Nghiên cứu tần suất và một số nguyên nhân di truyền của trẻ chậm phát triển tâm thần tại thành phố Huế

27 863 3
Nghiên cứu tần suất và một số nguyên nhân di truyền của trẻ chậm phát triển tâm thần tại thành phố Huế

Đang tải... (xem toàn văn)

Tài liệu hạn chế xem trước, để xem đầy đủ mời bạn chọn Tải xuống

Thông tin tài liệu

Nghiên cứu tần suất và một số nguyên nhân di truyền của trẻ chậm phát triển tâm thần tại thành phố Huế

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG I HC Y H NI h thị minh thi Nghiên cứu tần suất v số nguyên nhân di truyền trẻ chậm phát triển tâm thần thnh phố Huế Chuyên ngành : Y sinh học - Di truyền Mà số : 62.72.62.01 TóM TắT LUậN áN TIếN Sỹ Y HäC HÀ NỘI - 2008 CƠNG TRÌNH ĐƯỢC HỒN THÀNH TẠI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI Người hướng dn khoa hc: GS TS Trịnh Văn bảo PGS TS NGuyễn Viết Nhân PGS TS Trần thị hơng Phn bin 1: GS TS Đo ngọc Phong Phn bin 2: PGS TS Nguyễn thị phợng Phn bin 3: PGS TS Trần hữu bình Lun ỏn c bo v trước Hội đồng chấm luận án cấp Nhà nước Trường Đại học Y Hà Nội Vào hồi 30 ngày tháng 11 năm 2008 CĨ THỂ TÌM HIỂU LUẬN ÁN TẠI - Thư viện Quốc gia - Thư viện Trường Đại học Y Hà Nội - Viện thông tin - Thư viện Y học Trung ương - Thư viện Trường Đại học Y Dược Huế Mét sè công trình đ công bố Liên quan đến luận án Hà Thị Minh Thi, Nguyễn Viết Nhân, Nguyễn Hữu Kỳ (2005), "Nghiên cứu tình hình chậm phát triển tâm thần trẻ em từ 5-17 tuổi số địa phơng thuộc thành phố Huế", Y học Thực hành, số 521, tr 130-135 Hà Thị Minh Thi, Trịnh Văn Bảo, Trần Thị Thanh Hơng, Nguyễn Viết Nhân, Nguyễn Hoàng Lộc (2007), "Hoàn thiện kỹ thuật PCR để sàng lọc đột biến gen FMR1 chậm phát triển tâm thần", Y học Thực hành, số 562, tr 59-63 Hà Thị Minh Thi, Nguyễn Viết Nhân (2007), "Nghiên cứu bất thờng nhiễm sắc thể trẻ chậm phát triển tâm thần", Y học Thực hành, số 564, tr 34-38 Hà Thị Minh Thi, Nguyễn Viết Nhân (2007), "Nghiên cứu tổng hợp Probe StB12.3 đợc đánh dấu Digoxigenin", Y học Thực hành, số 568, tr 593-597 Hà Thị Minh Thi, Nguyễn Viết Nhân, Trần Thị Thanh Hơng, Trịnh Văn Bảo (2007), "Nghiên cứu tỷ lệ chậm phát triển tâm thần trẻ em số địa phơng thuộc Thành phố Huế", Tạp chí Nghiên cứu Y học, 52(5), tr 63-68 đặt vấn đề Chậm phát triển tâm thần (CPTTT) trạng thái bệnh lý phổ biến, chiếm tỷ lệ dân số từ 1-3% Việc phát trẻ CPTTT đánh giá mức độ CPTTT góp phần định hớng cho chơng trình giáo dục, hỗ trợ can thiệp phù hợp Nguyên nhân CPTTT đa dạng phức tạp, nguyên nhân di truyền chiếm tỷ lệ từ 20-40% Điều đáng quan tâm trờng hợp CPTTT nguyên nhân di truyền có nguy lặp lại cao di truyền cho hệ sau Do đó, việc chẩn đoán nguyên nhân di truyền có vai trò quan trọng để t vấn cho gia đình có bị CPTTT, dự báo nguy lặp lại lần mang thai đặt sở cho việc chẩn đoán trớc sinh, từ xây dựng biện pháp dự phòng thích hợp Đây thực vấn đề lớn cần đợc quan tâm xà hội ngành y tế Vì vậy, việc thực nghiên cứu có hệ thống tần suất CPTTT nguyên nhân di truyền bệnh cộng đồng cần thiết Xuất phát từ thực tiễn đó, đề tài: Nghiên cứu tần suất số nguyên nhân di truyền trẻ chậm phát triển tâm thần thành phố Huế đợc tiến hành nhằm mục tiêu sau: Khảo sát tần suất mức độ chậm phát triển tâm thần trẻ em từ đến dới 16 tuổi số địa phơng thuộc thành phố Huế Xác định số nguyên nhân di truyền trẻ chậm phát triển tâm thần từ đến dới 16 tuổi địa phơng Từ kết thu đợc đề xuất đợc biện pháp hỗ trợ can thiệp cho trẻ chậm phát triển tâm thần, nh công tác t vấn di truyền gia đình có nguy Đóng góp luận án: Đây nghiên cứu có hệ thống khu vực miền Trung tần suất CPTTT nguyên nhân di truyền CPTTT Luận án đà xác định đợc số nguyên nhân di truyền trẻ CPTTT nhóm nghiên cứu bao gồm bất thờng nhiễm sắc thể (NST) đột biến gen FMR1 (hội chứng NST X dễ gÃy) Điểm nghiên cứu lần nớc ta kỹ thuật sinh học phân tử (PCR Southern blot) đợc sử dụng để sàng lọc chẩn đoán xác định hội chứng NST X dễ gÃy đột biến gen FMR1 Bên cạnh đó, phát đợc số trờng hợp bất thờng NST gặp giới cha đợc công bố nớc ta Bố cục luận án: Luận án có 136 trang, bao gồm: Đặt vấn đề (2 trang); Chơng Tổng quan tài liệu (38 trang); Chơng Đối tợng-Phơng pháp