.3. Mô hình công thức/ quy trình 31 2.6. An toàn lao động 32 2.6.1. Tiêu chuẩn thực hành 32 2.6.2. Tủ an toàn sinh học 41 2.7. Tiêu chuẩn Anh (BP 2007) của sản phẩm Carboplatin 47 2.7.1 Định nghĩa 47 2.7.2 Định tính 47 2.7.3 Thử nghiệm 48 2.7.4 Định lượng 49 2.7.5 Bảo quản 50 2.7.6 Tạp 50 Chương 3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 51 3.1. Đối tượng nghiên cứu 51 3.2. Phương pháp tiến hành 54 3.2.1. Nghiên cứu tối ưu hóa công thức và quy trình đông khô sản phẩm Carboplatin 50mg/lọ và 150 mg/lọ 54 3.2.1.1. Nghiên cứu công thức bào chế thuốc tiêm đông khô Carboplatin 50mg/lọ và 150 mg/lọ 54 3.2.1.2. Nghiên cứu quy trình đông khô sản phẩm Carboplatin 50mg/lọ và Carboplatin 150 mg/lọ 64 3.2.2. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho sản phẩm Carboplatin có các chỉ tiêu tương đương với tiêu chuẩn thuốc Châu Âu 75 3.2.2.1. Khảo sát điều kiện phân tích về: tính chất lý hóa, phương pháp định tính, phương pháp định lượng và xây dựng quy trình định lượng thuốc tiêm đông khô Carboplatin 75 3.2.2.2. Thẩm định phương pháp phân tích 83 3.2.2.3. Xây dựng phương pháp kiểm tra tạp chất Cyclobutane- 1,1- dicarboxylic acid 86 3.2.2.4 Xây dựng phương pháp kiểm tra độ vô khuẩn 88 3.2.2.5 Xây dựng phương pháp kiểm tra nội độc tố 94 3.2.3. Thẩm định quy trình sản xuất thuốc tiêm đông khô Carboplatin 50mg/lọ và Carboplatin 50mg/lọ 108 3.2.4. Đánh giá độ ổn định bằng lão hóa cấp tốc, điều kiện dài hạn, độ ổn định của sản phẩm sau khi hoàn nguyên 112 3.2.4.1. Ở điều kiện lão hóa cấp tốc 112 3.2.4.2. Ở điều kiện dài hạn 112 3.2.4.3. Theo dõi độ ổn định sau khi hoàn nguyên, pha loãng 113 3.2.5. Thiết kế hệ thống khí, chất thải 114 3.2.6. Triển khai sản xuất 1000 lọ sản phẩm mỗi loại 114 Chương 4. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 120 4.1. Kết quả nghiên cứu tối ưu hóa công thức và quy trình đông khô sản phẩm Carboplatin 50mg/lọ và 150 mg/lọ 120 4.1.1. Kết quả nghiên cứu công thức bào chế thuốc tiêm đông khô Carboplatin 50mg/lọ và 150 mg/lọ 120 4.1.1.1. Kết quả thực nghiệm nghiên cứu tỷ lệ tá dược độn tạo khung 121 4.1.1.2. Kết quả thực nghiệm nghiên cứu chọn hệ dung môi pha chế 124 4.1.1.3. Kết quả thực nghiệm nghiên cứu tá dược chống oxy hóa 129 4.1.1.4. Kết quả thực nghiệm nghiên cứu tá dược điều chỉnh pH 133 4.1.1.5. Kết quả thực nghiệm nghiên cứu điều kiện pha chế làm tăng độ ổn định 137 4.1.1.6. Kết quả thực nghiệm nghiên cứu lựa chọn bao bì đóng gói cho sản phẩm thuốc tiêm đông khô Carboplatin 50mg/lọ và Carboplatin 150mg/lọ 139 4.1.2. Kết quả nghiên cứu quy trình đông khô sản phẩm Carboplatin 50mg/lọ và Carboplatin 150 mg/lọ 140 4.1.2.1. Kết quả thực nghiệm nghiên cứu về thông số nhiệt độ đông lạnh 140 4.1.2.2. Kết quả thực nghiệm nghiên cứu về thông số thời gian đông lạnh 145 4.1.2.3. Kết quả thực nghiệm nghiên cứu về