Đang tải... (xem toàn văn)
Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nang Salbutamol tác dụng kéo dài
bộ giáo dục và đào tạo bộ y tế trờng đại học dợc hà nội Phạm Xuân Viết Nghiên cứu bo chế v sinh khả dụng viên nang Salbutamol tác dụng kéo di Chuyên ngành : Bào chế Mã số : 62.73.01.05 Tóm tắt luận án tiến sĩ dợc học Hà nội 2009 Công trình đợc hoàn thành tại: Truờng Đại học Dợc Hà Nội; Viện Kiểm nghiệm Thuốc Trung ơng; Công ty TRAPHACO. Ngời hớng dẫn khoa học: TS. Phạm Quốc Bảo GS.TS. Võ Xuân Minh Phản biện 1: GS.TS. Lê Quan Nghiệm Phản biện 2: PGS.TS. Nguyễn Văn Long Phản biện 3: PGS.TS. Trịnh Văn Quỳ Luận án sẽ đợc bảo vệ trớc Hội đồng chấm luận án cấp Nhà nớc họp tại Trờng Đại học Dợc Hà Nội, vào hồi 13 giờ 30 ngày 28 tháng 5 năm 2009. Có thể tìm hiểu luận án tại Th viện Quốc gia. Danh mục các ký hiệu, các chữ viết tắt ANN : Mạng thần kinh nhân tạo (Artificial Neuron Networks) AUC : Diện tích dới đờng cong (Area Under Curve) BP : Dợc điển Anh (British Pharmacopoeia) CV : Hệ số biến thiên (Coefficient of Variation) DC : Dợc chất DĐH : Dợc động học DĐVN : Dợc điển Việt Nam DEP : Diethyl phtalat DBP : Dibutyl phtalat ĐVTV : Động vật thí nghiệm EC : Ethyl cellulose em : Phát xạ (emision) Eud : Eudragit ex : Kích thích (excitation) FDA : Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug Administration) HPLC : Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High Performance Liquid Chromatography) HPMC : Hydroxy propyl methyl cellulose HQC : Mẫu kiểm chứng giới hạn trên (High Quality Control sample) HT : Huyết tơng ICH : Hội nghị hài hòa quốc tế (The International Conference on Harmonisation) kl : Khối lợng KLTBV : Khối lợng trung bình viên LLOQ : Giới hạn định lợng thấp nhất (Lower Limit Of Quantification) LOD : Giới hạn phát hiện (Limit Of Detection) LQC : Mẫu kiểm chứng giới hạn dới (Lower Quality Control sample) MAT : Thời gian hấp thu trung bình (Mean Absorption Time) MDT : Thời gian hoà tan trung bình (Mean Dissolution Time) MeCN : Acetonitril MQC : Mẫu kiểm chứng giữa giới hạn dới và trên (Middle Quality Control sample) MRT : Thời gian lu trú trung bình (Mean Retention Time) NTN : Ngời tình nguyện PVP : Polyvinyl pyrolidon QC : Mẫu kiểm chứng (Quality Control sample) RMS : Phơng pháp bề mặt đáp ứng (Response Surface Methodology) RSD : Độ lệch chuẩn tơng đối (Relative Standard Deviation) Salbu : Salbutamol SD : Độ lệch chuẩn (Standard Deviation) SKD : Sinh khả dụng SPE : Chiết pha rắn (Solid Phase Extraction) TĐSH : Tơng đơng sinh học TDKD : Tác dụng kéo dài tt : Thể tích ULOQ : Giới hạn định lợng cao nhất (Upper Limit Of Quantification) USP : Dợc điển Mỹ (The United States Pharmacopoeia) v/p : Vòng/phút WHO : Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization) X : Giá trị trung bình Danh mục các bi báo đ công bố có liên quan đến luận án 1. Phạm Xuân Viết, Trần Thị Thanh Tú, Võ Xuân Minh, Phạm Quốc Bảo (2006), "Nghiên cứu xây dựng công thức bao màng kiểm soát giải phóng dợc chất cho pellet salbutamol tác dụng kéo dài", Tạp chí Dợc học, 363, tr. 31-35. 2. Phạm Xuân Viết, Tạ Mạnh Hùng, Trần Hoàng, Phùng Thị Vinh, Võ Xuân Minh, Phạm Quốc Bảo, Trần Thị Bích Ngọc (2007), "Định lợng salbutamol trong huyết tơng bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao", Tạp chí Dợc học, 371, tr. 22-28. 