nghiên cứu (22 trang); Chơng Kết nghiên cứu (31 trang); Chơng Bàn luận (39 trang); Kết luận (3 trang); Khuyến nghị (1 trang) Tài liệu tham khảo: có 161 tài liệu, gåm 42 tµi liƯu tiÕng ViƯt, 116 tµi liƯu tiÕng Anh tài liệu tiếng Pháp Chơng Tổng quan ti liệu 1.1 đại cơng chậm phát triển tâm thần 1.1.1 Lịch sử hình thành khái niệm vỊ CPTTT 1.1.2 Mét sè kh¸i niƯm vỊ trÝ t hành vi thích ứng 1.1.3 Đặc điểm lâm sàng CPTTT 1.1.4 Phân loại chậm phát triển tâm thần theo mức độ Theo Phân loại bệnh quốc tế 10, CPTTT đợc chia thành bốn mức độ dựa vào thơng số trí tuệ (IQ) biểu lâm sàng ®Ỉc tr−ng: CPTTT nhĐ (F70) cã IQ tõ 50 ®Õn 69, võa (F71) cã IQ tõ 35-49, nỈng (F72) cã IQ từ 20-34 trầm trọng (F73) có IQ dới 20 1.1.5 Tiêu chuẩn chẩn đoán Hai tiêu chí: (1) Suy giảm chức trí tuệ dới mức trung bình; (2) Sự suy giảm đáng kể khả thích ứng cá thể với yêu cầu hàng ngày môi trờng xà hội 1.2 tần suất chậm phát triển tâm thần 1.2.1 Tần suất CPTTT giíi Theo Tỉ chøc Y tÕ thÕ giíi, tÇn st CPTTT khoảng 1-3% Tần suất Mỹ (1998) 1%, Phần Lan 1,38%, ả-rập Xê-út 0,89% 1.2.2 Tần suất CPTTT nớc Tần suất CPTTT khoảng 0,5-1% Tần suất xà Đông Mỹ 1,24%, Vạn Thắng (Nha Trang) 0,74%, Gia Sàng (Thái Nguyên) 0,49% 1.2.3 Diễn biến tần suất CPTTT theo thời gian Chơng trình dự phòng đà làm giảm số trờng hợp mắc CPTTT 1.2.4 Các yếu tố ảnh hởng đến phân bố CPTTT (1) Giới tính: tần suất trẻ nam cao gấp 1,4-1,5 lần nữ (2) Tuổi: tần suất cao tuổi học đờng (3) Điều kiƯn kinh tÕ-x· héi: ®iỊu kiƯn kinh tÕx· héi thÊp tần suất CPTTT cao 1.3 nguyên nhân di truyền CPTTT 1.3.1 Lịch sử nghiên cứu nguyên nhân CPTTT 1.3.2 Phân loại nguyên nhân CPTTT Có nhóm nguyên nhân trớc sinh, chu sinh sau sinh 1.3.3 Phân bố nguyên nhân di truyền Nguyên nhân di truyền chiếm tỷ lệ đáng kể, 20% nhóm nhẹ vừa; 40% nhóm nặng trầm trọng 1.3.4 Các loại nguyên nhân di truyền CPTTT 1.3.4.1 BÊt th−êng nhiƠm s¾c thĨ (NST): ChiÕm 28-40% CPTTT nặng 4-10% CPTTT nhẹ Bất thờng số lợng phỉ biÕn lµ trisomy 21 (héi chøng Down); bÊt th−êng cấu trúc điển hình đoạn NST 4, NST 1.3.4.2 Đột biến đơn gen: Chiếm 9,6% CPTTT nặng 6% CPTTT nhẹ Đột biến thờng gặp CPTTT đột biến gen FMR1 (hội chứng NST X dễ gÃy) 1.3.4.3 Rối loạn di truyền đa nhân tố: Suy giáp, tật đầu nhỏ 1.3.5 Một số kỹ thuật chẩn đoán nguyên nhân di truyền 1.3.5.1 Lập karyotype Là việc xếp NST theo thứ tự từ cặp NST số đến số 22 cuối cặp NST giới tính Các bớc lập karyotype bao gồm: Nuôi cấy tế bào, làm ngừng phân bào kỳ giữa, thu hoạch, làm tiêu nhuộm băng NST (thờng băng G), chụp ảnh cụm NST kỳ xếp để phân tích bất thờng số lợng cấu trúc NST 1.3.5.2 PCR (polymerase chain reaction: phản ứng chuỗi polymerase) PCR phản ứng kéo dài mồi nhờ enzym ADN polymerase nhằm tổng hợp in vitro đoạn ADN đặc trng sở khuôn mẫu đoạn ADN định đà biết cha biết trình tự Các đoạn ADN hình thành lại đợc sử dụng làm khuôn mẫu cho phản ứng theo phơng thức phản ứng chuỗi Mỗi chu kỳ phản ứng có ba giai đoạn biến tính, gắn mồi tổng hợp 1.3.5.3 Southern blot Southern blot kỹ thuật lai phân tử, probe (đầu dò) đặc hiệu (là đoạn acid nucleic mạch đơn đà đợc đánh dấu) đợc sử dụng để lai với ADN đích (đà đợc cắt enzym thích hợp phân tách theo kích thớc cố định màng lai) Tùy theo xuất hay không xuất băng tín hiệu lai để đánh giá ADN đích có hay trình tự bổ sung với probe, tùy theo kích thớc băng tín hiệu lai để đánh giá biến dị di truyền khác 1.3.6 Một số nguyên nhân di truyền điển hình: Hội chứng Down, héi chøng NST X dƠ g·y, bƯnh Phenylketone niƯu (PKU) Chẩn đoán hội chứng NST X dễ gÃy: Trớc đây, hội chứng đợc chẩn đoán dựa vào phát vị trí dễ gÃy nhánh dài NST X nuôi cấy tế bào môi trờng đặc biệt, nhiên có tỷ lệ dơng tính giả âm tính giả cao Năm 1991, gen FMR1 đợc nhận dạng, ngời mắc hội chứng có ba CGG lặp lại mức (trên 200 lần, so với ngời bình thờng 6-54 lần) Ngày nay, kỹ thuật Southern blot tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác định PCR thờng đợc sử dụng để sàng lọc trớc, sau trờng hợp sản phẩm PCR, ngời nữ có sản phẩm PCR đợc chẩn đoán xác định Southern blot 1.3.7 Một số nghiên cứu nguyên nhân di truyền CPTTT 1.3.7.1 Mét sè nghiªn cøu trªn thÕ giíi R