thông số nhiệt độ đông khô 147 4.1.2.4. Kết quả thực nghiệm nghiên cứu về thông số thời gian đông khô 147 4.1.2.5. Kết quả thực nghiệm nghiên cứu về thông số nhiệt độ sấy khô 149 4.1.2.6. Kết quả thực nghiệm nghiên cứu về thông số thời gian sấy khô 150 4.1.2.7. Kết quả thực nghiệm nghiên cứu về thông số áp suất thời kỳ đông lạnh 155 4.1.2.8. Kết quả thực nghiệm nghiên cứu về thông số áp suất thời kỳ đông khô 155 4.1.2.9. Kết quả thực nghiệm nghiên cứu về thông số áp suất thời kỳ sấy khô 160 4.1.2.10. Kết quả tối ưu hóa thành phần công thức và các thông số về nhiệt độ, thời gian và áp suất buồng đông khô trong quy trình đông khô 160 4.2. Kết quả xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho sản phẩm Carboplatin 50mg/lọ và 150mg/lọ có các chỉ tiêu tương đương với tiêu chuẩn thuốc Châu Âu và đánh giá chất lượng hai sản phẩm thông qua kết quả so sánh chất lượng với các thuốc Carboplatin khác trên thị trường 173 4.2.1. Kết quả khảo sát phương pháp định tính và xây dựng quy trình định lượng thuốc tiêm đông khô Carboplatin 50mg/lọ và Carboplatin 150mg/lọ 173 4.2.1.1. Kết quả khảo sát phương pháp định tính sản phẩm Carboplatin 50mg/lọ và Carboplatin 150mg/lọ 173 4.2.1.2. Kết quả xây dựng quy trình định lượng thuốc tiêm đông khô Carboplatin 50mg/lọ và 150mg/lọ bằng phương pháp HPLC 176 4.2.2. Kết quả thẩm định phương pháp định lượng 183 4.2.2.1. Kết quả thẩm định tính đặc hiệu 183 4.2.2.2. Kết quả thẩm định độ đúng 185 4.2.2.3. Kết quả thẩm định độ chính xác 186 4.2.2.4. Kết quả thẩm định độ tuyến tính 187 4.2.2.5. Kết quả thẩm định giới hạn phát hiện 188 4.2.2.6. Kết quả thẩm định giới hạn định lượng 188 4.2.3. Kết quả kiểm tra tạp chất Cyclobutan-1,1-dicarboxylic acid theo phương pháp HPLC 188 4.2.4. Tiêu chuẩn độ vô khuẩn 189 4.2.5. Tiêu chuẩn nội độc tố 190 4.2.6. Đánh giá chất lượng sản phẩm thuốc tiêm đông khô Carboplatin 50mg/lọ và 150mg/lọ thông qua kết quả so sánh chất lượng với các thuốc Carboplatin khác trên thị trường 197 4.3. Kết quả thẩm định quy trình sản xuất Carboplatin 50mg/lọ và Carboplatin 150mg/lọ 199 4.4. Kết quả đào tạo công nhân về quy trình sản xuất và an toàn lao động 204 4.5. Kết quả theo dõi độ ổn định sản phẩm Carboplatin 50mg/lọ và150mg/lọ 205 4.5.1. Ở điều kiện lão hóa cấp tốc 205 4.5.2. Ở điều kiện dài hạn 205 4.5.3. Độ ổn định sau khi hoàn nguyên, pha loãng 205 4.6. Thiết kế hệ thống khí, chất thải 206 4.7. Kết quả triển khai sản xuất 1000 lọ sản phẩm Carboplatin 150mg/lọ và Carboplatin 150mg/lọ 207 Chương 5. KẾT LUẬN 208 5.1. Thành phần công thức và các thông số của quy trình bào chế thuốc tiêm đông khô Carboplatin 50mg/lọ và 150 mg/lọ 208 5.2. Các thông số kỹ thuật của quy trình đông khô sản phẩm Carboplatin 50mg/lọ và Carboplatin 150mg/lọ 209 5.3. Thẩm định quy trình sản xuất sản phẩm Carboplatin 50mg/lọ và Carboplatin 