TCNCYH 28 (2) - 2004 Một số thuốc mới chống rối loạn lipid máu (New drugs for the control of dyslipidemia) GS. TSKH. Hoàng Tích Huyền* Nhóm statin ức chế HMG - COA - reductase Lịch sử "statin" bắt đầu từ 1987 với thế hệ đầu tiên là lovastatin chiết xuất từ nấm lên men. Statub ức chế enzym 3 - hydroxy - 3 - methylglutazyl coenzym A (HMG - COA) reductase nên kìm hãm sự tổng hợp cholesterol nội sinh, làm tăng tổng hợp các thụ thể của LDL - C, làm tăng giáng hoá CDL, nồng độ CDL lu hành sẽ giảm đáng kể. Acet y l CoA HMG - CoA ruductase HMG - CoA 123 Mevalonat Geran y l py ro p hos p hat Farnes y l py ro p hos p hat s q ualen s y nthetase S q ualen s q ualen e p oxidase Ubi q uinon dolichol cholesterol Các statin chia làm 3 thế hệ: Thế hệ 1: do lên men hoặc bán tổng hợp gồm lovastatin, simvastatin (zocor) pravastatin. Thế hệ 2: do tổng hợp racemic gồm fluvastatin. Thế hệ 3: do tổng hợp đối quang gồm cerivastatin (lypobay, đã ngừng lu hành) và atorvastatin (lipitor). Hiện nay, mới đa ra thị trờng 2 loại statin mới (từ 2003): * GS. TSKH. Hoàng Tích Huyền nguyên Trởng bộ môn Dợc lý Trờng Đại học Y Hà Nội. TCNCYH 28 (2) - 2004 124 * Rosuvastatin Rosuvastatin có nhiều đặc tính dợc lý thuận lợi: ức chế mạnh HMG - CoA reductase, tơng đối a nớc và nhập chọn lọc vào tế bào gan. Rất ít chuyển hoá qua cytôchicôm P 150 (CYP) ở gan (chủ yếu qua xúc tác của CYP 2 C 9 , hầu nh không qua CYP 3 A 4 , nên không có tơng tác dợc động học với các thuốc ức chế CYP. Khoảng liều dùng hàng ngày rất rộng (1- 40mg) nhng ngay với liều tối thiểu khởi đầu đã làm giảm rất rõ CDL - C, kéo theo thuận lợi là không cần tiếp tục tăng liều, không cần phối hợp với thuốc khác mà vẫn đạt đợc mục đích điều trị loạn lipid máu. Với ngời loạn lipid máu dạng hỗn hợp, hoặc tăng triglyceril, mắc hội chứng chuyển hoá (hội chứng X) thì rosuvastatin cũng làm giảm rất rõ CDL - C, triglyceril, lipoprotein chứa triglycerid giảm "cholesterol không HDL" và làm tăng mạnh HDL - C. Dùng riêng, rosuvastatin rất dễ dung nạp, kể cả khi phối hợp với fenofibrat, niacin, cholesteramin, dáng dấp an toàn tơng tự các statin đang lu hành. * Pitavastatin Uống 2mg mỗi ngày so sánh với pravastatin 10mg/ngày, thấy pitavastatin làm hạ cholesterol toàn phần và CDL - C tốt hơn pravastatin. Pitavastatin còn làm giảm rõ triglycerid, giảm các apoB, CII, CIII và làm tăng HDL - C, tăng apoA I , A II dung nạp tốt. Ezetimibe (Ezetrol) Là chất ức chế có chọn lọc sự hấp thu cholesterol ở biểu mô ruột phong bế đợc sự vận chuyển xuyên qua thành ruột của cholesterol do thức ăn mang vào và cả cholesterol nội sinh từ acid mật, cắt đứt "chu kỳ ruột - gan" của acid mật. Ezetimibe hấp thụ nhanh sau khi uống, qua phản ứng liên hợp ở gan (chủ yếu là glucuro - hợp để cho ezetimibe glucuromid còn hoạt tính), có "chu kỳ ruột gan" thải mạnh qua phân, một phần qua nớc tiểu. Ezetimibe sẽ nằm lại niêm mạc ruột sau khi hấp thu lần đầu và glucuro - hợp ở gan. Uống riêng rẽ mỗi ngày 10mg, thấy ezetimibe cải thiện đợc những thông số sau đây ở ngời rối loạn lipid máu: cholesterol toàn phần, LDL - C, triglycerid, apoB, Lp (a), HDL 2 và HDL 3 - C. Ezetimibe không có ảnh hởng tới sự hấp thụ của các