Matilainen nghiên cứu 151 trẻ CPTTT phát 27,8% có nguyên nhân di truyền J.W Hou nghiên cứu 11.892 trẻ CPTTT, phát 15,9% bất thờng NST 1.3.7.2 Một số nghiên cứu nớc Phan Thị Hoan nghiên cứu 188 bệnh nhân dị tật bẩm sinh (bao gồm CPTTT không CPTTT) thấy tỷ lệ bất thờng NST 20,7% Lơng Thị Lan Anh nghiên cứu CPTTT có tính gia đình, hội chứng NST X dễ gÃy đợc chẩn đoán kỹ thuật di truyền tế bào phát 47,62% có biểu NST X dễ gÃy Chơng đối tợng - phơng pháp nghiên cứu 2.1 địA ĐIểM v thời gian NGHIÊN CứU Tại thành phố Huế, từ tháng 11 năm 2006 đến tháng năm 2007 2.2 đối tợng nghiên cứu 2.2.1 Đối tợng nghiên cứu tần suất: Trẻ từ đến dới 16 tuổi 2.2.2 Đối tợng nghiên cứu nguyên nhân di truyền: Các trẻ đợc chẩn đoán xác định CPTTT đợc nghiên cứu nguyên nhân di truyền, ngoại trừ trẻ không đợc hợp tác gia đình 2.2.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán 2.2.3.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán CPTTT Dựa vào Phân loại bệnh quốc tế lần thứ 10 (ICD-10) 2.2.3.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán bất thờng nhiễm sắc thể Theo Danh pháp quốc tế Di truyền tế bào 2005 2.2.3.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán số hội chứng, bệnh di truyền điển hình (1) Hội chứng Down: Chẩn đoán xác định cách lập karyotype để phát bất thờng số lợng vµ cÊu tróc NST 21 (2) Héi chøng NST X dễ gÃy: Xác định đột biến hoàn toàn gen FMR1 kỹ thuật Southern blot (tiêu chuẩn vàng) (3) Bệnh phenylketone niệu: Định lợng phenylalanine huyết tơng tyrosine huyết tơng 2.3 Phơng pháp nghiên cứu 2.3.1 Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang 2.3.2 Tính cỡ mẫu nghiên cứu Cỡ mẫu để nghiên cứu tần suất trẻ CPTTT đợc tính theo công thức tính cỡ mẫu nghiên cứu tỷ lệ bệnh cộng đồng, sau nhân với hệ số hiệu chỉnh Cỡ mẫu nhỏ phải đạt đợc 19.016 2.3.3 Cách chọn mẫu Chọn phờng, xà theo phơng pháp chọn mẫu cụm ngẫu nhiên (mỗi cụm phờng xÃ) từ 25 phờng, xà thành phố Huế Chọn đợc phờng Vĩnh Ninh, An Cựu, Phú Hiệp, Phú Bình, Tây Lộc, xà Thủy Biều, Hơng Sơ, với tổng số trẻ đợc nghiên cứu 23.195 (lớn 19.016) 2.3.4 Các biến số nghiên cứu Tuổi, giới, địa d, CPTTT, mức độ CPTTT, bÊt th−êng NST, ®ét biÕn gen FMR1, bƯnh PKU 2.3.5 Phơng pháp thu thập số liệu 2.3.5.1 Thu thập số liệu nghiên cứu tần suất CPTTT Sử dụng phơng pháp Hai giai đoạn Tổ chức y tế giới Sàng lọc dựa vào điều tra Mời câu hỏi sàng lọc Tổ chức Y tế giới kết học tập Sau tổ chức thăm khám phờng xà để chẩn đoán xác định CPTTT 2.3.5.2 Thu thập số liệu nghiên cứu nguyên nhân CPTTT Trẻ CPTTT đợc thực xét nghiệm lập karyotype để phát bất thờng NST, sàng lọc tình trạng đột biến gen FMR1 PCR vµ xÐt nghiƯm n−íc tiĨu sµng läc bƯnh PKU Sau đó, trờng hợp nghi ngờ đột biến gen FMR1 đợc chẩn đoán xác định kỹ thuật Southern blot; trờng hợp nghi ngờ bệnh PKU đợc định lợng phenylalanine tyrosine để chẩn đoán xác định Khi trẻ CPTTT đợc phát có nguyên nhân di truyền, thành viên gia đình đợc khám làm xét nghiệm tơng ứng 2.3.6 Phơng pháp đánh giá thơng số trí tuệ Bằng trắc nghiệm Raven 2.3.7 Các phơng pháp xét nghiệm 2.3.7.1 Phơng pháp lập karyotype để chẩn đoán bất thờng NST Nuôi cấy tế bào lympho máu ngoại vi môi trờng PB-Max (Gibco) Tiêu NST đợc nhuộm băng G, chụp ảnh cụm NST kỳ phân tích theo Danh pháp quốc tế Di truyền tế bào 2005 2.3.7.2 Phơng pháp xét nghiệm phân tử chẩn đoán hội chứng NST X dễ gy - Chiết tách ADN từ tế bào máu ngoại vi - Sàng lọc đột biến gen FMR1: Sử dụng kỹ thuật PCR đà đợc tối u hoá nhằm khuếch đại đoạn gen FMR1 có chứa ba CGG lặp lại Trình tự mồi: 5'- GTC AGG CGC TCA GCT CCG TTT -3' vµ 5'- CTC CAT CTT CTC TTC AGC CCT GCT -3', víi kit GoTaq Green Master Mix (Promega), có bổ sung DMSO betaine - Chẩn đoán xác định kỹ thuật Southern blot (với enzym cắt hạn chế EcoRI Eco52 I, probe StB 12.3 đánh dấu digoxigenin) cho trờng hợp có kết PCR nghi ngờ tiền đột biến đột biến gen hoàn toàn không xác định đợc tình trạng gen FMR1 10 - 46,XX,idic(21)(pter→q22.3::q22.3→pter) - 46,XX,del(4)(p14) - 46,XY,der(4)t(4;10)(p15;p14) - 46,XY,inv(6)(p21.2q11) - 46,XY,der(3)(pterq29::p21pter) - 48,XXYY 3.3.1.2 Một số đặc điểm chung bất thờng nhiễm sắc thể