3. Phạm Xuân Viết, Tạ Mạnh Hùng, Trần Hoàng, Phùng Thị Vinh, Võ Xuân Minh, Phạm Quốc Bảo (2008), "Định lợng salbutamol trong huyết tơng bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao dùng bamethan làm nội chuẩn ", Tạp chí Dợc học, 391, tr. 14-19. 1 Mở đầu 1. Tính cấp thiết của luận án Hiện nay, các chế phẩm thuốc TDKD đóng vai trò quan trọng trên thị trờng thuốc thế giới. Mặc dầu đã có nhiều sản phẩm lu hành, nhng do tính phức tạp của việc phải duy trì tốc độ giải phóng DC in vivo ở mức cần thiết nên xây dựng công thức thuốc TDKD vẫn gặp phải những thách thức đáng kể. Salbutamol đợc sử dụng rộng rãi, có hiệu quả để điều trị hen. Do có thời gian bán thải ngắn, nên nếu dùng ở dạng bào chế quy ớc phải dùng thuốc nhiều lần trong ngày. Chế phẩm salbutamol TDKD có ý nghĩa trong điều trị, đặc biệt đối với bệnh nhân hen, để phòng cơn hen thờng gặp vào ban đêm, gần sáng. Dùng salbutamol TDKD sẽ giảm số lần dùng thuốc, giảm tác dụng phụ, tăng hiệu quả điều trị. Tuy nhiên, các chế phẩm salbutamol TDKD đợc lu hành tại Việt Nam đều là thuốc nhập khẩu. Tới nay, trong nớc mới có một vài công trình nghiên cứu chế thử chế phẩm salbutamol TDKD, và chỉ mới dừng lại ở quy mô phòng thí nghiệm. Vì vậy, nghiên cứu bào chế, đa vào sản xuất các dạng thuốc TDKD nói chung, chế phẩm salbutamol TDKD nói riêng, vẫn là một yêu cầu cấp thiết đối với nền công nghệ dợc phẩm nớc ta. 2. Mục tiêu của luận án 1. Bào chế đợc viên nang salbutamol tác dụng kéo dài 8 mg có đồ thị giải phóng dợc chất giống viên đối chiếu. 2. Bớc đầu đánh giá, so sánh sinh khả dụng của viên nang bào chế đợc với viên đối chiếu. 3. Những đóng góp mới của luận án 1. Xây dựng đợc công thức bào chế viên nang salbutamol TDKD 8 mg chứa pellet salbutamol TDKD thu đợc bằng cách bao màng kiểm soát giải phóng dợc chất các pellet chế tạo bằng phơng pháp đùn - tạo cầu trong điều kiện Việt Nam, có đồ thị giải phóng dợc chất giống viên đối chiếu Volmax 8 mg TDKD 12 giờ. 2. Xây dựng đợc phơng pháp xử lý mẫu để định lợng salbutamol trong HT bằng phơng pháp chiết pha rắn, dùng cột mixmode. Phơng pháp này cho hiệu suất chiết cao, ổn định, loại tốt tạp chất trong mẫu. 3. Xây dựng đợc phơng pháp định lợng salbutamol trong HT bằng HPLC với giới hạn định lợng thấp (2 ng/ml) trong điều kiện Việt Nam, đáp ứng đầy đủ tiêu chuẩn của một phơng pháp định lợng dùng trong sinh học theo quy định của FDA. 4. Bớc đầu nghiên cứu SKD viên nang salbutamol TDKD 8 mg so với viên đối chiếu trên động vật thí nghiệm là chó ta, dùng phơng pháp đã xây dựng để định lợng nồng độ DC trong HT chó. 4. Cấu trúc của luận án Luận án gồm 171 trang (kể cả phụ lục), 31 bảng, 22 hình, 123 tài liệu tham khảo (9 tài liệu tiếng Việt, 114 tài liệu tiếng Anh), 9 phụ lục. Bố cục: Mở đầu (2 trang); Tổng quan (33 trang); Nguyên liệu, thiết bị và phơng pháp nghiên cứu (20 trang); Kết quả nghiên cứu (47 trang); Bàn luận (26 trang); Kết luận và đề xuất (2 trang); Tài liệu tham khảo (15 trang); Phụ lục (26 trang). Chơng I - Tổng quan Salbutamol, tên khoa học: (RS)-1-(4-hydroxy-3-hydroxy-methyl -phenyl)-2-(terbutylamino) ethanol, có tác dụng chọn lọc kích thích các thụ thể beta 2 , ít tác dụng tới các thụ thể