vitamin tan trong lipid của cortisol, dùng riêng rẽ, thuốc này thay thế tốt ở ngời không dung nạp các statin, so sánh với placebo, thấy ezetimibe không có khác biệt về các thông số an toàn trong labô và trong lâm sàng. Ezetimibe còn làm giảm nồng độ trong huyết tơng của các "sterol không phải cholesterol". Không có tơng tác với các thuốc chuyển hoá qua cytôchrôm P 450 ở gan, không phối hợp ezetimibe với cholestyramin, cyclosporin. Chỉ định ezetimibe trong tăng cholesterol - máu nguyên phát, tăng cholesterol - máu đông hỗn hợp tử có tính gia đình, tăng "sterol không phải cholesterol" - máu đồng hợp tử. Ezetimibe đặc biệt cho tác dụng hiệp đồng rất rõ rệt khi phối hợp với các statin (simvastatin, atorvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin), nhờ sức mạnh tổng hợp của 2 cơ chế: ức chế hấp thụ cholesterol ở ruột (ezetimibe) cản trở tổng hợp cholesterol qua phong bế HMBG - CoA reductase tại gan (nhóm statin). Đã có lu hành trên thị trờng viên hỗn hợp ezetimibe + simvastatin. Phối hợp nh vậy sẽ cải thiện rõ ràng và mạnh mẽ những thông số lipd, nh cholesterol toàn phần, triglyceril, CDL - C, HDL - C, tỷ số cholesterol toàn phần/ HDL - C, còn làm giảm mức CRP - máu. Ezitimibe không có ảnh hởng tới động học của các statin. Chỉ cần uống liều thấp ezetimibe (10mg) + liều thấp nhất của statin cũng cho hiệu lực ngang liều tối đa statin khi uống một TCNCYH 28 (2) - 2004 125 mình, tránh đợc phiền hà về tác dụng ngoại ý của statin liều cao. Tiện lợi biết bao!. Hiện nay, cha có đầy đủ kinh nghiệm về phối hợp ezetimibe với các fibrat. Khi phối hợp với statin, cần tuân thủ các chống chỉ định và thận trọng cũng nh khi dùng riêng statin. Acid béo không no một nối đôi Không phải là thuốc mới nhng còn ít ngời Việt Nam biết dùng. Còn gọi là acid oleic, acid omega 9 có nhiều trong dầu olive, dầu colza, mỡ vịt, mỡ ngỗng, còn ích lợi: làm giảm rõ cholesterol toàn phần, giảm rõ LDL - C, giảm tri glycerid và không có ảnh hởng xấu tới hàm lợng HDL - C. Kinh nghiệm thực tế ở một số vùng miền Nam nớc Pháp nuôi nhiều vịt và ăn nhiều thịt vịt, thịt ngỗng đã cho thấy lợi ích rõ ràng. Chế độ sinh dỡng Địa Trung Hải (một chút rợu vang, nhiều dầu olive, rau, quả, hạt, đậu, cá béo, chất xơ trong bữa ăn hàng ngày) đến nay đang còn đợc các nhà dinh dỡng học mến mộ. * Hớng tìm thuốc chống loại lipid máu 1. ức chế tổng hợp cholesterol ở mắt xích cuối (Xin đọc sơ đồ trên). ức chế các mắt xích sau cùng của chuyển hoá cholesterol (sau khâu HMG - CoA - reductase) sẽ bảo vệ đợc sự tổng hợp các sản phẩm "không sterol" rất có ích cho sức khoẻ nh dolichol, ubiliquinon (coenzym Q 10 ) xin đọc sơ đồ trên. Squalen synthetase xúc tác cho sinh tổng hợp cholesterol ở mắt xích gần cuối, chuyển farnesyl pyrophosphat sang squalen. ức chế enzym này sẽ điều hoà tính của thụ thể LDL - C, qua đó góp phần "dọn dẹp" LDL - C (thuốc: squalestatin - 1; acid zaragozic A). ức chế squalen epoxidase cản trở chuyển squalen sang cholesterol (mắt xích cuối cùng). 