ã Phân bố loại bất thờng NST Bảng 3.15 Phân bố loại bất thờng NST Loại bất thờng Bất thờng số lợng Bất thờng cấu trúc Tổng Số trẻ 28 33 Tû lÖ % 84,85 15,15 100 NhËn xÐt: Bất thờng số lợng chiếm đa số ã Tỷ lệ bÊt th−êng NST CPTTT vµ theo giíi Tû lƯ bÊt th−êng NST CPTTT lµ 15,42%, ë nam lµ 14,71% nữ 16,67%; khác biệt hai giới (p > 0,05) ã Tỷ lệ bÊt th−êng NST theo møc ®é CPTTT Tû lƯ bÊt thờng NST CPTTT nhẹ 3,76%; CPTTT vừanặng-trầm trọng 34,57% 3.3.1.3 Một số đặc điểm nhóm trẻ mắc hội chứng Down ã Tần suất hội chứng Down: 0,12% (# 1/800) Nam : nữ = 1,55 ã Đặc điểm di truyền tế bào trẻ Down: 96,43% trisomy 21 thuần, 3,57% (1 trờng hợp) bất thờng cấu trúc NST 21 với karyotype 46,XX, idic(21)(pterq22.3::q22.3pter) ã Mèi liªn quan víi ti mĐ: Tû lƯ cã ti mĐ sinh tõ 35 ti trë lªn ë nhãm Down 46,43%; cao nhóm không Down (25,27%) 3.3.1.4 Các trờng hợp bất thờng NST gặp a hội chứng down nhân đoạn đảo nguợc nst 21: Bệnh nhân: Trần.T.M.H., nữ, 12 tuổi 11 Lâm sàng: CPTTT mức độ vừa Lâm sàng điển hình hội chứng Down Đặc điểm karyotype: 46,XX,idic(21)(pterq22.3::q22.3pter) Tiền sử gia đình: Có ngời em bị Down đà chết sớm Mẹ có lần sẩy thai Bố mẹ có karyotype bình th−êng b Hai tr−êng hỵp héi chøng wolf-hirschhorn: B1 BƯnh nhân 1: Hoàng T.K.N., nữ, tuổi Lâm sàng: CPTTT trầm trọng Đầu nhỏ Có mảng da đầu không mọc tóc đờng Bộ mặt giống mũ chiến binh Hy Lạp Bàn chân khoèo, ống động mạch gai đôi cột sống, sứt môi Karyotype: 46,XX,del(4)(p14) Tiền sử gia đình: bình thờng B.2 Bệnh nhân 2: Lê V Đ., nam, tuổi Lâm sàng: CPTTT trầm trọng Động kinh Đầu nhỏ, mặt mũ chiến binh Hy Lạp Thông liên nhĩ, hai tinh hoàn không xuống bìu, gai đôi cột sống Karyotype: 46,XY,der(4)t(4;10)(p15;p14) Tiền sử gia đình: Bố có karyotype 46,XY,t(4;10)(p15;p14) c hội chứng nhân đoạn nhánh ngắn nst 3: Bệnh nhân: Nguyễn V.P., nam, tuổi Lâm sàng: CPTTT nặng Động kinh Khuôn mặt vuông, mắt xa nhau, bên thái dơng lõm vào Karyotype: 46,XY,der(3)(pterq29::p21pter) Tiền sử gia đình: bình thờng d đảo đoạn quanh tâm nst 6: Bệnh nhân Nguyễn T T., nam, 15 tuổi Lâm sàng: CPTTT mức độ vừa Động kinh Đặc điểm karyotype: 46,XY,inv(6)(p21.2q11) Tiền sử gia đình: Bình th−êng e biÕn thĨ cđa Héi chøng klinefelter: BƯnh nh©n Cao G H., nam, tuổi Lâm sàng: CPTTT nhẹ Cã bé mỈt kiĨu “vâ sÜ qun anh” mịi tĐt, môi 12 trề Karyotype: 48,XXYY Tiền sử gia đình: bình thờng 3.3.2 Nguyên nhân đột biến gen FMR1: hội chứng NST X dƠ g·y Sau sµng läc b»ng PCR, có trẻ nam sản phẩm PCR đợc nghi ngờ mang gen FMR1 đột biến hoàn toàn 22 trẻ nữ có sản phẩm PCR (không xác định đợc tình trạng đột biến gen) đợc làm Southern blot để chẩn đoán xác định Kết trẻ nam mang đột biến gen hoàn toàn có tình trạng methyl hoá gen đợc chẩn đoán xác định hội chứng NST X dễ gÃy 3.3.2.1 Tần suất hội chứng nhiễm sắc thể X dễ gy Bảng 3.22 TÇn st héi chøng NST X dƠ g·y chung theo giới Giới Nam Nữ Chung Số trẻ 3 TÇn suÊt (‰) 0,25 0,13 95%CI 0-0,74 0-0,38 NhËn xÐt: TÇn st héi chøng NST X dƠ gÃy 0,13; tần suất trẻ nam 0,25 3.3.2.2 Tû lƯ héi chøng NST X dƠ g∙y sè trỴ CPTTT Tû lƯ héi chøng NST X dƠ gÃy trẻ CPTTT 1,4%; nhóm trẻ nam CPTTT 2,21%; nhóm trẻ CPTTT mức độ vừa 7,14% 3.3.3.4 Các trờng hợp NST X dễ gy (FX: Fragile X) gia đình fx-1 : Bệnh nhân Ngô A D., nam, 15 tuổi Lâm sàng: CPTTT vừa Khuôn mặt dài hẹp, tai vểnh, tinh hoàn lớn Ngại giao tiếp mắt, nói chuyện kiểu kể lể Phân tích gen FMR1: Không có sản phẩm PCR, Southern blot cho thấy đột biến hoàn toàn gen FMR1 với tình trạng methyl hoá gen Tiền sử gia đình: Anh trai CPTTT với biểu lâm sàng đột biến gen tơng tù Bè mĐ cã kiĨu h×nh b×nh th−êng MĐ mang gen tiền đột biến Có chị gái du học nớc nên không phân tích gen đợc 13 Gia đình FX-2: Bệnh nhân Nguyễn H H 15 tuổi, nam Lâm sàng: CPTTT vừa Khuôn mặt không đặc hiệu Tinh hoàn lớn Tránh giao tiếp mắt Phân tích gen FMR1: Không có sản phẩm PCR (hình 3.12), Southern blot cho thấy đột biến hoàn toàn gen FMR1, có tình trạng methyl hoá gen (hình 3.13) Tiền sử gia đình: Anh trai CPTTT vừa, khuôn mặt dài, tai to, tinh hoàn lớn, có đột biến gen FMR1 hoàn toàn Bố mẹ, chị em gái có lâm sàng bình thờng Bố, chị em gái mang gen bình thờng Mẹ mang