beta 1 trên cơ tim. DĐH của thuốc phụ thuộc vào cách dùng; thời gian bán thải ngắn (khi uống t 1/2 = 5-6 giờ). Nghiên cứu bào chế chế phẩm salbutamol TDKD: Các tác giả nớc ngoài đã nghiên cứu sử dụng nhiều loại tá dợc để bào chế chế phẩm salbutamol TDKD dới các dạng bào chế khác nhau (pellet, vi nang, vi cầu, 2 vi hạt, hạt, viên nén bơm thẩm thấu, viên nén giải phóng theo nhịp, viên nén đổ khuôn, hệ trị liệu qua da, thuốc đạn), trong đó có nhiều nghiên cứu về hệ vi hạt và đã thu đợc kết quả mong muốn. Nghiên cứu SKD và TĐSH của chế phẩm salbutamol TDKD: Đã có nhiều tài liệu nớc ngoài công bố về vấn đề này, gồm chiết DC từ dịch sinh học bằng phơng pháp chiết lỏng - lỏng, chiết cặp ion, SPE; định lợng DC trong dịch sinh học bằng HPLC, sắc ký lỏng - khối phổ, sắc ký khí - khối phổ, điện di mao quản, sắc ký lớp mỏng hiệu năng cao; đánh giá SKD và TĐSH trên ngời hoặc chó, trong đó định lợng DC trong dịch sinh học bằng HPLC dùng detector huỳnh quang và xử lý mẫu bằng SPE đợc dùng nhiều, cho kết quả tin cậy. Chơng II - nguyên liệu, thiết bị, đối tợng v phơng pháp nghiên cứu 2.1. Nguyên liệu, thiết bị và đối tợng nghiên cứu Nguyên liệu, hoá chất, tá dợc đều đạt tiêu chuẩn các Dợc điển, hoặc tinh khiết phân tích hay đạt tiêu chuẩn của nhà sản xuất, đáp ứng yêu cầu nghiên cứu. Salbutamol sulfat dùng trong nghiên cứu bào chế đợc sản xuất tại Trung Quốc, đạt tiêu chuẩn BP 2003. Thiết bị đợc sử dụng là các thiết bị bào chế và phân tích tin cậy của trờng đại học, viện kiểm nghiệm thuốc và công ty dợc phẩm có uy tín trong nớc. Các thiết bị, dụng cụ dùng cho nghiên cứu SKD đều đợc chuẩn hoá theo ISO/IEC 17025 2005 và GLP. Thuốc đối chứng là viên Volmax 8 mg do hãng do Glaxo Smith Kline (Anh) sản xuất; số lô: 5F001, hạn dùng: tháng 06/2008; thời gian thực hiện nghiên cứu: từ tháng 12/2005 đến tháng 6/2007. Động vật thí nghiệm là chó ta, khoẻ mạnh, giống đực, cân nặng từ 10 - 12kg. 2.2. Phơng pháp nghiên cứu 2.2.1. Phơng pháp bào chế 2.2.1.1. Các bớc xây dựng công thức và lựa chọn thông số kỹ thuật Việc xây dựng công thức và lựa chọn thông số kỹ thuật để bào chế pellet salbutamol và pellet salbutamol TDKD gồm các bớc: - Xây dựng công thức cơ bản dựa trên tính chất của hoạt chất, tá dợc, kinh nghiệm và thử nghiệm ban đầu. - Bào chế thử một số mẻ dựa trên công thức cơ bản để xác định ảnh hởng của các thành phần trong công thức và thông số kỹ thuật đến quá trình bào chế, từ đó xác định, lựa chọn các yếu tố ảnh hởng và mức biến thiên của chúng để khảo sát kỹ hơn. - Thiết kế thí nghiệm theo mô hình toán học phù hợp bằng phần mềm MODDE 5.0; bào chế các mẻ dựa trên các bộ giá trị do phần mềm đa ra để xem xét ảnh hởng của các yếu tố đã chọn. Quá trình xây dựng công thức có thể dừng ở một trong hai bớc trên nếu chọn đ ợc công thức và thông số bào chế thích hợp. - Xử lý dữ liệu thu đợc bằng mạng nơ-ron nhân tạo (dùng phần mềm Inform 3.2); tối u hóa để xác định công thức tối u. So sánh hai đồ thị giải phóng DC đợc thực hiện theo phơng pháp độc lập với mô hình do FDA quy định. 2.2.1.2. Bào chế pellet salbutamol Pellet đợc bào chế bằng phơng pháp đùn - tạo cầu. 2.2.1.3. Bào chế pellet salbutamol TDKD và viên nang salbutamol TDKD Pellet salbutamol TDKD thu đợc bằng cách bao màng kiểm soát