TCNCYH phụ bản 32 (6) - 2004 Điều trị ung th phúc mạc bằng tiêm Cisplatin vào màng bụng kết hợp truyền Doxorubicin và 5 FU tĩnh mạch Nguyễn Thái Bình, Trần Ngọc ánh, Nguyễn Khánh Trạch Ung th màng bụng là một bệnh hiếm gặp. Tiêm hoá chất Cisplatin vào màng bụng đóng vai trò quan trọng trong điều trị. Chúng tôi tiến hành nghiên cứu 32 bệnh nhân (BN) ung th màng bụng từ 2001 - 2004. Tất cả BN đợc điều trị Doxorubicin 15mg/m 2 / ngày và 5FU 400mg/m 2 / ngày kéo dài 3 ngày. Tiêm Cisplatin 70mg/m 2 . Mỗi đợt cách nhau 3 - tuần. Đánh giá đáp ứng điều trị, độc tính theo thang điểm của WHO. Thời gian sống thêm theo phơng pháp Kaplan - Meier và test log rank. Tuổi trung bình là 60 10, số đợt điều trị hoá chất là 4,5 đợt/BN. Đáp ứng hoàn toàn là 18 BN (56%). Thời gian sống thêm là 17 tháng (6 - 30 tháng). Độc tính gặp: 5 BN (15,6%) giảm bạch cầu (BC) ở mức 3; 10 BN suy thận; nôn và buồn nôn gặp 28 - 32%. Kết hợp đa hoá trị liệu trong điều trị ung th màng bụng mang lại lợi ích cũng nh cải thiện các triệu chứng cơ năng cũng nh thực thể. i. Đặt vấn đề Ung th lan tràn phúc mạc là bệnh lý phúc mạc ác tính ít gặp nhng không phải là hiếm. Tại Mỹ, tỷ lệ mắc khoảng 2,2 trờng hợp trong một triệu dân đối với ung th nguyên phát [6]. Tại trung tâm Sadeghi (EVOCAP) trong thời gian mời năm cũng chỉ gặp 370 trờng hợp [8]. Tại Việt Nam ung th phúc mạc đứng thứ hai sau lao màng bụng gây cổ trớng dịch tiết Chẩn đoán ung th phúc mạc thờng gặp nhiều khó khăn và thờng ở giai đoạn muộn chủ yếu vào viện vì bụng to. Chẩn đoán quyết định dựa vào kết quả mô bệnh học qua soi ổ bụng hoặc tế bào học dịch màng bụng. Hiện nay việc áp dụng điều trị hoá chất và phẫu thuật đã đợc áp dụng rộng rãi, mang lại hiệu quả rõ rệt: nhằm làm giảm các triệu chứng cơ năng, kéo dài đợc thời gian sống, trung bình 12 tháng [7]. Tại Việt Nam việc chẩn đoán cũng nh điều trị cha đợc quan tâm đúng mức và chúng tôi cha tham khảo đợc một tài liệu nào công bố về hiệu quả điều trị ung th phúc mạc bằng đa hoá trị liệu. Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm 2 mục tiêu: 1. Nhận xét hiệu quả điều trị ung th phúc mạc bằng tiêm Cisplatin tiêm vào phúc mạc phối hợp truyền Doxorubixin và 5FU đờng tĩnh mạch. 2. Theo dõi một số tác dụng không mong muốn khi dùng đa hoá trị liệu trên II. Đối tợng và phơng pháp nghiên cứu 1. Đối tợng nghiên cứu: Thời gian nghiên cứu từ 1/ 2001 - 5/ 2004. Gồm 32 BN ung th phúc mạc đợc chẩn đoán bằng mô bệnh học hoặc tế bào học dịch màng bụng tại khoa Tiêu hoá Bệnh viện Bạch Mai. Tất cả những bệnh nhân không có chống chỉ định khi dùng hoá chất 2. Phơng pháp nghiên cứu: Tiến cứu, nghiên cứu dọc: Bệnh nhân ung th màng bụng tr ớc và sau điều trị đợc đánh giá theo một mẫu nghiên cứu thống nhất Quy trình điều trị: - Ngày đầu: Tiêm Cisplatin vào phúc mạc: Liều 70mg/m 2 da cơ thể - Ngày thứ 2, 3,4: truyền tĩnh mạch Doxorubicin và 5 FU: Doxorubicin 15mg/m 2 da/ ngày và 5 FU 400mg/m 2 