gen tiền đột biến 6 KÝch th−íc 6,8 Kb Mµng lai 6,2 Kb 330 bp 5,9 Kb 5,4 Kb 300 bp 5,2 Kb 3,0 Kb 2,8 Kb Hình 3.12 Kết PCR gia đình FX-2 (1) Thang chuẩn 100 bp (2) FX-2: sản phẩm PCR (3) Em gái: sản phẩm PCR 300 bp (4) MĐ: s¶n phÈm PCR 300 bp (5) Anh trai: sản phẩm PCR (6) Bố: sản phẩm PCR (7) Chị gái: sản phẩm PCR Hình 3.13 Kết Southern blot gia đình FX-2 (1) FX-2, (2) Em gái FX-2, (3) Mẹ, (4) Anh trai, (5) Bố, (6) Chị gái Gia đình FX-3: Bệnh nhân Lê V B., nam, tuổi Lâm sàng: CPTTT vừa Khuôn mặt dài hẹp Tránh giao tiếp mắt Nói kiểu kể lể Phân tích gen FMR1: Không có sản phẩm PCR, Southern blot cho thấy gen FMR1 đột biến hoàn toàn, có tình trạng methyl hoá Tiền sử gia đình: Bố mẹ trẻ đà bỏ không xét nghiệm đợc Em trai 14 CPTTT nhẹ mang gen FMR1 tiền đột biến, CGG lặp lại khoảng 89 lần 3.3.3 Nguyên nhân CPTTT bệnh PKU Sàng lọc nớc tiểu có 13 trờng hợp dơng tính, nhng định lợng phenylalanine không phát trờng hợp PKU 3.3.4 Nhận xét chung nguyên nhân CPTTT Ngoài nguyên nhân bất thờng NST, đột biến gen FMR bệnh PKU đà đợc chẩn đoán xác đinh, nghiên cứu khảo sát số nguyên nhân thờng gặp qua khai thác tiền sử từ bố mẹ trẻ CPTTT Bảng 2.26 Các nguyên nhân CPTTT Mức độ CPTTT Nhẹ V-N-TT Chung Nguyên nhân Số % Số % Số % Nhóm nguyên nhân đ biÕt 22 16,54 47 58,02 69 32,24 3,76 28 34,57 33 15,42 sinh §ét biÕn gen FMR1 0 3,70 1,40 Chu Ng¹t 3,76 6,17 10 4,67 sinh XuÊt huyÕt n·o 0,75 1,23 0,93 Sau Vµng da bƯnh lý 2,26 3,70 2,80 sinh Viêm nÃo màng nÃo 5,26 6,17 12 5,61 ChÊn th−¬ng sä n·o 0,75 2,47 1,40 111 83,46 34 41,98 145 67,76 Có tính gia đình 28 21,05 9,88 36 16,82 Không có tính gia đình 83 62,41 26 32,10 109 50,93 Trớc Bất thờng NST Nhóm cha rõ nguyên nhân chơng bn luận 4.1 tần suất v mức độ cpttt 4.1.1 Tần suất chậm phát triển tâm thần 15 4.1.1.1 Tần suất chậm phát triển tâm thần chung Qua ®iỊu tra 23.195 trỴ em tõ ®Õn d−íi 16 ti ë ph−êng vµ x· cđa thµnh Huế, sau tổ chức khám chuyên khoa cho trẻ đà đợc sàng lọc, phát đợc 217 trẻ CPTTT, với tần suất 0,94% Kết khác biệt có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) so với kết nghiên cứu M.A.F El-Hazmi 0,89%, D Wellesley 0,76% Bên cạnh đó, nghiên cứu P Stromme có tần suất CPTTT thấp, 0,62% P Stromme đà không thực điều tra cộng đồng mà nghiên cứu viện điều trị hỗ trợ trẻ CPTTT, đà bỏ sót trẻ CPTTT nhẹ sống cộng đồng Ngợc lại, nghiên cứu Gustavson (Lahore, Pakistan) có tần suất CPTTT lên đến 7,3%, yếu tố nguy đợc tác giả ghi nhận kinh tế nghèo nàn lạc hậu hôn nhân cËn hut ë n−íc cịng cã mét sè nghiên cứu tần suất CPTTT, nhiên thực toàn dân số không nghiên cứu lứa tuổi học đờng nh nghiên cứu Theo C.J Drew, lứa tuổi học đờng lứa tuổi có tần suất CPTTT đạt cao 4.1.1.2 Tần suất CPTTT theo giới Khảo sát CPTTT theo giới tính cho thấy tần suất CPTTT trẻ nam cao trẻ nữ cã ý nghÜa thèng kª (1,16% so víi 0,70%; p < 0,001) víi tÇn st ë nam gÊp 1,66 lÇn so với nữ Kết luận phù hợp với nhận định y văn giới Ngời ta giải thích dựa chênh lệch giới nguyên nhân gây CPTTT, với hai nguyên nhân hàng đầu hội chứng Down rối loạn di truyền liên kết NST X chiếm đa số hội chứng NST X dễ gÃy trờng hợp bệnh lý có tỷ lệ nam cao nữ Theo N Roeleveld, tính dễ nhạy cảm hệ thần kinh trung ơng nam so với nữ góp phần gây nên chênh lệch 4.1.1.3 Tần suất chậm phát triển chậm tâm thần theo tuổi 16 Không có khác biệt tần suất CPTTT lứa tuổi 4.1.2 Mức độ chậm phát triển tâm thần 4.1.2.1 Phân bố mức độ chậm phát triển tâm thần Sự phân bố mức độ CPTTT 217 trẻ CPTTT nhẹ 62,67%; vừa 19,36%; nặng 11,52% trầm trọng 6,45% Nghiên cứu Hou 11.892 trẻ CPTTT Đài Loan cho thấy CPTTT nhẹ chiếm 63%, không khác biệt so với nghiên cứu (p > 0,05) Bên cạnh đó, nghiên cứu L.A Croen (2001) có tỷ lệ CPTTT nhẹ 55,14%, thấp nghiên cứu (p < 0,05) Trái lại, có số nghiªn cøu cho thÊy CPTTT nhĐ chiÕm tû lƯ cao hơn, nh nghiên cứu M.S Durkin có tỷ lệ trỴ CPTTT nhĐ chiÕm 77,46% (p < 0,0001) ë ViƯt Nam, nghiên cứu Đinh Đăng Hòe có CPTTT nhẹ chiếm 50%, không khác biệt so với nghiên cứu 4.1.2.2 Tần suất mức độ CPTTT CPTTT nhẹ có khác biệt lớn tần suất quần thể khác nhau, đến 20 lần Các khu vực có điều kiện kinh tế-xà hội thấp thờng có tần