giải phóng dợc chất từ pellet salbutamol nh sau: 3 + Pha dịch bao: Ngâm EC, polyme kết hợp, chất hóa dẻo, chất ổn định dịch bao trong ethanol 96%, để trơng nở, đồng thời khuấy nhẹ cho tới khi thu đợc dịch đồng nhất. Nghiền mịn chất tạo màu (TiO 2 ) trong cối sứ; dùng lợng ethanol 96% thích hợp để kéo hết chất tạo màu đã nghiền vào dịch thu đợc ở trên. Khuấy hỗn dịch trong 1 giờ; lọc qua rây 0,125 mm để thu đợc dịch bao. + Bao: Bằng máy bao tầng sôi hoạt động theo nguyên lý Wurster. Pellet salbutamol TDKD đợc đóng vào nang số 1 theo phơng pháp đong theo thể tích để thu đợc viên nang salbutamol TDKD. 2.2.1.4. Phơng pháp đánh giá mô hình động học giải phóng DC Tính toán lợng dợc chất giải phóng theo các mô hình động học bậc 0, bậc 1 (mô hình Wagner), Weibull, Higuchi, Hixson -Crowell, Korsmeyer - Peppas, Hopfenberg. Lựa chọn mô hình giải phóng DC theo tiêu chuẩn thông tin Akaike (AIC). 2.2.2. Phơng pháp đánh giá chất lợng 2.2.2.1. Phơng pháp đánh giá chất lợng pellet và pellet TDKD Các chỉ tiêu đánh giá gồm: hình thức, độ trơn chảy, khối lợng riêng biểu kiến, độ mài mòn, mất khối lợng do sấy khô, định lợng, thử nghiệm hòa tan. Trong đó, thử nghiệm hòa tan đợc thực hiện trên mẫu chứa khoảng 9,6 mg salbutamol sulfat; dùng thiết bị 2 cánh khuấy, 6 cốc; tốc độ khuấy: 50 2 vòng/phút; môi trờng hoà tan: 600 ml nớc cất; nhiệt độ: 37 0,5 o C. Xác định nồng độ DC trong môi trờng hòa tan bằng quang phổ UV-VIS ở bớc sóng 227 nm. 2.2.2.2. Phơng pháp đánh giá chất lợng viên nang salbutamol TDKD Xây dựng, đánh giá các chỉ tiêu sau theo hớng dẫn của DĐVN III: tính chất, định tính, độ đồng đều khối lợng, độ hòa tan, tạp chất liên quan, định lợng, độ đồng đều hàm lợng. Định lợng DC trong chế phẩm bằng HPLC, dùng sắc kí pha đảo tạo cặp ion với tác nhân tạo cặp là natri hexansulfonat. Độ hòa tan: Xác định lợng DC giải phóng tại các thời điểm 3 giờ, 6 giờ và 8 giờ bằng phơng pháp tơng tự nh đối với pellet; định lợng DC trong môi trờng hòa tan bằng HPLC. 2.2.3. Phơng pháp nghiên cứu độ ổn định Khảo sát độ ổn định của thuốc đợc thực hiện theo qui định của WHO. Sản phẩm đợc bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc (nhiệt độ: 40 2 o C; độ ẩm tơng đối 75 5%) trong thời gian 6 tháng; và điều kiện thờng (nhiệt độ: 30 2 o C; độ ẩm tơng đối: 75 5%) từ khi mới đóng gói (nh lu hành trên thị trờng) cho tới khi có sản phẩm không đạt tiêu chuẩn. Tính toán, dự đoán tuổi tuổi thọ của thuốc: Dùng phần mềm SAS 9.0 của FDA để tính toán, dự đoán tuổi thọ của thuốc về tiêu chuẩn hàm lợng DC trong chế phẩm; tuổi thọ đối với các tiêu chuẩn khác tính theo quy định của WHO. 2.2.4. Phơng pháp đánh giá SKD 2.2.4.1. Phơng pháp bố trí thí nghiệm Sử dụng phơng pháp thiết kế chéo đôi, ngẫu nhiên đơn liều theo quy định của FDA để đánh giá và so sánh SKD. Thuốc chứng (R) là viên Volmax 8 mg. Thuốc thử (T) là viên nang salbutamol TDKD 8 mg bào chế đợc. Thực hiện trên 12 chó. 2.2.4.2. Phơng pháp lấy mẫu, xử lý và bảo quản Lấy mỗi lần khoảng 5 ml máu. Máu sau khi lấy đợc đa vào ống nghiệm chứa 0,05 g EDTA, lắc đều, đem ly tâm ở tốc độ 3000 vòng/phút trong 10 phút, lấy phần huyết tơng. Các mẫu huyết tơng thu đợc đem 4 bảo quản ở nhiệt độ -40 0 C cho tới khi phân tích. Trớc khi phân tích, mẫu đợc để rã đông và đa về nhiệt độ phòng. 