da/ngày vào 200ml NaCl 0,9% Vị trí tiêm Cisplatin: các vị trí chọc dịch cổ trớng. Sát khuẩn và gây tê tại chỗ tiêm, sau đó gây tê phúc mạc. Tiêm Cisplatin đã đợc pha vào ổ phúc mạc qua kim gây tê. Pha Cisplatin: lấy 10 ml 218 TCNCYH phụ bản 32 (6) - 2004 nớc muối sinh lý (hoặc Glucose 5%) sau đó lấy 10ml dung dịch Cisplatin. Đánh giá hiệu quả điều trị: Sự biến đổi dịch cổ trớng, bậc thang thể trạng, đáp ứng điều trị với trị liệu (theo WHO) [5], thời gian sống thêm theo Kaplan - Meier. Đánh giá tác dụng không mong muốn (theo thang phân loại của SOG/NCI) [4]: thận, huyết học, hệ tiêu hoá: III. Kết quả Chúng tôi tiến hành nghiên cứu trên 32 bệnh nhân từ tháng 1/2001 đến 5/2004 với 130 chu kỳ hoá chất. 1. Đánh giá sự biến đổi dịch cổ trớng Bảng 1: Sự biến đổi dịch cổ chớng trên lâm sàng sau các lần điều trị Lần điều trị Cổ chớng Lúc vào viện 1 (n = 32) 2 (n = 32) 3 (n = 32) 4 (n = 32) Không 0 2 10 20 23 ít 0 10 17 8 6 Trung bình 2 20 5 4 3 Nhiều 30 0 0 0 0 Tổng số 32 32 32 32 32 Đa số bệnh nhân hết dịch cổ trớng sau 3 đợt điều trị hoá chất 2. Đánh giá đáp ứng điều trị: Bảng 2: Sự biến đổi bậc thang toàn trạng sau các lần điều trị Lần điều trị Bậc thang Lúc vào viện (n = 32) 1 (n = 32) 2 (n = 32) 3 (n = 32) 4 (n = 32) Bậc 0 0 10 15 20 24 Bậc 1 0 13 14 10 7 Bậc 2 2 9 3 2 1 Bậc 3 30 0 0 0 0 Tổng số 32 32 32 32 32 Toàn trạng bệnh nhân vào viện chủ yếu là bậc 2 (5 BN) và bậc 3 (20 BN). Sau 3 chu kỳ điều trị bậc thang thể trạng ngày càng tốt lên chủ yếu là bậc 0 và 1, bậc 2 và bậc 3 giảm xuống rõ rệt. Nhận xét đáp ứng điều trị hoá chất 56% 28% 16% 0% 10% 20% 30% 40% 50% Đáp ứng điều trị Biểu đồ 1: Phân bố đáp ứng điều trị ĐƯHT ĐƯMP KTĐ Chúng tôi nhận thấy tỷ lệ đáp ứng tốt với điều trị là 56%. Đáp ứng một phần là 28%, không thay đổi là 16%. 219 TCNCYH phụ bản 32 (6) - 2004 Thời gian sống thêm: % month 3020100 1.0 .8 .6 .4 .2 0.0 Tháng 45 15 30 Biểu đồ 2: Thời gian sống thêm trung bình của nhóm nghiên cứu Kết quả nghiên cứu cho thấy thời gian sống thêm trung bình của nhóm nghiên cứu là 17 tháng. Có 10 bệnh nhân sống thêm 2 năm 2. Tác dụng không mong muốn Thận: 0 20 40 60 80 100 120 140 Cretinin Ure Biểu đồ 3. So sánh Creatin ( à mol/l)và ure (10 - 1 mmol/l) máu khởi đầu và sau điều trị Creatinin và Ure máu tăng lên theo số lần điều trị hoá chất. Sự thay đổi Creatinin và Ure máu khởi đầu và sau mỗi chu kỳ điều trị (p < 0,005). Có 3 bệnh nhân suy thận độ 2. Tủy xơng: Trong số 32 bệnh nhân sau khi điều trị hoá chất có 13 bệnh nhân có giảm bạch cầu trong đó mức độ 3 có 5 bệnh nhân. 8 bệnh nhân giảm bạch cầu hạt trong đó mức độ 3 là 3 bệnh nhân. 0 5 10 15 01234 BC BC hạt Hb Biểu đồ 4. So sánh sự biến đổi BC, BC hạt, Hb lúc đầu và sau điều trị 220 TCNCYH phụ bản 32 (6) - 2004 Sự thay đổi BC, BC hạt, Hb khởi đầu và sau mỗi chu kỳ điều trị hoá chất (p < 0,005) Hệ tiêu hoá: Sau khi dùng hoá chất 100% bệnh nhân xuất hiện buồn nôn, nôn xuất hiện 84% trong đó mức độ 3 là 10 bệnh nhân (31,2%). ỉa chảy chúng tôi gặp 10 bệnh nhân (31,2%) chỉ có 1 bệnh nhân ở mức độ 3. IV. Bàn luận 1. Đánh giá đáp ứng điều trị: 1.1. Sự biến đổi dịch cổ trớng: Chúng tôi nhận thấy 100% bệnh nhân vào viện có cổ trớng trong đó cổ trớng nhiều 30 BN (94%). Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy 62,5% bệnh nhân (20 BN) hết dịch cổ trớng trên siêu âm sau 3 chu kỳ điều trị. Điều đáng chú ý là tất cả bệnh nhân của chúng tôi sau khi điều trị hoá chất, dịch cổ chớng không tái phát ngay từ sau lần điều trị đầu tiên, bệnh nhân cảm thấy dễ chịu, bụng bé hơn so với lúc vào viện đầu tiện. Chính sự biến đổi triệu chứng này đã tạo cho bệnh nhân niềm tin trong quá trình điều trị, cải thiện các triệu chứng cơ năng. Sau 2 chu kỳ điều trị có 10 bệnh nhân hết dịch, sau 3 chu kỳ có 20 BN. Theo một số nghiên cứu cho thấy 70 - 75% hết dịch cổ chớng sau 3 đợt điều trị và khoảng 10% dịch cổ chớng giảm ít sau khi điều trị nhiều đợt [8,9]. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn so với các tác giả có lẽ là do bệnh nhân của chúng tôi đến muộn và cha đợc phối hợp với phơng pháp điều trị phẫu thuật. Nh vậy dịch cổ trớng giảm dần sau các lần điều trị và cho thấy phơng pháp điều trị hoá chất đã góp phần làm giảm các triệu chứng cơ năng cũng nh thực thể của bệnh nhân. 1.2. Đánh giá toàn trạng bệnh nhân: Trong nghiên cứu này có tới 94% bệnh nhân vào viện ở bậc thang toàn trạng 3 nghĩa là bệnh nhân phải nằm tại giờng > 50% thời gian trong ngày, bệnh nhân không hoàn toàn tự phục vụ bản thân đợc, ở các bệnh nhân đáp ứng điều trị toàn trạng của bệnh nhân đều tốt lên. Sau 3 đợt điều trị 20 bệnh nhân (62,5%) gần nh hết triệu chứng BN có thể đi lại sinh hoạt tơng đối bình thờng. Nh vậy phơng pháp điều trị hoá chất đã giúp cho ngời bệnh giảm các triệu trứng cơ năng, tự phục vụ trong sinh hoạt. Theo Markman và cộng sự thì sau 3 chu kỳ điều trị hoá chất 75% bệnh nhân hoàn toàn không có triệu chứng [8]. Kết quả nghiên cứu của tác giả tốt hơn của chúng tôi có thể do bệnh nhân đến sớm, phát hiện, điều trị kịp thời và triệt để hơn 1.3. Đáp ứng điều trị: Phơng pháp tiêm hoá chất màng bụng đợc ra đời từ năm 1950 và cho đến năm 1978, Dedrick đã hoàn thiện và công bố kết quả nghiên cứu tiêm hoá chất màng bụng trong điều trị ung th phúc mạc. Theo Casper, Kelsen, Markman: nồng độ Cisplatin trong dịch màng bụng khi tiêm bằng đờng tĩnh mạch thấp hơn 20 lần so với khi tiêm vào màng bụng. Với tổng số 32 bệnh nhân, tổng số lần điều trị là 142 lần trung bình là 4,5 lần điều trị/bệnh nhân chúng tôi thu đợc kết quả nh sau: số bệnh nhân đáp ứng tốt với điều trị của chúng tôi là 18 bệnh nhân (56%) đặc biệt chúng tôi có những bệnh nhân đáp ứng rất tốt chỉ sau chu kỳ điều trị hoá chất đầu tiên đã hết dịch cổ trớng trên cả lâm sàng và siêu âm. Những bệnh nhân đáp ứng tốt với điều trị đều có các triệu trứng giảm đi nhanh sau 3 chu kỳ điều trị và hết dịch cổ trớng. Kết quả của chúng tôi còn thấp hơn so với các tác giả. Nghiên cứu tại trung tâm ung th Memorial Sloan Kettering trên 28 bệnh nhân ung th phúc mạc, tỷ lệ đáp ứng tốt là 61% [8]. Markman: 60% đáp ứng tốt với điều trị. Tuy nhiên một nghiên cứu khác tại trung tâm lâm sàng Clevelan trên 14 bệnh nhân ung th lan tràn phúc mạc thì đáp ứng tốt chỉ đạt 18% [9]. Chúng tôi gặp chủ yếu bệnh nhân ở giai đoạn III và giai đoạn IV nghĩa là các hạt trên phúc mạc > 0,5 cm. Kết quả nghiên cứu cho thấy 6/8 bệnh nhân (75%) ở giai đoạn II đáp ứng tốt với điều trị, 13/20 bệnh nhân (65%) ở giai đoạn III đáp ứng tốt với điều trị, không có bệnh nhân nào đáp ứng tốt với điều trị ở giai đoạn IV. Khi các hạt càng lớn thì đáp ứng điều trị càng giảm do thuốc không thấm sâu vào các hạt đợc. Đây cũng là lý do chính làm cho hiệu quả đáp ứng điều trị giảm. 221 TCNCYH phụ bản 32 (6) - 2004 1.4. Thời gian sống thêm: Với tổng số 32 bệnh nhân và số chu kỳ điều trị trung bình là 4,5 lần, cho tới thời điểm ngừng nghiên cứu, các bệnh nhân của chúng tôi đã đạt đợc thời gian sống trung bình là 17 tháng đợc tính từ khi bắt đầu điều trị lần đầu. Bệnh nhân sống thêm lâu nhất là 30 tháng và thấp nhất là 6 tháng (hiện đang tiếp tục điều trị). Tỷ lệ sống thêm 12 tháng là 75% (24/32 bệnh nhân), sống thêm 24 tháng là 31,2% (10/32 bệnh nhân), có 12 bệnh nhân đã tử vong, thời gian sống trung bình là 20 tháng, trung bình 6 chu kỳ hoá chất/bệnh nhân. Theo Andersen và cộng sự nghiên cứu trên 29 bệnh nhân ung th lan tràn phúc mạc điều trị hoá chất cho thấy thời gian sống trung bình là 10 tháng [1]. Eltabbakh là 12,5 tháng [4], Markman là 22,5 tháng, tại Pana Farber ở Boston thời gian sống trung bình là 16,4 tháng [9]. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi còn thấp hơn các tác giả khác đó là do những bệnh nhân của chúng tôi đến điều trị muộn và không đợc phẫu thuật điều trị. Nh vậy phơng pháp điều trị hoá chất đối với ung th màng bụng không những kéo dài thời gian sống thêm mà còn làm giảm các triệu chúng cơ năng cũng nh thực thể cho bệnh nhân. 2. Tác dụng không mong muốn của hoá chất: Mức creatin máu trung bình lúc vào viện là 79 14,2 nằm trong giới hạn bình thờng. So sánh creatinin, ure trớc điều trị và sau điều trị chúng tôi nhận thấy: sau mỗi chu kỳ điều trị hoá chất, creatinin máu tăng lên sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05. Sau điều trị chúng tôi gặp: 10 bệnh nhân (31,2%) suy thận (7 bệnh nhân ở mức 1; 3 bệnh nhân ở mức 2). Điều này có thể lý giải là do Cisplatin là một hợp chất của Platin là một kim loại nặng khi ngời bệnh dùng Cisplatin sẽ đợc lọc qua hàng rào lọc cầu thận và tích luỹ tại liên bào ống lợn gần, gây co thắt mạch cầu thận làm tổn thơng thận kẽ. Nghiên cứu của Christos trên 33 bệnh nhân thấy có 6% độc tính thận mức 1; 3% độc tính thận mức 3 [3]. Theo Markman độc tính thận mức 2 gặp 4/31 BN (8%) [8]. Độc tính đối với thận không nhiều nhng lại ảnh hởng đến kết