suất CPTTT nhẹ cao nh nghiên cứu L.A Croen Mỹ có tần suất 0,2%, nghiên cứu M.S Durkin Pakistan có tần suất đến 6,53% Trong nghiên cứu này, tần suất 0,59% 4.2 số nguyên nhân di truyền 4.2.1 Các bất thờng nhiễm sắc thể 4.2.1.1 Các karyotype bất thờng Phát đợc 33 trờng hợp bất thờng NST, phần lớn hội chứng Down gồm 28 trẻ, có 27 trờng hợp trisomy 21 bất thờng cấu trúc 46,XX,idic(21)(pterq22.3::q22.3pter) 4.2.1.2 Một số đặc điểm chung bất thờng NST - Phân bố loại bất thờng NST: Bất thờng số lợng chiếm 84,85% 17 bÊt th−êng cÊu tróc chiÕm 15,15% Nghiªn cøu cđa C.B Santos có tỷ lệ lần lợt 82% 18%, không khác biệt so với nghiên cứu - Tỷ lệ bất thờng NST CPTTT: 15,42% Nghiên cứu R Matilainen có tỷ lệ 17,21%, không khác biệt so với nghiên cứu - Tỷ lệ bất thờng theo mức độ CPTTT: Tỷ lệ nhóm nhẹ 3,76%; nhóm vừa-nặng-trầm trọng 34,57%, không khác biệt so với tác giả R Matilainen (4,05% 29,87%) P Stromme (4,04% 21,52%) 4.2.1.3 Một số đặc điểm nhóm trẻ mắc hội chứng Down Hội chứng Down có tần suất 0,12% quần thể nghiên cứu, tơng đơng 1/800, phù hợp với công bố y văn (1/700-1/1000) Trẻ nam bị Down nhiều nữ, với tỷ lệ nam : nữ 1,55 Về kiểu bất thờng NST, trisomy 21 (47,XY,+21 47,XX,+21) chiếm đại đa số với tỷ lệ 96,43%; lại bÊt th−êng cÊu tróc cđa NST 21, chiÕm 3,57% Tû lệ trisomy 21 nghiên cứu tơng tự tác giả khác 4.2.1.4 Các trờng hợp bất thờng nhiễm sắc thể gặp Trong nghiên cứu phát đợc trờng hợp gặp gồm trờng hợp bất thờng cấu trúc trờng hợp bất thờng số lợng NST Những trờng hợp hầu nh− ch−a tõng c«ng bè ë n−íc ta - Héi chứng Down nhân đoạn đảo ngợc NST 21: Kiểu nhân đoạn tạo nên hình ảnh soi gơng NST 21 với tâm, karyotype 46,XX,idic(21)(pterq22.3::q22.3pter) Đây kiểu bất thờng gặp, giới công bố vài trờng hợp đột biến Trờng hợp đợc ghi nhận Việt Nam Mặt khác, tiền sử gia đình đặc biệt với ngời khác bị Down chết sớm, có lần sẩy thai Vì giả thuyết đặt bố mẹ có bất thờng thể khảm dòng tế bào sinh dục - Hai trờng hợp hội chứng Wolf-Hirschhorn: Hội chứng có tần 18 suất 1/50.000 87% đột biến mới, 13% bố mẹ mang chuyển đoạn tơng hỗ cân Hai trờng hợp nghiên cứu có karyotype khác nên chế di truyền khác nhau: + Trờng hợp 1: Karyotype 46,XX,del(4)(p14) Bố mẹ chị ruột bình thờng nên đột biến + Trờng hợp 2: Karyotype 46,XY,der(4)t(4;10)(p15;p14) Bố ngời mang chuyển đoạn tơng hỗ cân với karyotype 46,XY,t(4;10)(p15;p14) Trẻ ®· nhËn NST bÊt th−êng tõ bè CÇn t− vấn di truyền gia đình có khả sinh thêm bất thờng - Hội chứng nhân đoạn nhánh ngắn NST : Trẻ có karyotype 46,XY,der(3)(pterq29::p21pter) Những bất thờng kiểu bố mẹ mang đảo đoạn quanh tâm NST đột biến Trờng hợp nghiên cứu có karyotype bố mẹ em gái bình thờng, mẹ tiền sử sẩy thai nên bất thờng trẻ đột biến - Đảo đoạn quanh tâm NST 6: Các đảo đoạn NST thờng đợc xem cân biểu lâm sàng Tuy nhiên trẻ có CPTTT động kinh Đây trờng gặp, giới đà công bố vài trờng hợp đảo đoạn quanh tâm có CPTTT, nhiên điểm gÃy khác với bệnh nhân - Biến thể hội chứng Klinefelter: Trờng hợp 48,XXYY đợc gặp với tần suất 1/50.000 đến 1/25.000 Đây đột biến mới, giả thuyết rối loạn phân ly giảm phân cđa bè 4.2.2 §ét biÕn gen FMR1 (Héi chøng NST X dƠ g·y) 4.2.2.1 TÇn st héi chøng NST X dễ gy Nghiên cứu đà áp dụng kỹ thuật PCR đặc hiệu đoạn gen chứa CGG lặp lại Southern blot để đánh giá gia tăng số lần CGG lặp lại tình trạng mehthyl hoá gen FMR1 Southern blot tiêu chuẩn vàng 19 chẩn đoán xác định hội chứng NST X dễ gÃy Đây nghiên cứu nớc ta hội chøng NST X dƠ g·y cã sư dơng kü tht sinh học phân tử để chẩn đoán xác định tình trạng đột biến gen FMR1 - Tần suất hội chứng NST X dễ gÃy: Tần suất số trẻ từ đến dới 16 tuổi phờng xà đợc nghiên cứu 0,13 (khoảng 1/7732) Nghiên cứu Lơng Thị Lan Anh (2003) có tần suất 0,16, không khác biệt so với nghiên cứu (p > 0,05) Tần suất hội chứng số trẻ nam 0,25 (khoảng 1/4000), không khác biệt so với y văn - Tû lƯ héi chøng NST X dƠ g·y sè trẻ CPTTT: 1,40%, không khác biệt so với nghiên cứu Hou (1998) Đài Loan 1,96% (p > 0,05) Ngoài ra, tính số trẻ nam CPTTT, héi chøng nµy chiÕm tû lƯ lµ 2,21% U.B Pandey thống kê nhiều nghiên cứu tác giả khác rút tỷ lệ 0,5-3%, không khác biệt so với nghiên