2.2.4.3. Xây dựng và thẩm định phơng pháp định lợng salbutamol Xây dựng phơng pháp định lợng Xây dụng qui trình xử lý mẫu HT dựa trên kết quả khảo sát việc xử lý mẫu bằng phơng pháp tủa protein, chiết lỏng - lỏng, SPE; khảo sát, lựa chọn bớc sóng ex/em, nội chuẩn, điều kiện sắc ký; từ kết quả thu đợc, xây dựng phơng pháp định lợng salbutamol trong HT bằng HPLC dùng detector huỳnh quang. Thẩm định phơng pháp Theo hớng dẫn của FDA về thẩm định phơng pháp phân tích dùng trong sinh học, gồm các chỉ tiêu: độ chọn lọc - đặc hiệu, đờng chuẩn và khoảng tuyến tính, độ đúng, độ chính xác, giới hạn định lợng, hiệu suất chiết và độ ổn định của mẫu. 2.2.4.4. Xác định các thông số dợc động học Tính toán các thông số C max , T max , z , t 1/2 , AUC 0- , MRT của thuốc thử và thuốc chứng theo quy định của USP 29. 2.2.4.5. Phơng pháp so sánh sinh khả dụng Đánh giá sự giống nhau về SKD giữa thuốc thử và thuốc chứng bằng cách so sánh các thông số DĐH của hai thuốc: so sánh C max , AUC 0- , MRT bằng phơng pháp khoảng tin cậy 90%, so sánh T max bằng phơng pháp thống kê không tham số. Hai chế phẩm đợc coi là tơng đơng sinh học nếu khoảng tin cậy 90% của tỷ lệ các giá trị trung bình của C max , AUC 0- và MRT (đã chuyển logarit) giữa thuốc thử và thuốc chứng nằm trong khoảng từ 0,8 1,25 và T max khác nhau không có ý nghĩa thống kê. 2.2.5. Công cụ tính toán số liệu, thiết kế thí nghiệm và tối u hóa Thiết kế thí nghiệm bằng phần mềm MODDE 5.0; tối u hóa bằng phần mềm Inform 3.2; tính toán thông số DĐH bằng phần mềm WinNonlin 5.0.1; tính toán, dự đoán sự biến thiên hàm lợng DC trong quá trình bảo quản bằng phần mềm SAS 9.0 của FDA; các tính toán khác đợc thực hiện bằng phần mềm MicroSoft Excel 2003. Chơng III - kết quả nghiên cứu 3.1. Nghiên cứu bào chế 3.1.1. Khảo sát định lợng salbutamol bằng quang phổ UV-VIS Quét phổ UV của dung dịch salbutamol sulfat thấy có 2 cực đại ở bớc sóng 227 nm và 276 nm. Kết quả đo mật độ quang các dung dịch salbutamol sulfat ở bớc sóng 227 nm cho thấy có thể dùng phơng pháp này để định lợng salbutamol giải phóng trong thử nghiệm hòa tan. 3.1.2. Khảo sát quá trình giải phóng DC của viên đối chiếu Volmax Kết quả thu đợc trình bày trong hình 3.2. Bảng 3.2. Lợng salbutamol giải phóng từ viên Volmax 8 mg (n=6, P=0,95) Thời gian (giờ) 1 2 3 4 5 6 7 8 % salbutamol giải phóng 13,4 2,9 26,8 3,5 39,8 4,9 53,4 3,6 66,0 4,5 76,6 2,6 85,8 3,4 95,4 2,1 3.1.3. Nghiên cứu bào chế pellet salbutamol 3.1.3.1. Nghiên cứu xây dựng công thức và chọn thông số bào chế 5 Thành phần cơ bản của pellet salbutamol gồm: salbutamol sulfat, Avicel PH101, lactose, dung dịch HPMC 3% trong nớc. Khảo sát ảnh hởng của tỉ lệ Avicel (%), thể tích HPMC 3% (ml), tốc độ tạo cầu (vòng/phút), thời gian ủ (phút) đến hiệu suất bào chế, chất lợng pellet. Thiết kế thí nghiệm theo hàm giai thừa đầy đủ, phần mềm MODDE 5.0 đa ra 19 bộ giá trị. Tiến hành bào chế pellet theo các công thức tơng ứng với các bộ giá trị này. Căn cứ vào hiệu suất và hình thức sản phẩm thu đợc, đã xác định đợc các thông số của thiết bị và lựa chọn đợc công thức pellet nh sau: Salbutamol sulfat 3% Avicel PH101 60% Lactose 37% Dung dịch HPMC 3% trong nớc vừa đủ Hiệu suất bào chế pellet là 93,3 1,88%. Pellet