TCNCYH 26 (6) 2003 Một số hiểu biết mới về thải loại ghép kinh diễn (Some up-date knowlegdes on graft chronic rejection) Cơ chế thải loại ghép là do không có hoà hợp mô (MHC=Major Histocompatibility Complex). Ngay nh khi có hoà hợp về HLA thì tỷ lệ thải loại vẫn còn, dù rất thấp bởi lẽ tính cực kỳ đa dạng của các kháng nguyên hoà hợp mô với những kháng nguyên MHC thứ yếu khác nh HLA-G, F, MICA, MICB Chừng nào cha tạo nên đợc một tình trạng dung thứ miễn dịch đối với mảnh ghép nh Medawar đã làm thực nghiệm trên chuột cách đây hơn nửa thế kỷ thì ngời ta còn cần tìm ra những chiến thuật tối u để giữ cho mảnh ghép tồn tại dù hoà hợp mô không đợc hoàn toàn Có 3 hớng lớn đợc nghiên cứu là đáp ứng miễn dịch tế bào, đáp ứng miễn dịch dịch thể sau ghép và cơ địa của ngời nhận và trong hội nghị một số công trình đa phơng đã đợc tổng kết và đã có những kết luận ứng dụng trong lâm sàng. . Những phân tích hồi cứu về thời gian tồn tại mảnh ghép so với số lợng tế bào T phản ứng (alloreactive T cells) và tỷ lệ hình thành kháng thể dich thể sau khi mảnh ghép bị thải loại đã cho thấy là cần phải nghiên cứu xâu về tính sinh mẫn cảm (Immunogenicity) trong từng trờng hợp không có hoà hợp mô cụ thể với bối cảnh của kháng nguyên HLA bản thân ngời nhận. Về mặt đáp ứng miễn dịch tế bào của ngời nhận sau ghép, ngời ta đã phân tích tần xuất tế bào T độc đặc hiệu (specific cytotoxic T lymphocytes) với tế bào ngời cho [1]. Những số liệu gần đây cho thấy là trong ghép thận nếu tần xuất này thấp thì có thể giảm dần liều thuốc ức chế miễn dịch. Ngay trong ghép tuỷ xơng rất cần hoà hợp mô cao, thế mà khi tế bào T độc đặc hiệu ở ngời nhận không xuất hiện thì tiên đoán ghép tốt ít biến chứng ngay khi không đợc hoà hợp mô hoàn toàn. Nhng ngoài tế bào T thì còn cần kể đến sự hình thành kháng thể dịch thể nữa. Biết rằng trong hoà hợp mô giữa ngời cho/ngời nhận thì HLA lớp II giữ vai trò trình diện các kháng nguyên HLA không hoà hợp chính hay phụ của ngời cho với tế bào T h và B để sản xuất ra kháng thể IgG chống lại chúng. Đó là một nguyên nhân của sự thải loại. Môt cuộc thử nghiệm hồi cứu với sự cộng tác của 36 trung tâm quốc tế ghép [4] trong vòng một năm để xác đinh xem kháng thể dịch thể chống HLA có liên quan đến thải loại ghép không. Đến tháng 5/2002 đã xác định đợc tình trạng kháng thể dịch thể trên 2551 bệnh nhân mà thận ghép của họ vẫn hoạt động, rồi phân loại thì thấy trong đó có 567 ngời có kháng thể và 1984 ngời không có. Sau thời gian theo dõi 1 năm, chỉ có 2% ngời không có kháng thể là thận ghép bị thải loại trong khi 5,6% ngời có kháng thể bị thải loại (p=0,000003). Trong số bệnh nhân tử vong, số không có kháng thể chỉ chiếm 1,1% trong khi 1,9% là có kháng thể (p=0,08). Trong số bệnh nhân đợc điều tra về kháng thể mới hình thành sau khi ghép thì 256 có kháng thể mới xuất hiện và 1.469 không có . Trong số không có kháng thể này thì sau một năm chỉ có 161 TCNCYH 26 (6) 2003 1,9% thận ghép bị hỏng so với 6,6% bị hỏng ở những ngời có kháng thể (p=0,00001). Trên cơ sở một năm thử nghiệm hồi cứu về sự xuất hiện kháng thể dịch thể nh vậy ngời ta có thể kết luận rằng kháng thể chống HLA có một vai trò trong thải loại ghép kinh diễn. Tất nhiên không phải tất cả những ngời bệnh mà mảnh ghép bị hỏng đều có nghĩa là do phản ứng miễn dịch cả. Trong số bệnh nhân có hạn đã đợc theo dõi ở đây thì chỉ có khoảng 40% mảnh ghép bị hỏng là do kết quả của một quá trình thải loại kinh diễn. Nh vậy việc xác định kháng thể IgG sau ghép thận ở ngời nhận là một thử nghiệm cần đợc làm để tiên đoán cũng nh giúp cho việc điều trị thích hợp. Một hệ quả quan trọng của sự cộng tác nghiên cứu đa phơng này là việc ứng dụng các thuốc ức chế miễn dịch. Từ năm 1982 Hội Cộng tác nghiên cứu ghep quốc tế đợc thành lập đến nay đã có 300 trung tâm của 45 nớc tham gia với số liệu của 250.000 ca ghép khác nhau, trong suốt thời gian 1997-2001 [2]. Từ 1980 khi có Cyclosporine thì đã có tiến bộ rõ ràng trong việc giảm bớt thải loại mảnh ghép do không hoà hợp mô. Thậm chí đã có nơi sử dụng thuốc ức chế miễn dịch một cách bừa bãi với mục đích thơng mại nhiều hơn mà không kể đến hậu quả về sức khoẻ cũng nh tài chinh của ngời bệnh. Do đó sự cộng tác quốc tế nói trên đã nêu ra đợc nhiều vấn đề trong sử dụng CyA cũng nh các thuốc ức chế miễn dịch khác . Ví dụ nh sử dụng đúng đắn CyA, chú ý hơn đến kiểm soát cao huyết áp và tăng cholesterol máu, sớm phát hiện và điều trị khi có triệu chứng thải loại, chẩn đoán và điều trị sớm nhiễm khuẩn, giảm dùng steroid Liều thuốc có thể tăng hay giảm là dựa trên tình trạng kháng thể của ngời bệnh sau khi nhận ghép. Một số thuốc có tác dụng làm giảm kháng thể nh MMF có thể đợc dùng và có thể giảm dùng steroid đối với bệnh nhân không có kháng thể. Các thuốc mới nh FK506, MMF, Rapamycine . cha thấy biểu lộ rõ tính u việt hơn loại trừ môt số ca đặc biệt nh FK506+azathioprine trong ghép lại thận. FK506+ MMF trong ghép tuỵ, nhng lại nhiều khả năng làm tăng cholesterol máu cũng nh lymphoma hơn là CyA. Nhng dùng thuốc sau này với liều duy trì <2mg/kg ngày thì lại làm giảm tuổi thọ của mảnh ghép. Dùng steroid liều cao để duy trì cũng dễ gây ra đục thuỷ tinh thể và cũng có thể gây xốp xơng tuy cha có bằng chứng rõ ràng. Tác giả theo dõi ghép thận và tìm trong 6 năm liền thấy không dùng steroid, chỉ dùng CyA cũng vẫn tốt. Nhng ảnh hởng của hoà hợp HLA không những có với biến chứng ngắn hạn mà cả dài hạn nữa dù có dùng thuốc ức chế miễn dịch. Cuối cùng ngoài vai trò của cấu trúc phân tử HLA, thì tiền sử miễn dịch của ngời nhận cũng quan trọng. Về gen học ngời ta đã thấy gen di truyền từ bố giúp phôi thai phát triển mạnh hơn là những gen từ mẹ và do đó về mặt đáp ứng miễn dịch cũng phải tính đến khả năng gây mẫn cảm thấp của số kháng nguyên HLA của mẹ không truyền cho con. Ngoài ra ngời ta còn thấy là tuỳ loại HLA không hoà hợp mà việc thải loại có thể nhanh hay chậm, có loại tăng sinh mẫn cảm, có loại không. Ví dụ không hoà hợp về HLA-B7 thì tăng mẫn cảm rất mạnh ở ngời nhận có HLA-A1 hơn là ngời không có gen này. Cho nên cần tránh ghép khi gặp trờng hợp nh vậy. Hoặc nh khi không có hoà hợp hệ thống ABO mà vẫn phải ghép do những 162 TCNCYH 26 (6) 2003 hoàn cảnh nhất định (ghép thận của ngời đã chết), nếu điều trị qua đơc cơn kích phát biến chứng kinh diễn về sau cũng không thấy xẩy ra. Theo dõi trong 13 năm, 441 bệnh nhân đợc ghép mà không hoà hợp ABO [2] tác giả nhận thấy rõ ràng là thời gian tồn tại ghép ngắn hạn thì giảm nhiều do thải loại cấp vì có kháng thể dịch thể. Nhng nếu duy trì đợc qua cơn nguy kịch ban đầu thì theo dõi đến 10 năm sau mảnh ghép vẫn tồn tại không kém gì loại có hoà hợp. 1. Frans Class. Tính sinh mẫn cảm khác nhau khi không có hoà hợp mô (Differential immunogenicity of HLA mismatches). Dept of Immunohematology and Blood transfusion Leiden University Medical Center Netherlands 2. Gerhard Opelz. Tăng khả năng tồn tại lâu dài tạng ghép (Improved long-term outcome of organ transplants) Dept of Transplantation Immunology, University of Heildenberg, Germany 3. Kota Takahashi. Không hoà hợp ABO trong ghép thận (ABO Incompatible kidney transplantation) Division of Urology, Dept of Regeneration and Transplant Medicine Graduate School of Medical and Dental Sciences, Niigata University. Nói tóm lại đáp ứng miễn dịch trong ghép tạng nói chung và ghép thận nói riêng là một vấn đề rất phức tạp mà khoa học hiện nay còn đang trên đờng khám phá thêm. Dẫu sao việc theo dõi bệnh nhân đợc ghép về nhiều mặt cũng đã cho thấy có nhiều ứng dụng ngay trớc mắt vào lâm sàng nếu những môn khoa học cơ sở đợc chú ý hơn. Tài liệu tham khảo Trích từ các báo cáo toàn thể tại Hội nghị & 7 th AOH (7 th asia-Ociania Histocompatibility Workshop and Conference)16-19/8/2003 4. Paul I. Terasaki. Bằng chứng thử nghiệm hồi cứu về kháng thể chống HLA xuất hiện trớc khi có thải loại kinh diễn trong ghép thận(Evidence from prospertive trials that HLA antibodies precedes kidney graft rejection (Terasaki Foundation USA). 163 . 26 (6) 2003 Một số hiểu biết m i về th i lo i ghép kinh diễn (Some up-date knowlegdes on graft chronic rejection) Cơ chế th i lo i ghép là do không. Paul I. Terasaki. Bằng chứng th nghiệm h i cứu về kháng th chống HLA xuất hiện trớc khi có th i lo i kinh diễn trong ghép th n(Evidence from prospertive