quả điều trị và tăng lên theo số lần điều trị hoá chất. Tất cả những bệnh nhân bị ảnh hởng đến chức năng thận đều phải truyền dịch đẳng trơng và dùng thuốc lợi tiểu nhằm giảm tỷ lệ độc tính với thận. Khi có độc tính với thận thì việc dùng Cisplatin cần rất trọng, phải điều trị ổn định chức năng thận và truyền Manitol 20% trớc khi tiêm màng bụng. Có 13 bệnh nhân (40,6%) giảm BC trong đó mức độ 3 có 5 bệnh nhân (15,6%). Tỷ lệ giảm BC hạt chiếm 25% (8 bệnh nhân), mức độ 3 có 3 bệnh nhân (9,4%). Sau 3 chu kỳ điều trị: giảm BC và BC hạt là 37% và 32%. Số lợng BC và BC hạt trớc khi điều trị và sau mỗi lần điều trị có sự khác nhau, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,005. Hiện tợng thiếu máu cũng tăng dần theo số lần điều trị hoá chất. Nh vậy độc tính huyết học tăng theo số chu kỳ tiếp nhận điều trị hoá chất. Nghiên cứu Christos và cộng sự thì tỷ lệ giảm bạch cầu hạt là 71% trong đó giảm mức 3 và 4 là 41% [3]. Theo Andersen và cộng sự tỷ lệ giảm bạch cầu mức độ 4 là 50% [1]. Sau khi tiêm hoá chất màng bụng 100% bệnh nhân có biểu hiện buồn nôn, mức độ 3 - 4 là 40%. Nôn thờng xuất hiện sau khi tiêm hoá chất 30 phút, 27 bệnh nhân (84%) bị nôn trong đó nôn mức độ 3 - 4 là 32%. Nôn thờng kéo dài khoảng 3 - 5 ngày, các ngày đầu xuất hiện nhiều hơn sau đó giảm dần, mức độ nôn không phụ thuộc vào số lần điều trị hoá chất. Theo Dimitra, Christos thì tỷ lệ buồn nôn, nôn do hoá trị là 76 - 90% khi không có xử trí chống nôn dự phòng [3]. Trong các hoá chất dùng điều trị thì Cisplatin là thuốc gây nôn mạnh nhất và nhiều tác giả đã cho thấy Ondansetron tỏ ra hữu hiệu đối với các trờng hợp nôn do hoá trị liệu [2]. Theo Markman và Haskell khi bệnh nhân dùng Cisplatin lần đầu mà không dùng chống nôn thì số lần nôn khoảng 12 lần/24 giờ [8] Có 10 bệnh nhân (31,2%) xuất hiện ỉa chảy sau khi hoá trị chỉ có 1 bệnh nhân (3%) ỉa chảy ở mức độ 3, thờng xuất hiện sau khi điều trị 1 ngày và kéo dài 3 - 4 ngày. Nghiên cứu của Christos và cộng sự trên 35 bệnh nhân gặp 36% bệnh nhân ỉa chảy trong đó ỉa chảy mức độ 3 - 4 là 3% [3,4]. Chúng tôi nhận thấy mức độ ỉa chảy không phụ thuộc vào số lần tiếp nhận điều trị. v. Kết luận Qua nghiên cứu 32 bệnh nhân ung th lan tràn phúc mạc điều trị tại khoa Tiêu hoá Bệnh viện 222 TCNCYH phụ bản 32 (6) - 2004 Bạch Mai chúng tôi đã cho thấy u điểm rõ rệt của phơng pháp tiêm hoá chất vào màng bụng phối hợp với truyền hoá chất tĩnh mạch. Các triệu chứng lâm sàng đợc cải thiện một cách rõ rệt, kéo dài thời gian sống một cách đáng kể cho bệnh nhân. Biến chứng của phơng pháp đa hoá trị liệu này là có gặp đặc biệt là với thận nhng nếu đợc theo dõi và can thiệp kịp thời sẽ không gây nguy hại đáng kể cho bệnh nhân. Tài liệu tham khảo 1. Andersen M. K., Krarup - Hansen A., et al, (2000), Peritoectomy combined with intraperitoneal chemotherapy in abdominal cancer with peritoneal carcinomatosis, Anticancer Res. Jun; 19 (3B), pp 2317 - 2321. 