cứu 4.2.2.2 Các trờng hợp mắc hội chứng NST X dễ gy Gia đình FX-1: Bệnh nhân Ngô A.D ngời anh trai có biểu lâm sàng điển hình hội chứng NST X dƠ g·y KÕt qu¶ xÐt nghiƯm sinh häc phân tử bao gồm PCR đặc hiệu vùng chứa CGG lặp lại Southern blot cho thấy ngời mẹ mang gen FMR1 tiền đột biến Gen tiền đột biến truyền sang cho ngời trai đà gia tăng số lần CGG lặp lại lên 200 lần trở thành gen đột biến hoàn toàn Gia đình fx-2: Gia đình có tình trạng tơng tự nh gia đình FX-1 Biểu lâm sàng hai ngời trai phù hợp với hội chứng NST X dễ gÃy, đặc biệt hành vi mức độ CPTTT Cả hai anh em trai sản phẩm PCR (hình 3.12), nghi ngờ có gia tăng số lần lặp lại CGG lớn (không thể khuếch đại đợc) Kết Southern blot víi c¸c tÝn hiƯu lai kÝch th−íc lín đà xác định 20 đợc tình trạng đột biến hoàn toàn methyl hoá gen FMR1 hai ngời trai Ngoài ra, bệnh nhân FX-2 có hai tín hiệu lai kích thớc lớn (5,9 Kb 6,2 Kb) chứng tỏ có tình trạng khảm số lần CGG lặp lại - tợng thờng gặp gen FMR1 đột biến hoàn toàn Kết PCR cho thÊy ng−êi mĐ chØ cã mét s¶n phÈm PCR, phân biệt đợc mang gen bình thờng với alen số lần lặp lại hay mang gen tiền đột biến với số lần lặp lại lớn (> 100 lần) Xét nghiệm Southern blot đà giúp xác định ngời mẹ mang gen tiền đột biến với tín hiệu lai 2,8 Kb 5,2 Kb tơng ứng alen bình thờng ; tín hiệu lai 3,0 Kb 5,4 Kb tơng ứng alen tiền đột biến (hình 3.13) Các chị em gái FX-2 bình thờng, ngời chị có số lần lặp lại alen khác (phân biệt đợc PCR), alen mang 42 lần CGG lặp lại (tơng ứng băng 330 bp) ngời chị thừa hởng từ alen tiền đột biến mẹ, có giảm số lần lặp lại CGG Hiện tợng đà đợc thông báo tổng kết M Gasteiger S.L Nolin Gia đình fx-3: Bệnh nhân Lê V.B có biểu điển hình hội chứng NST X dƠ g·y XÐt nghiƯm sinh häc ph©n tư cho thÊy bệnh nhân mang gen đột biến hoàn toàn có tình trạng methyl hoá gen Trong ngời em mang gen FMR1 tiỊn ®ét biÕn, víi kÝch th−íc CGG lặp lại khoảng 89 lần Mặc dù không khảo sát đợc gen FMR1 bố mẹ nhng gen nằm NST X, nên alen đột biến hoàn toàn FX-3 tiền đột biến ngời em trai đợc truyền từ ngời mẹ (có thể ngời mang gen tiền đột biến) 4.2.2.3 T vấn di truyền cho gia đình hội chứng NST X dễ gy - Đối với trẻ FX-1, FX-2, FX-3 anh trai mang gen FMR1 đột biến hoàn toàn: Do có tình trạng CPTTT mức độ vừa nên ngời hầu nh điều kiện lập gia đình, nhiên phơng diện sinh học họ có Tất gái hä sÏ nhËn gen FMR1 tiỊn ®ét 21 biÕn tõ bố có tợng giảm kích thớc lặp lại CGG truyền sang gái - Đối với trẻ mang gen FMR1 tiền đột biến (em trai FX-3): Nếu sau trẻ trởng thành kết hôn với ngời phụ nữ bình thờng gen FMR1 tất trai họ bình thờng, nhng tất gái mang gen tiền đột biến - Đối với em gái FX-1: Mặc dù ngời gái bình thờng kiểu hình, nhng lập gia đình cần xét nghiệm sinh học phân tử gen FMR1 để xác định có phải ngời mang gen tiền đột biến hay không Nếu có mang gen tiền đột biến phải chẩn đoán trớc sinh mang thai - Đối với chị em gái FX-2: Do đà xác định đợc ngời mang gen bình thờng nên nguy sinh mang gen đột biến 4.2.3 Bệnh phenylketone niƯu (bƯnh PKU) BƯnh PKU lµ mét bƯnh rÊt hiÕm gặp, tỷ lệ quần thể ngời da trắng 1/10.000, châu Phi khoảng 1/90.000 Việt Nam phát trẻ mắc bệnh Viện Nhi Trung ơng vào năm 2006, cha có nghiên cứu hệ thống Bệnh PKU nguyên nhân gây CPTTT mà dự phòng đợc cách phát sớm từ giai đoạn sơ sinh điều trị chế độ tiết thực phenylalanine Vì vậy, nghiên cứu đà trọng tìm nguyên nhân nhóm trẻ CPTTT, nhiên cha phát trờng hợp PKU 4.2.4 Nhận xét chung nguyên nhân CPTTT Tỷ lệ phát đợc nguyên nhân CPTTT nghiên cứu 32,24%, nhóm nhẹ 16,54% nhóm vừa-nặng-trung bình 58,02%; không khác biệt so với R Matilainen Ngoài ra, nguyên nhân di truyền chiếm tỷ lệ đáng kể, 16,82% số trẻ CPTTT Nếu xét thêm trờng hợp có tính gia đình cha xác định nguyên nhân tỷ lệ 22 nguyên nhân di truyền cao 4.3 phơng pháp v hớng nghiên cứu Phơng pháp Hai giai đoạn Tổ chức Y tế giới đà tạo điều kiện thuận lợi tính khả thi cho việc nghiên cứu tần suất CPTTT cỡ mẫu tơng đối lớn 23.195 trẻ từ đến dới 16 tuổi, đồng thời đà hạn chế đợc việc bỏ sót điều tra Sau nghiên cứu này, vấn đề cần đợc đặt nghiên cứu tiếp tìm hiểu yếu tố nguy CPTTT nhằm tạo sở để định hớng biện