150mg/lọ 218 5.4. Theo dõi độ ổn định bằng lão hóa cấp tốc, ở điều kiện dài hạn và độ ổn định của sản phẩm sau khi hoàn nguyên, pha loãng 218 5.5. Thiết kế hệ thống khí, chất thải 218 5.5.1. Tiêu chuẩn cơ sở của sản phẩm Carboplatin 50mg/lọ 219 5.5.2. Tiêu chuẩn cơ sở của sản phẩm Carboplatin 150mg/lọ 220 5.6. Thiết kế hệ thống khí, chất thải 221 KIẾN NGHỊ TÀI LIỆU THAM KHẢO CÁC PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.1. Số ca mới mắc ung thư ghi nhận được tại 5 tỉnh thành từ 2001-2004 1 Bảng 1.2. Các loại ung thư phổ biến tại 5 tỉnh thành giai đoạn 2001-2004 2 Bảng 2.1. Chọn tủ an toàn sinh học theo mức độ bảo vệ cần thiết 42 Bảng 2.2. Sự khác nhau giữa các tủ an toàn sinh học cấp I, II, III 45 Bảng 3.1. Nguyên vật liệu sử dụng trong sản xuất, nghiên cứu 51 Bảng 3.2. Các thiết bị dùng kiểm nghiệm 53 Bảng 3.3. Mô hình thí nghiệm nghiên cứu tá dược độn tạo khung cho sản phẩm Carboplatin 50 mg/lọ 56 Bảng 3.4. Mô hình thí nghiệm nghiên cứu tá dược độn tạo khung cho sản phẩm Carboplatin 150 mg/lọ 56 Bảng 3.5. Mô hình thí nghiệm nghiên cứu tá dược độn cho sản phẩm Carboplatin 150 mg/lọ theo hướng tăng thể tích 57 Bảng 3.6. Mô hình thí nghiệm nghiên cứu chọn hệ dung môi cho sản phẩm Carboplatin 50 mg/lọ 58 Bảng 3.7. Mô hình thí nghiệm nghiên cứu chọn hệ dung môi cho sản phẩm Carboplatin 150 mg/lọ 58 Bảng 3.8. Mô hình thí nghiệm nghiên cứu chọn tá dược chống oxy hóa sản phẩm Carboplatin 50 mg/lọ 59 Bảng 3.9. Mô hình thí nghiệm nghiên cứu chọn tá dược chống oxy hóa cho sản phẩm Carboplatin 150 mg/lọ 60 Bảng 3.10. Mô hình thí nghiệm nghiên cứu chọn tá dược điều chỉnh pH sản phẩm Carboplatin 50 mg/lọ 61 Bảng 3.11. Mô hình thí nghiệm nghiên cứu chọn tá dược điều chỉnh pH sản phẩm Carboplatin 150 mg/lọ 61 Bảng 3.12. Mô hình thí nghiệm nghiên cứu lựa chọn điều kiện pha chế làm tăng ổn định cho sản phẩm Carboplatin 50 mg/lọ 62 Bảng 3.13. Mô hình thí nghiệm nghiên cứu lựa chọn điều kiện pha chế làm tăng độ ổn định cho sản phẩm Carboplatin 150 mg/lọ 63 Bảng 3.14. Thành phần công thức CT1, CT2, CT3 khảo sát thời gian đông lạnh cho sản phẩm Carboplatin 50mg/lọ 65 Bảng 3.15. Thành phần công thức CT1 ’ , CT2 ’ , và CT3’ khảo sát thời gian đông lạnh cho sản phẩm Carboplatin 150mg/lọ 66 Bảng 3.16. Các thông số quá trình đông khô mẫu của công thức CT7, CT8, CT9 69 Bảng 3.17. Các thông số quá trình đông khô mẫu của công thức CT7’, CT8’ và CT9’ 70 Bảng 3.18. Các thông số quá trình đông khô mẫu của công thức CT10, CT11, CT12 71 Bảng 3.19. Các thông số quá trình đông khô mẫu của công thức CT10’, CT11’, CT12’ 72 Bảng 3.20. Thiết kế thí nghiệm kiểm tra yếu tố ảnh hưởng 98 Bảng 3.21. Thiết kế thí nghiệm giới hạn nội độc tố 100 Bảng 3.22. Thiết kế thí nghiệm phép thử bán định lượng 101 Bảng 3.23. Thiết kế thí nghiệm nội độc tố trong phương pháp đo màu 105 Bảng 3.24. Các thông số thẩm định của quy trình sản xuất thuốc tiêm đông khô Carboplatin 109 Bảng 3.25. Kế hoạch thử nghiệm ở các điều kiện sản phẩm thuốc tiêm đông khô Carboplatin 50mg/lọ và Carboplatin 150mg/lọ 113 Bảng 3.26. Công thức cho 1 lọ bột đông khô Carboplatin 50mg 115 Bảng 3.27. Thông số kỹ thuật của quá trình đông khô 4 lô sản phẩm Carboplatin 50mg/lọ 115 Bảng 3.28. Công thức cho 1 lọ bột đông khô Carboplatin 150mg 116 Bảng 3.29. Thông số kỹ thuật của quá trình đông khô 4 lô sản phẩm Carboplatin 150mg/lọ 116 Bảng 4.1. Kết quả cảm quan các sản phẩm của công thức 1A, 1B, 1C, 1D, 1E, 1F, 1G 121 Bảng 4.2. Kết quả độ ẩm công thức 1B và 1D 122 Bảng 4.3. Kết quả cảm quan các sản phẩm công thức 1’C, 1’D, 1’E 123 Bảng 4.4. Kết quả độ ẩm công thức 1’D và 1’E 124 Bảng 4.5. Kết quả cảm quan các sản phẩm công thức 1B, 2A, 2B 125 [...]... là thuốc điều trị ung thư nhóm platin, dùng trong ung thư buồng trứng, ung thư phổi, ung thư đầu và cổ, u Wilms, u não, u nguyên bào 3 thần kinh, ung thư tinh hoàn, ung thư bàng quang, u nguyên bào võng mạc tiến tri n và tái phát ở trẻ em [8], [28, tr 971-974] Với đề tài “ Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm đông khô Carboplatin dùng điều trị ung thư chúng tôi đề ra 4 mục tiêu phải thực hiện: - Nghiên cứu. .. cứu thuốc đông khô Phụ lục 38: Sơ đồ cấp sạch phòng nghiên cứu thuốc đông khô Phụ lục 39: Sơ đồ đường đi nhân viên phòng nghiên cứu thuốc đông khô Phụ lục 40: Sơ đồ đường đi nguyên vật liệu, sản phẩm phòng nghiên cứu thuốc đông khô Phụ lục 41: Sơ đồ áp suất phòng nghiên cứu thuốc đông khô Phụ lục 42: Sơ đồ khí cấp phòng nghiên cứu thuốc đông khô Phụ lục 43: Sơ đồ nguyên lý xử lý khí thải Phụ lục 44:... Cyclobutan-1,1-dicarboxylic acid trong dung dịch tương thích, dung dịch chuẩn, dung dịch thử Phụ lục 54: Hồ sơ phân tích độ vô trùng thuốc tiêm đông khô Carboplatin 50mg/lọ và Carboplatin 150mg/lọ Phụ lục 55: Hồ sơ phân tích nội độc tố thuốc tiêm đông khô Carboplatin 50mg/lọ và Carboplatin 150mg/lọ Phụ lục 56: Kết quả theo dõi độ ổn định ở điều kiện lão hóa cấp tốc của thuốc tiêm đông khô Carboplatin 50mg/ lọ- Lô:... hỗ trợ mới: dùng hóa trị trước phẫu trị hoặc xạ trị Thuốc chống ung thư là những thuốc ức chế sự phát tri n, nhân lên của tế bào ung thư và thải loại chúng ra khỏi cơ thể thông qua phản ứng hủy tế bào và độc với tế bào Thuốc chống ung thư được phân thành 3 nhóm [3], [27]: a Nhóm thuốc gây độc tế bào: làm tổn thư ng hay can thiệp vào sự tổng hợp AND và các giai đoạn khác của sự phân chia tế bào: - Nhóm... đồ thử tương thích hệ thống trong mẫu thử Phụ lục 47: Kết quả định lượng thuốc tiêm đông khô Carboplatin 50mg/lọ (ở lô nghiên cứu) và các peak đồ của dung dịch thử và dung dịch chuẩn qua hai lần phân tích Phụ lục 48: Kết quả định lượng thuốc tiêm đông khô Carboplatin 150mg/lọ (ở lô nghiên