2. Anderson J. R., Cain K. C., Gelber R. D., (1999), Analysis of survival by tumor response., J Clin Oncol 1, pp 710 - 719. 3. Christos A. P., Kiamouris C., et al., (2001)., Doxorubicin, Paclitaxel and Cisplatin first - line chemotherapy in advanced, subuptimally debulked epithelial ovarian cancer., American Cancer Society Oct 1. Vol 92 (7), pp1856 - 1861. 4. Eltabbakh G. H., Piver M. S., Recio F. O., et al, (2000), Clinical picture, response to therapy and survival of women with diffuse malignant 5. Haskell C. M., (1999), Response criteria used in cancer chemotherapy: Principles of cancer chemotherapy, Cancer treatment, W. B. Saunders Company, 4 th Editon, pp 34 - 57. 6. Herndon J. E., Green M. R., Chahinian A. P., et al (1998), Factors predictive of survival among 337 patients with mesothelioma treated by cancer and leukemia group B, Chest, Volume 113, pp 723 - 731. 7. Limbger G. K., King R. E.,SIlverberg S. G. (1973), Pseudomyxoma peritonei: A report of ten cases, Ann Surg, Setion 178, pp 587 - 593. 8. Markman M., (1999), Intraperitoneal chemotherapy, Critical Reviews in Oncology/ Hemotology 31, pp 239 - 246. 9. Taub R. N., Antman K. H., (1997), Chemotherapy for malignant mesothelioma., Seminars in Thoracic and Cardiovascular Surgery, Vol 9, No 4, pp 361 - 366. Summary Treatrment of peritoneal carcinomatosis by intra - peritoneal cisplatin combined with intraveinous infusion of doxorubixin and 5 fu Peritoneal carcinomatosis is a rare malignancy. Intraperitoneal Cisplatin combination intraveinous Doxorubicin, 5FU chemotherapy is the standard primary therapy peritoneal carcinomatosis. The study is 32 patients of peritoneal carcinomas treated between 2001 and 2004. Patients received Doxorubicin 15 mg/m 2 per day and 5 FU 400mg/ m 2 per day for 3 days as a 1 - h infusion. Intraperitoneal Cisplatin (70mg/m 2 ) were administered at four - week interval. Survival cures were contructed according to the Kaplan - Meier method and log - rank test. The toxicity chemotherapy and response to treatment was evaluated in accordance with WHO criteria. The median age of patient 60 10 years, the median of treatment cyscles was 4.5 (range 4 - 10). Complete responses was 18 patients (56%). The median survival for all patient was 17 months (6 - 30 months). Toxicity was: 5 patients (15.6%) had grade 3 leucopenia, 10 patients (31.2%) had renal failure. Grade 3 nausea and vomiting occurred in 28 - 32% of patients. Combined Cisplatin and Doxorubixin, 5FU is an active combination in peritonal carcinomatosis and produces symptomatic benefit in responding patient. 223 . TCNCYH phụ bản 32 (6) - 2004 Điều trị ung th phúc mạc bằng tiêm Cisplatin vào màng bụng kết hợp truyền Doxorubicin và 5 FU tĩnh mạch Nguyễn Thái Bình, Trần. xét hiệu quả điều trị ung th phúc mạc bằng tiêm Cisplatin tiêm vào phúc mạc phối hợp truyền Doxorubixin và 5FU đờng tĩnh mạch. 2. Theo dõi một số tác dụng