thu đợc hình cầu, đều, bề mặt nhẵn. 3.1.3.2. Kết quả khảo sát một số tính chất của pellet salbutamol Tiến hành khảo sát hình thức, tốc độ trơn chảy, khối lợng riêng biểu kiến, độ mài mòn, độ ẩm, hàm lợng DC, từ đó đa ra tiêu chuẩn pellet salbutamol làm bán thành phẩm trong quá trình sản xuất. Pellet này giải phóng gần nh hoàn toàn DC chỉ sau 15 phút. 3.1.4. Nghiên cứu bào chế pellet salbutamol tác dụng kéo dài Bào chế pellet salbutamol TDKD từ pellet thu đợc ở trên bằng cách bao màng có thành phần: polyme tạo màng (EC), polyme phối hợp (Eudragit RSPO), chất hoá dẻo (DBP), chất màu (TiO 2 ), chất ổn định dịch bao (Tween 80), dung môi (ethanol 96%). 3.1.4.1. Thiết kế thí nghiệm Các biến đầu vào đợc lựa chọn nh trình bày ở bảng 3.9. Bảng 3.9. Các biến đầu vào của công thức màng bao (tính cho 100 g pellet) Mức biến thiên Tham số bào chế Ký hiệu Mức dới Mức trên Mức cơ sở EC N10 (g) X 1 5,0 10,0 7,5 Eudragit RSPO (g) X 2 0,5 1,5 1,0 DBP (g) X 3 2,0 4,0 3,0 Titan dioxyd (g) X 4 1,0 3,0 2,0 Tween 80 (g) X 5 1,0 2,0 1,5 Thiết kế thí nghiệm theo mô hình hợp tử tại tâm bằng phần mềm MODDE 5.0, có 29 công thức đợc xác định. 3.1.4.2. Kết quả đánh giá khả năng giải phóng DC của pellet đã bao Bao màng theo 29 công thức do phần mềm thiết kế; xác định lợng salbutamol giải phóng (từ pellet đã bao màng) trong thử nghiệm hòa tan sau các khoảng thời gian 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 giờ và giá trị f 2 tơng ứng. Kết quả cho thấy tất cả 29 công thức màng bao đều cho phép chế tạo đợc pellet mà không gây ra hiện tợng vón cục, kết dính thành khối; các màng bao này đều kéo dài quá trình giải phóng salbutamol từ pellet. Phần lớn pellet đã bao màng cha giải phóng hết hoạt chất sau 8 giờ. Tất cả các yếu tố đầu vào đều ảnh hởng tới quá trình giải phóng salbutamol từ pellet. Sau khi thử hoà tan, pellet đã bao màng không bị rã mà giữ nguyên hình dạng ban đầu. Giá trị f 2 thu đợc dao động trong khoảng từ 35,7 đến 73,7. 3.1.4.3. Phân tích ảnh hởng của các biến đầu vào tới khả năng giải phóng salbutamol Xử lý các kết quả thu đợc bằng phần mềm Inform 3.2 với các biến đầu vào nh trình bày ở trên, biến đầu ra là phần trăm salbutamol sulfat giải phóng từ pellet TDKD sau 3 giờ, 6 giờ, 8 giờ và giá trị của f 2 tơng 6 ứng. Luyện mạng với các tham số ngầm định của phần mềm. Kết quả thu đợc cho thấy tất cả các giá trị R 2 thử và R 2 luyện đều lớn hơn 0,9 nên mô hình ANN đã luyện này chấp nhận đợc để tối u hóa. 3.1.4.4. Tối u hoá công thức màng bao Tối u hoá với các tham số tính toán ngầm định của phần mềm. Công thức tối u do phần mềm đa ra đợc ghi trong bảng 3.13. Bảng 3.13. Các giá trị trong công thức màng bao tối u do phần mềm dự đoán Thành phần EC (g) Eudragit RSPO (g) DBP (g) Ti 2 O (g) Tween 80 (g) Giá trị 7,39 1,02 2,49 1,12 2,01 3.1.4.5. Khảo sát quá trình giải phóng salbutamol từ pellet bào chế theo công thức tối u Bào chế pellet salbutamol TDKD bằng cách bao màng theo công thức tối u ghi trong bảng 3.13. Kết quả xác định lợng salbutamol giải phóng từ pellet đã bao trình bày ở bảng 3.15. Bảng 3.15. Quá trình giải phóng salbutamol từ pellet TDKD bào chế theo công thức tối u (n=6, P=0,95) Lợng DC giải phóng (%) sau thời gian 1 giờ 2 giờ 3 giờ 4 giờ 5 giờ 6 giờ 7 giờ 8 giờ f 2 Dự đoán 39,6 69,0 87,5 77.1 Thực nghiệm 14,3 2,2 28,8 3,2 42,7 2,0 54,5 1,8 65,7 4,3 75,8 3,7 83,5 1,4 92,1 2,8 82,7 Nh vậy, quá trình giải phóng DC từ pellet salbutamol TDKD bào chế theo công thức tối u gần giống với viên Volmax (f 2 = 82,7). Công thức màng bao tối u này đợc chọn để chế tạo pellet salbutamol TDKD dùng cho bào chế viên nang salbutamol TDKD. Sử dụng số liệu trong bảng 3.15 để tính toán giá trị AIC của pellet salbutamol TDKD và viên Volmax 8 mg theo các mô hình giải phóng dợc chất đã chọn trong mục 2.2.1.4. Kết quả cho thấy cả viên Volmax và pellet salbutamol TDKD đều có giá trị AIC thấp nhất ứng với mô hình Kormeyer Peppas (tơng ứng là 29,36 và 37,59), tiếp ngay sau đó là động học bậc không (tơng ứng là 37,96 và 42,01). 3.1.4.6. Khảo sát một số đặc tính của pellet salbutamol TDKD Khảo sát các tính chất: khối lợng riêng biểu kiến, độ trơn chảy, độ ẩm, hàm lợng DC, độ hòa tan; từ đó đa ra tiêu chuẩn của pellet salbutamol TDKD để làm bán thành phẩm trong quá trình sản xuất. 3.1.5. Tóm tắt phơng pháp bào chế viên nang salbutamol TDKD Sơ đồ các giai đoạn bào chế viên nang salbutamol TDKD đợc trình bày ở hình 3.10. 3.1.6. Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn viên nang salbutamol TDKD Đã xây dựng tiêu chuẩn cơ sở viên nang salbutamol TDKD 8 mg gồm các chỉ tiêu: tính chất, định tính, độ đồng đều khối lợng, độ hòa tan, tạp chất liên quan, định lợng, độ đồng đều hàm lợng. 3.1.7. Nghiên cứu độ ổn định viên nang salbutamol TDKD Sau 6 tháng bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc và 18 tháng bảo quản ở điều kiện thờng, các viên nang đều vẫn đạt tiêu chuẩn. Kết quả tính toán theo quy định của WHO cho thấy viên nang salbutamol TDKD 8 mg có tuổi thọ 24 tháng. 3.2. Nghiên cứu đánh giá SKD [...]... minh viên nang salbutamol TDKD 8 mg bào chế đợc có SKD in vivo giống viên đối chiếu Volmax 8 mg trên chó thí nghiệm Kết luận v đề xuất I Kết luận Trong đề tài nghiên cứu này, viên nang salbutamol TDKD 8 mg đã đợc nghiên cứu tơng đối toàn diện, gồm xây dựng công thức bào chế, xây dựng tiêu chuẩn, theo dõi độ ổn định, bớc đầu đánh giá sinh khả dụng 1 Về nghiên cứu bào chế viên nang salbutamol TDKD - Đã khảo... đực, khoẻ mạnh, uống viên nang salbutamol TDKD 8 mg và viên đối chiếu Volmax trong nghiên cứu đơn liều - Tính toán, so sánh các thông số dợc động học thu đợc theo quy định của USP 29 đã bớc đầu chứng minh viên nang salbutamol TDKD 8 mg có sinh khả dụng giống viên đối chiếu Volmax 8 mg trên chó thí nghiệm Trớc đây, cha có công trình nào công bố về việc nghiên cứu sinh khả dụng chế phẩm salbutamol trên chó... -0,06 -0,05 -0,06 -0,08 -0,07 -0,06 -0,06 -0,06 -0,06 -0,06 -0,06 -0,06 -0,06 0,01 Chơng 4 - Bn luận 4.1 Về nghiên cứu bào chế viên nang salbutamol tác dụng kéo dài 4.1.1 Về nghiên cứu bào chế pellet salbutamol Phơng pháp đùn - tạo cầu đợc sử dụng để chế tạo pellet salbutamol vì có u thế về năng suất và chất lợng pellet; đây là phơng pháp đợc dùng rộng rãi nhất trong công nghiệp sản xuất thuốc đi từ sản... viên nang salbutamol TDKD 8 mg - Đã theo dõi độ ổn định và tính toán tuổi thọ của viên nang salbutamol TDKD 8 mg theo quy định của WHO Kết quả thực nghiệm cho thấy, chế phẩm có tuổi thọ 24 tháng Những kết quả nghiên cứu