2. Tiêm chủng cholesterol Kháng thể cholesterol lấy từ huyết tơng ngời, tiêm chủng làm tăng sinh kháng thể, sẽ gắn vào cholesterol ở VLDL, LDL và IDL lu thông, opsoni hoá các lipoprotein này (tức là bao quanh với những phân tử protein) giúp thu dọn cholesterol xấu nhờ tế bào kupfer và tăng thanh lọc qua hệ lới nội mạc. 3. Phòng oxy hoá LDL - C Vitamin E nồng độ cao trong huyết tơng có thể trì hoãn sự ôxy hoá LDL còn làm giảm nồng độ CRP/huyết tơng. Hiện nay đang thay thế dần vitamin E (alpha - tôcpherol) bằng dạng tocotrienol có hiệu lực tốt hơn. Vitamin C chỉ tan trong nớc nên chỉ ức chế sự peroxy hoá lipid thành mạch. Nhng một khi gốc tự do thâm nhập đợc vào pha lipid của thành mạch thì vitamin E (hoặc tocotrienol) ở đó sẽ đóng vai trò số một thanh toán gốc tự do, để bảo vệ không cho LDL bị oxy hoá! Trong máu vitamin C còn đồng hành với vitamin E giúp hồi phục vitamin E từ gốc - tocopheryl và chính vitamin C cũng trở thành gốc ascorlyl rất bền. Dạng ester của vitamin C nh salmitat ascorlic hoặc ascorbat rutin sẽ dễ tan trong lipit hơn có thể qua đợc pha lipid ở thành mạch, rồi cùng vitamin E chống chọi với sự oxy hoá của LDL và chống tác hại của gốc tự do ngay cả trong nội bào. * Bình mới rợu cũ Fenofibrat (liphanthyl) từ lâu đã đợc dùng phổ biến để điều chỉnh 3 nguy cơ của rối loạn lipid máu, vì fenfibrat có khả năng làm tăng đợc nồng độ HDL - C trong máu giảm triglycerid, giảm LDL - C, giúp dự phòng nguyên phát bệnh mạch vành khi có 3 nguy cơ trên. Điều mới muốn trình bày ở đây là thay đổi dạng bào chế ở đây đã làm tăng hiệu lực và tăng độ an toàn của fenofibrat lên rất rõ: - Dạng cũ là liphanthyl standard (100mg hoặc 300mg). TCNCYH 28 (2) - 2004 126 - Dạng cải tiến lần đầu là lipanthyl dạng vi hạt 200mg. - Dạng cải tiến sau cùng là liphanthyl 100mg (SR 160mg) còn gọi là lipanthyl supra, là dạng vi hạt cộng thêm quy trình vi bao. Liphanthyl supra là dạng fenofibrat phóng thích có kiểm soát, giúp hoạt chất phân rã nhanh, hoà tan nhanh, tiếp cận nhanh với môi trờng hoà tan bằng cách phân tán vi hạt một cách đặc biệt trong một mạng PVC có tính a nớc cao. Thêm vào đó, quá trình vi bao giúp những vi hạt trực tiếp đợc bao bởi các nhân tá dợc, thay vì phải phân bổ ngẫu nhiên với tá dợc (nh vẫn thấy trớc đây với dạng lipanthyl standard thông thờng). Với quy trình vi bao, uống dạng viên nén SR 160mg "siêu sinh khả dụng" mới này có độ hấp thu đáng tin cậy, tạo nồng độ fenofibrat trong huyết tơng ngang với 2 loại trên, mà liều dùng lại thấp hơn, giúp dung nạp thuốc tốt hơn, mà hiệu lực vấn tơng đơng. Đã chứng minh dạng lipanthyl supra (SR 160mg) cải thiện đợc độ hoà tan, giảm dao động C max , giảm dao động về hấp thụ thuốc do ảnh hởng của thức ăn và tăng 25% sinh khả dụng. Mong rằng những thông tin cập trên đây sẽ mang lại niềm vui cho bệnh nhân bị rối loạn lipid máu. Tài liệu tham khảo chính 1. Tài liệu khoa học của các công ty dợc phẩm pfizer, MSD, Fourmier (1998 - 2004) 2. Opie H.L: Drugs for the Heart; 5. Edition (2001); W.B. Samders Company, trang 323 - 350. 3. Medline (2000 - 2004). . TCNCYH 28 (2) - 2004 Một số thuốc mới chống rối loạn lipid máu (New drugs for the control of dyslipidemia) GS. TSKH. Hoàng Tích Huyền*. lipid máu. Tài liệu tham khảo chính 1. Tài liệu khoa học của các công ty dợc phẩm pfizer, MSD, Fourmier (1998 - 2004) 2. Opie H.L: Drugs for the Heart;