cứu) và các peak đồ của dung dịch thử và dung dịch chuẩn qua hai lần phân tích Phụ lục 49: Bảng kết quả thẩm định... lục 57: Kết quả theo dõi độ ổn định ở điều kiện lão hóa cấp tốc của thuốc tiêm đông khô Carboplatin 150mg/ lọ- Lô: 0110 DT, 0210 DT và 0310 DT Phụ lục 58: Kết quả theo dõi độ ổn định ở điều kiện dài hạn của thuốc tiêm đông khô Carboplatin 50mg/ lọ- Lô : 0110 DT, 0210 DT và 0310 DT Phụ lục 59: Kết quả theo dõi độ ổn định ở điều kiện dài hạn của thuốc tiêm đông khô Carboplatin 150mg/ lọ- Lô : 0110 DT,... loãng của thuốc tiêm đông khô Carboplatin 50mg/ lọLô : 0110 DT, 0210 DT và 0310 DT Phụ lục 63: Kết quả theo dõi độ ổn định ở điều kiện dài hạn sau khi hoàn nguyên, pha loãng của thuốc tiêm đông khô Carboplatin 150mg/ lọLô : 0110 DT, 0210 DT và 0310 DT TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT 1 Bách khoa toàn thư chỉnh sữa (26/02/2010) 2 Bách khoa toàn thư mở Wikipedia, Ung thư, http://vi.wikipedia.org/wiki /Ung_ th%C6%B0... vực nghiên cứu sản xuất thuốc ung thư Phụ lục 32: Hướng dẫn xử lý chất thải có chứa thuốc gây độc tế bào Phụ lục 33: Hướng dẫn sử dụng tủ ISOLATOR ESCO Phụ lục 34: Hướng dẫn bảo dưỡng bảo trì tủ ISOLATOR ESCO Phụ lục 35: Sơ đồ xử lý nước thải sơ bộ- khu nghiên cứu Phụ lục 36: Sơ đồ hệ thống xử lý nước thải của công ty Phụ lục 37: Sơ đồ phòng nghiên cứu thuốc đông khô Phụ lục 38: Sơ đồ cấp sạch phòng nghiên. .. hệ thống xử lý không khí trung tâm đảm bảo an toàn và thiết kế hệ thống xử lý nước thải - Thẩm định quy trình sản xuất Carboplatin 50mg/lọ và 150mg/lọ - Huấn luyện công nhân về quy trình công nghệ, an toàn lao động - Sản xuất 1000 lọ mỗi loại thuốc tiêm đông khô Carboplatin 50mg/lọ và 150mg/lọ 5 Chương 2 TỔNG QUAN 2.1 Căn bệnh ung thư và các thuốc trị ung thư : [2 ], [3], [ 27] Ung thư là một nhóm... lộ gen ức chế Sis, erB, ras, myc, v.v khối u: P53, Rb1, v.v… Thay đổi tín hiệu Không đáp ứng với các tăng sinh tế bào tín hiệu tự tiêu vong bình thư ng tế bào Mất sự kiểm soát chu kỳ tế bào Tăng sinh tế bào không kiểm soát được Phát tri n khối u Sản sinh các yếu tố tăng trưởng mạch máu: Metalloproteinase, v.v… Khối u tăng trưởng, xâm lấn, di căn UNG THƯ Sơ đồ 1.1: Cơ chế sản sinh tế bào ung thư Nguồn . quả nghiên cứu công thức bào chế thuốc tiêm đông khô Carboplatin 50mg/lọ và 15 0 mg/lọ 12 0 4 .1. 1 .1. Kết quả thực nghiệm nghiên cứu tỷ lệ tá dược độn tạo khung 12 1 4 .1. 1.2. Kết quả thực nghiệm nghiên. quá trình đông khô 4 lô sản phẩm Carboplatin 15 0mg/lọ 11 6 Bảng 4 .1. Kết quả cảm quan các sản phẩm của công thức 1A, 1B, 1C, 1D, 1E, 1F, 1G 12 1 Bảng 4.2. Kết quả độ ẩm công thức 1B và 1D 12 2 Bảng. PHÁP NGHIÊN CỨU 51 3 .1. Đối tượng nghiên cứu 51 3.2. Phương pháp tiến hành 54 3.2 .1. Nghiên cứu tối ưu hóa công thức và quy trình đông khô sản phẩm Carboplatin 50mg/lọ và 15 0 mg/lọ 54 3.2 .1. 1. Nghiên