nh trên cha thấy đợc công bố trong các tạp chí chuyên môn trong nớc 2 Về nghiên cứu sinh khả dụng viên nang salbutamol TDKD - Đã xây dựng đợc phơng pháp xử lý mẫu để định lợng salbutamol. .. phẩm salbutamol trên chó ta trong điều kiện Việt Nam II Đề xuất Từ kết quả nghiên cứu thu đợc, xin đề xuất nh sau: 1 - Tiếp tục nghiên cứu triển khai bào chế viên nang salbutamol TDKD 8 mg ở qui mô lớn hơn để tối u hóa các thông số và hoàn thiện qui trình bào chế nhằm ứng dụng vào sản xuất 2 - Đánh giá tơng đơng sinh học viên nang salbutamol TDKD 8 mg trên ngời tình nguyện ... nghiệm và tối u hóa bằng mạng nơ-ron nhân tạo Đã xây dựng tiêu chuẩn pellet salbutamol TDKD để bào chế viên nang TDKD - Đã xây dựng đợc quy trình bào chế viên nang salbutamol TDKD 12 giờ có đồ thị giải phóng DC giống viên đối chiếu Volmax 8 mg, và bào chế một số mẻ theo qui trình này để lấy sản phẩm phục vụ việc xây dựng tiêu chuẩn, theo dõi độ ổn định và đánh giá SKD 13 - Đã xây dựng tiêu chuẩn cơ sở viên. .. chuẩn viên nang TDKD của salbutamol Tiêu chuẩn cơ sở viên nang salbutamol TDKD 8 mg đợc xây dựng dựa theo hớng dẫn của DĐVN III trên cơ sở tham khảo các chuyên luận về chế phẩm của salbutamol trong Dợc điển Mỹ, Việt Nam, Anh Các phơng pháp phân tích đợc dùng có độ chính xác đáp ứng yêu cầu, đặc trng, và không khó để áp dụng trong thực tế kiểm nghiệm 4.1.4 Về đánh giá độ ổn định của viên nang salbutamol. .. pellet Để đảm bảo chất lợng pellet, tạo thuận lợi cho bao màng, đảm bảo hiệu quả kinh tế khi đa vào sản suất, ngoài việc lựa chọn tá dợc tạo cầu, tá dợc dính phù hợp, còn chọn công thức bào chế dựa vào quy hoạch thực nghiệm 4.1.2 Về nghiên cứu bào chế pellet và viên nang salbutamol TDKD Để thu đợc pellet salbutamol TDKD, phơng pháp bao màng kiểm soát giải phóng DC đã đợc lựa chọn vì hệ màng bao khuếch... yếu tố ảnh hởng và xây dựng đợc công thức bào chế pellet salbutamol bằng phơng pháp đùn - tạo cầu dựa trên quy hoạch thực nghiệm, dùng tá dợc tạo cốt là Avicel, lactose Đồng thời, cũng đã xây dựng đợc tiêu chuẩn cho pellet nh là bán thành phẩm, làm đầu vào để bào chế pellet salbutamol TDKD - Đã khảo sát một số yếu tố ảnh hởng và xây dựng đợc công thức màng bao tối u để bào chế pellet salbutamol TDKD... khoảng tuyến tính, và vẫn xác định đợc nồng độ thuốc trong mẫu HT sau khoảng 3 lần thời gian bán thải của DC Tới nay, cha có công trình nào công bố về phơng pháp định lợng salbutamol trong dịch sinh học, gồm xử lý mẫu bằng SPE, trong điều kiện Việt Nam 4.3.2 Về so sánh sinh khả dụng Salbutamol là thuốc độc bảng B, có nhiều tác dụng phụ, liều dùng thấp, trong nghiên cứu này đợc bào chế dới dạng thuốc . Bn luận 4.1. Về nghiên cứu bào chế viên nang salbutamol tác dụng kéo dài 4.1.1. Về nghiên cứu bào chế pellet salbutamol Phơng pháp đùn - tạo cầu đợc sử dụng để chế tạo pellet salbutamol vì có. Nghiên cứu bào chế chế phẩm salbutamol TDKD: Các tác giả nớc ngoài đã nghiên cứu sử dụng nhiều loại tá dợc để bào chế chế phẩm salbutamol TDKD dới các dạng bào chế khác nhau (pellet, vi nang, . tắt phơng pháp bào chế viên nang salbutamol TDKD Sơ đồ các giai đoạn bào chế viên nang salbutamol TDKD đợc trình bày ở hình 3.10. 3.1.6. Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn viên nang salbutamol TDKD