pháp phòng ngừa làm giảm tỷ lệ CPTTT cộng đồng Về nghiên cứu nguyên nhân di truyền, phơng pháp xét nghiệm để xác định nguyên nhân di truyền nghiên cứu có độ tin cậy cao đợc sử dụng nớc nh giới Đặc biệt, đề tài nớc ta có sử dụng kỹ thuật sinh học phân tử (PCR Southern blot) chẩn đoán xác định hội chứng NST X dễ gÃy Các vấn đề cần nghiên cứu việc sàng lọc chẩn đoán trớc sinh thai nhi bất thờng NST đột biến gen FMR1 Ngoài ra, nghiên cứu cha thực đợc trẻ em dới tuổi Hy vọng tơng lai có điều kiện nghiên cứu hợp tác tốt nhằm giải tiếp tục vấn đề Kết luận Qua trình điều tra nghiên cứu, có kết luận sau: Tần suất mức độ chậm phát triển tâm thần 1.1 Tần suất chậm phát triển tâm thần - Tần suất CPTTT số trẻ em từ đến dới 16 ti ë ph−êng x· thµnh H lµ 0,94% (95%CI = 0,82-1,07%), ®ã VÜnh Ninh 0,82%, An Cựu 0,85%, Phú Hiệp 1,12%, Phú Bình 0,91%, Tây Lộc 0,62%, Thuỷ Biều 1,25%, Hơng Sơ 1,14% - Tần suất CPTTT trẻ nam cao trẻ nữ (1,16% so víi 0,70%; p < 23 0,001) 1.2 Møc ®é chËm phát triển tâm thần - CPTTT nhẹ chiếm 62,67%; vừa 19,36%; nặng 11,52% trầm trọng 6,45% số trẻ CPTTT - Tần suất CPTTT nhẹ 0,59% CPTTT vừa-nặng-trầm trọng 0,35% - Tần suất CPTTT nhẹ nam cao nữ (0,75% so với 0,41%) Các mức độ CPTTT khác khác biệt tần suất hai giới Một số nguyên nhân di truyền chậm phát triển tâm thần Có 32,24% số trẻ CPTTT xác định đợc nguyên nhân Nguyên nhân di truyền (bao gồm bất thờng nhiễm sắc thể đột biến gen) chiếm 16,82% số trẻ CPTTT 2.1 Nguyên nhân bất thờng nhiễm sắc thể - Tỷ lệ bất thờng NST số trẻ CPTTT 15,42%, khác biệt tỷ lệ bất thờng NST hai giới nam nữ - Tỷ lƯ bÊt th−êng NST ë nhãm CPTTT nhĐ lµ 3,76% nhóm CPTTT vừa-nặng-trầm trọng 34,57% - Trong số bất thờng NST, bất thờng số lợng chiếm ®a sè, 84,85%; bÊt th−êng cÊu tróc chØ chiÕm 15,15% - Hội chứng Down, chiếm đa số tất bất thờng NST (84,85%) Tần suất mắc hội chứng Down nhóm nghiên cứu 0,12% Tỷ lệ nam : nữ số trẻ Down 1,55 - Phát đợc kiểu bất thờng gặp, có: + Bốn trờng hợp đột biến mới: ã 46,XX, del(4)(p14): Lâm sàng hội chứng Wolf-Hirschhorn ã 46,XY,der(3)(pterq29::p21pter): Lâm sàng hội chứng nhân đoạn nhánh ngắn NST ã 46,XY,inv(6)(p21.2q11): Không có hội chứng lâm sàng đặc hiƯu 24 • 48,XXYY: BiÕn thĨ cđa héi chøng Klinefelter + Một trờng hợp đợc truyền từ ngời bố chuyển đoạn cân bằng: 46,XY,der(4)t(4;10)(p15;p14): Lâm sàng hội chứng WolfHirschhorn Karyotype bố 46,XY,t(4;10)(p15;p14) + Một trờng hợp đột biến cha xác minh đợc nguồn gốc bố mẹ: 46,XX,idic(21)(pterq22.3::q22.3pter): Lâm sàng hội chứng Down 2.2 Đột biến gen FMR1 (Héi chøng NST X dƠ g∙y) - TÇn st m¾c héi chøng NST X dƠ g·y nhãm nghiên cứu 0,13, số trẻ nam 0,25, số trẻ nữ - Tỷ lệ hội chứng NST X dễ gÃy số trẻ CPTTT 1,4%, số trẻ nam CPTTT 2,2%, số CPTTT mức độ vừa 7,14% - Cả trẻ mắc hội chứng NST X dễ gÃy có đột biến hoàn toàn gen FMR1 với tình trạng methyl hoá gen 2.3 Bệnh PKU Nghiên cứu cha phát đợc trờng hợp mắc bệnh PKU số trẻ CPTTT Khuyến nghị ã Cần phổ biến kiến thức phát sớm thái độ xử trí trẻ CPTTT cho nhân viên y tế sở bậc phụ huynh Từng bớc phát triển hệ thống hỗ trợ can thiệp sớm cho trẻ CPTTT nhằm tạo điều kiện cho phát triển tối đa chức trí tuệ khả thích ứng sống xà hội trẻ ã Cần phát triển kỹ thuật chẩn đoán nguyên nhân di truyền để tạo sở t vấn cho gia đình có nguy sinh CPTTT Đặc biệt, cần triển khai xét nghiệm chẩn đoán sàng lọc trớc sinh thai nhi bất thờng để ngăn ngừa trờng hợp sinh bị CPTTT ... nhân di truyền trẻ chậm phát triển tâm thần thành phố Huế đợc tiến hành nhằm mục tiêu sau: Khảo sát tần suất mức độ chậm phát triển tâm thần trẻ em từ đến dới 16 tuổi số địa phơng thuộc thành phố. .. Chơng Kết nghiên cứu 3.1 thông tin chung nhóm nghiên cứu 3.2 tần suất v mức độ cpttt 3.2.1 Tần suất chậm phát triển tâm thần 3.2.1.1 Tần suất chậm phát triển tâm thần chung Bảng 3.3 Tần suất CPTTT... trình điều tra nghiên cứu, có kết luận sau: Tần suất mức độ chậm phát triển tâm thần 1.1 Tần suất chậm phát triển tâm thần - Tần suất CPTTT số trẻ em từ ®Õn d−íi 16 ti ë ph−êng x· thµnh Huế 0,94%

Ngày đăng: 07/04/2014, 17:50

Từ khóa liên quan

Tài liệu cùng người dùng

  • Đang cập nhật ...

Tài liệu liên quan